Результаты применения ингибиторов иммунных контрольных точек в лечении мелкоклеточного рака легкого в реальной клинической практике: результаты одноцентрового наблюдательного исследования

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) относится к одним из прогностически неблагоприятных злокачественных новообразований. Его доля в структуре рака легкого занимает около 15% [1]. МРЛ является высокоагрессивным злокачественным новообразованием, и для него характерны раннее метастазирование, развитие резистентности к лекарственной терапии и низкая выживаемость, а 5-летняя общая выживаемость составляет всего лишь 6,4% [2].

Попытки улучшить показатели выживаемости путем преодоления резистентности за счет применения новых препаратов не продемонстрировали значимого улучшения результатов, что подчеркивает сложность лечения МРЛ из-за его биологической агрессивности [3—5]. Комбинация препаратов платины с этопозидом показывает лучшие результаты в лечении МРЛ, но частота рецидивов остается на высоком уровне, что требует продолжения поисков оптимальных противоопухолевых схем [6—8].

При этом применение в первой линии лечения МРЛ препаратов платины и этопозида на протяжении многих лет оставалось практически неизменным, и это в свою очередь отражалось в постоянстве достигнутых результатов по выживаемости. Значительный успех был достигнут при использовании в первой линии с химиопрепаратами ингибиторов иммунных контрольных точек (ИКТ), таких как атезолизумаб и дурвалумаб [1, 9].

После рандомизированных исследований ингибиторы PD-L1 были включены в клинические рекомендации при распространенной стадии МРЛ [10—12]. Добавление атезолизумаба к стандартной химиотерапии продемонстрировало увеличение медианы общей выживаемости до 12,3 мес против 10,3 мес при стандартной терапии. Дурвалумаб, применяемый в аналогичных схемах, также показал улучшение 2-летней выживаемости с 22 до 29%. Эффективность этих препаратов заключается в том, что они реактивируют пути формирования специфического противоопухолевого иммунитета, блокируя взаимодействие PD-L1-лигандов с PD-1-рецепторами [13 –15].

Тем не менее даже добавление ИКТ не у всех пациентов позволяет достичь объективного ответа. Несмотря на достигнутые успехи в лечении злокачественных новообразований, формирование устойчивости опухолевых клеток к назначенной терапии связана с механизмами адаптации клеток к повреждению. Резистентность МРЛ к противоопухолевым препаратам формируется вследствие различных общебиологических механизмов, позволяющих опухоли избегать иммунологического надзора и подавлять специфический противоопухолевый иммунитет. При этом вовлечение путей ИКТ лежит в основе уклонения опухоли от иммунного надзора [16, 17].

Рандомизированные клинические исследования (РКИ) продемонстрировали эффективность ИКТ, однако гетерогенность популяции пациентов в повседневной врачебной практике может повлиять на их воспроизводимость в исследованиях реальной клинической практики (РКП). В РКП часто встречаются пациенты с разным иммунологическим статусом, что отражается и на частоте формирования специфического противоопухолевого иммунитета. Трансляция результатов РКИ на более широкую популяцию пациентов имеет ряд существенных ограничений, в то время как доказательства из РКП характеризуются фактическим использованием лекарственного препарата и выводами, из которых можно обобщить целевую популяцию.

Цель исследования — проанализировать данные реальной клинической практики по использованию иммунохимиотерапии для лечения пациентов с МРЛ.

Проведен анализ эффективности лечения 98 пациентов с метастатическим МРЛ, получавших комбинированную иммунохимиотерапию препаратами атезолизумаб и карбоплатин с этопозидом. Первая линия химиотерапии назначалась в соответствии с инструкциями препаратов и клиническими рекомендациями; карбоплатин AUC5 внутривенно в 1-й день+этопозид 100 мг/м² внутривенно в 1, 2 3-й дни+атезолизумаб 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед в течение 4 циклов с последующим введением атезолизумаба 1200 мг в 1-й день каждые 3 нед в поддерживающем режиме. Период наблюдения за пациентами составил 50 мес, с июля 2020 по сентябрь 2024 г. Медиана возраста пациентов составила 62 года, минимальный возраст — 35 лет, а максимальный — 75 лет. В исследование вошли 11 женщин и 87 мужчин. Перед началом лечения пациенты проходили весь перечень обследований, которые позволяли оценить распространенность опухоли. У 12 (12,2%) пациентов обнаружены метастазы в головном мозге, по поводу чего им перед иммунохимиотерапией проводилась лучевая терапия. У 18 (18,4%) пациентов диагностированы метастазы в почках. Метастазы в печени выявлены у 44 (44,9%) пациентов, в надпочечниках — у 27 (27,6%), в костях констатированы у 38 (38,8%). Метастазы по брюшине установлены у 21 (21,4%) пациента, в поджелудочной железе — у 3 (3,1%). В ходе терапии прогрессирование в виде вновь выявленных метастазов в головнои мозге было отмечено у 15 (17,4%) из 86 пациентов.

