Опухоли слюнных желез составляют всего 3—6% всех новообразований головы и шеи. В подавляющем большинстве случаев (80—85%) очаговые образования локализуются в околоушной слюнной железе и представлены злокачественными (10—46%) или доброкачественными опухолями [1, 2]. Частота возникновения злокачественных опухолей околоушных слюнных желез составляет 0,5—1% от общего числа онкологических заболеваний [3, 4].

По данным американского онкологического регистра, общая 5-летняя выживаемость больных со злокачественными новообразованиями слюнных желез определяется прежде всего стадией болезни и достигает 96% при I стадии, 77% при II, 73% при III и лишь 37% при IV стадии [5].