Среди включенных в исследование 45 (45,9%) пациентов находились на учете у терапевта и проходили лечение по поводу гипертонической болезни. Хроническая анемия была у 6 (6,1%) пациентов. По поводу хронической обструктивной болезни легких лечение получали 11 (11,2%) пациентов. Лечение сахарного диабета у эндокринолога проходили 9 (9,2%) пациентов; 21 (21,4%) пациент находился на учете у невролога по поводу острого и хронического нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. У 2 (2%) пациентов из анамнеза заболевания известно наличие хронической почечной недостаточности. У кардиолога на учете в связи с инфарктом миокарда и ишемической болезнью состояли 29 (29,6%) пациентов. На диспансерном учете у гематолога находились 2 (2%) пациента с хронической тромбоцитопенией.

На фоне проводимой терапии у 8 (8,2%) пациентов лечение прерывалось из-за коронавирусной инфекции.

На момент проведения анализа 30 сентября 2024 г. 20 (20,4%) пациентов оставались живы, у 78 (79,6%) зарегистрирован летальный исход.

В данном исследовании количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Колмогорова—Смирнова. В случае отсутствия нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me) и нижнего и верхнего квартилей (Q₁—Q₃). Категориальные данные указывали в абсолютных значениях и процентных долях, при этом 95% доверительные интервалы (ДИ) для процентных долей рассчитывали по методу Клоппера– Пирсона. Оценку общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) проводили по методу Каплана—Мейера. Анализ выживаемости пациентов с учетом влияния различных факторов проводили по методу регрессии Кокса. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Медиана ВБП составила 6 мес (рис. 1). На фоне проводимой терапии у 74 (75,5%) пациентов зарегистрирована прогрессия заболевания, которая наблюдалась после начала терапии через 1—48 мес. После прогрессии заболевания 26 (26,5%) пациентов перешли на вторую линию химиотерапии. Во второй и последующих линиях химиотерапии применялись следующие схемы: CAV (циклофосфан, доксорубицин и винкристин) у 41% пациентов, иринотекан у 28%, доцетаксел у 24%, темозоломид у 7%. В скорректированном анализе отмечено, что проведение второй и последующих линий химиотерапии уменьшало риски летального исхода: ОР=1,847 (95% ДИ: 1,075—3,172; p=0,026).

Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования в общей популяции пациентов.

При оценке динамики заболевания у 59 (60,2%) пациентов зарегистрирован частичный ответ, у 23 (23,5%) наблюдалась стабилизация заболевания, у 13 (13,3%) отмечено прогрессирование и у 3 (3,1%) пациентов был достигнут полный ответ (рис. 2).

Рис. 2. Выживаемость без прогрессирования в разных подгруппах в зависимости от ответа на терапию.

По результатам исследования отмечено, что медиана ВБП в группе пациентов со стабилизацией заболевания составила 5 мес от начала лечения (95% ДИ: 4,00 — 6,00 мес), в группе с прогрессией — 2 мес (95% ДИ: 2,00 — 3,00 мес), в группе с частичным ответом — 9 мес от начала наблюдения (95% ДИ: 7– 14 мес), в группе пациентов с полным ответом не была достигнута. Среди пациентов с полным ответом 3 продолжают лечение, демонстрируя контроль над заболеванием: у 1 из пациентов более 40 мес, а у двух других — более 17 и 32 мес. В группе пациентов с метастазами в головном мозге медиана ВБП составила 5 мес, а без метастазов– 7 мес; при метастазах в почках медиана ВБП была 6 мес, а без метастазов — 7 мес. У пациентов с метастазами в надпочечниках медиана ВБП соответствовала 6 мес, а без метастазов — 7 мес; с метастазами по брюшине — 3 мес, а без метастазов — 8 мес. При метастазах в поджелудочной железе медиана ВБП составила 5 мес, а без метастазов — 7 мес. В группе пациентов с метастазами в печени медиана ВБП была 5 мес, а без метастазов — 10 мес; у больных с метастазами в костях медиана ВБП соответствовала 6 мес, а без метастазов — 9 мес.

В последующем выполнялся однофакторный анализ влияния сопутствующих заболеваний на выживаемость без прогрессирования. У пациентов с гипертонической болезнью и без таковой медиана ВБП была одинаковой и составляла по 7 мес. У всех пациентов гипертоническая болезнь была скорректирована, при этом пациенты находились под постоянным наблюдением терапевта. В группе пациентов с хронической обструктивной болезнью легких медиана ВБП была 6 мес, а без — 7 мес. У пациентов с хронической анемией, установленной до начала лечения, медиана ВБП составила 5 мес, а без — 7 мес. При хронической анемии в анамнезе у пациентов наблюдалось нарушение времени до восстановления уровня гемоглобина, что и могло отразиться на результатах ВБП. В группе пациентов с сахарным диабетом медиана ВБП была 10 мес, а без — 7 мес. У пациентов с острым или хроническим нарушением мозгового кровообращения в анамнезе медиана ВБП соответствовала 6 мес, а без — 7 мес; с хронической почечной недостаточностью — 3 мес, без — 7 мес. В группе пациентов с хронической тромбоцитопенией медиана ВБП была 3 мес, а без — 7 мес; с ишемической болезнью сердца — 6 мес, без — 7 мес; с хронической коагулопатией — 5 мес, без — 7 мес.

Регрессионный анализ Кокса, учитывающий возраст, сопутствующие заболевания, подтвердил значимость сайтов метастазирования как независимого предиктора снижения выживаемости. При оценке взаимосвязи ВБП с изучаемыми факторами с помощью метода регрессии Кокса было отмечено, что при полном и частичном ответе на проводимую терапию достоверно значимо улучшались результаты ВБП. При оценке сайтов метастазирования отмечено достоверно значимое снижение ВБП при метастазах в печени, почках, по брюшине и в костях. Сопутствующие заболевания достоверно значимого влияния на ВБП не оказали, что обусловлено малой выборкой пациентов.

Медиана ОВ составила 12 мес, смерть регистрировалась в диапазоне 3—48 мес. В 69 (88,5%) из 78 случаев смерть пациентов была связана с прогрессией заболевания, а в 9 (11,5%) причинами были сопутствующие и инфекционные заболевания.

По результатам исследования отмечено, что медиана ОВ в группе пациентов со стабилизацией заболевания составила 7 мес от начала лечения (95% ДИ: 4,00 — 6,00 мес), в группе с прогрессией — 3 мес (95% ДИ: 2,00 — 3,00 мес), с частичным ответом — 13 мес от начала наблюдения (95% ДИ: 7,00 — 14,00 мес), а у пациентов с полным ответом не была достигнута (рис. 3).

Рис. 3. Общая выживаемость в разных подгруппах в зависимости от ответа на терапию.

Регрессионный анализ Кокса, учитывающий возраст, сопутствующие заболевания, подтвердил значимость сайтов метастазирования как независимого предиктора снижения ОВ. При оценке взаимосвязи ОВ с изучаемыми факторами с помощью метода регрессии Кокса отмечено, что при полном и частичном ответе на проводимую терапию достоверно значимо улучшались показатели выживаемости. В случае распространенности процесса отмечено достоверно значимое снижение ОВ при метастазах в печени, почках, по брюшине и в костях.

В группе пациентов с метастазами в печени медиана ОВ составила 7 мес, а без метастазов — 16 мес; с метастазами в костях — 8 мес, без — 14 мес; по брюшине — 4 мес, без — 13 мес; с метастазами в почках — 7 мес, без — 16 мес.

Совершенно очевидно, что анализ эффективности лечения метастатического МРЛ на базе комбинированной иммунохимиотерапии с использованием атезолизумаба, карбоплатина и этопозида представляет собой важный шаг.

Представленная информация реальной клинической практики охватывает широкий круг пациентов и позволяет подробно изучить клинические результаты данного терапевтического подхода.

Период наблюдения за пациентами в 50 мес позволяет предположить, что результаты могут быть достаточно репрезентативными. Наличие высокой частоты метастазов в различных органах свидетельствует о сложности клинических случаев. При этом результаты лечения подчеркивают значимость необходимости комплексного подхода к лечению метастатического МРЛ и создания индивидуализированных стратегий лечения.

В лечении пациентов с МРЛ важно учитывать многие факторы: сайты метастазирования, количество метастазов, наличие сопутствующей патологии, гендерную принадлежность пациентов, потенциал иммунной системы в формировании специфического противоопухолевого иммунитета. Несколько биологических факторов могут влиять на эффективность ИКТ. Известно, что гендерная принадлежность пациентов определяет функцию иммунных клеток [18]. Высокая экспрессия тестостерона отрицательно отражается на выработку антител, вызывает усиление пролиферации регуляторных Т-клеток (Treg), снижает пролиферацию CD8⁺Т-клеток и секрецию цитокинов [19]. При этом эстроген обладает иммуномодулирующим действием и повышает эффективность иммунотерапевтических препаратов [20].

В данной работе отмечено, что у пациентов с поражением печени, костей, надпочечников, почек и брюшины существенно ухудшается прогноз заболевания. По результатам нашего анализа наиболее распространенными сайтами метастазирования стали печень и кости, что соответствует характеристикам МРЛ. Метастазы в головном мозге, выявленные у 12,2% пациентов, подчеркивают необходимость в соответствии с клиническими рекомендациями проведения лучевой терапии, что может повлиять на исходы лечения и качество жизни пациентов. Важно отметить, что метастазы в надпочечниках и почках также демонстрируют влияние на выживаемость. В данной работе отмечено, что у пациентов с поражением печени, костей, надпочечников, почек и брюшины существенно ухудшается прогноз заболевания. Эти данные находят отражение и в исследованиях МРЛ, где метастатическое поражение органов ассоциируется с высокой летальностью и снижением медианы выживаемости [4, 18].

Настоящее исследование продемонстрировало, что медиана ОВ у пациентов без метастазов в печени значительно превышает аналогичный показатель у пациентов с ее поражением. Метастазы в костях и надпочечниках, как показано в нашем исследовании, также оказывают негативное влияние на снижение медианы ВБП. Интересно, что метастазы по брюшине, хотя и встречаются реже, оказались связаны с самым низким медианным показателем выживаемости пациентов. Таким образом, локализация метастазов может служить основным фактором стратификации пациентов по риску.

Анализ роли сопутствующих заболеваний, таких как гипертоническая болезнь и цереброваскулярные заболевания, выявил их незначительное влияние на ОВ, что, возможно, связано с низкой частотой встречаемости данной патологии в нашем исследовании. Однако скорректированный анализ показал усиление негативного эффекта перечисленных ниже факторов при наличии этих патологий.

Учитывая разный характер ответа на проводимую терапию, следует отметить, что каждый из рассматриваемых факторов оказывает разную степень влияния на эффективность терапии МРЛ: количество пораженных органов, сайты метастазирования, наличие сопутствующих заболеваний, пол и возраст пациента, состояние иммунологического статуса и др.

В нашем исследовании мы воспроизвели результаты эффективности схемы терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого атезолизумабом с карбоплатином и этопозидом, которые были получены в рандомизированном клиническом исследовании IMpower133. Результаты наблюдения подчеркнули важность мультифакторного подхода к лечению мелкоклеточного рака легкого. Анализ данных 98 пациентов позволил выявить ключевые предикторы выживаемости, включая наличие метастазов, хронические заболевания и эффективность ответа на терапию. Установлено, что метастазы в жизненно важных органах, таких как печень, головной мозг и надпочечники, существенно снижают показатели общей и беспрогрессивной выживаемости. Наши данные также подтверждают, что наличие сопутствующей патологии требует индивидуализированного подхода к лечению пациентов, включающего не только подбор химиотерапевтических схем, но и оценку коморбидности, а также активное управление сопутствующими заболеваниями.

Участие авторов:

Концепция статьи –Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Кудлай Д.А.

Написание текста –Султанбаев А.В.

Сбор и обработка материала –Султанбаев А.В.

Обзор литературы –Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Меньшиков К.В., Аскаров В.Е.

Перевод на английский язык — А.В. Султанбаев, А.Ф. Насретдинов

Анализ материала –Султанбаев А.В., Тузанкина И.А.

Статистическая обработка –Султанбаев А.В.

Редактирование –Султанбаев А.В., Тузанкина И.А., Насретдинов А.Ф., Мусин Ш.И., Султанбаева Н.И., Меньшиков К.В., Аскаров В.Е., Кудлай Д.А., Измайлов А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.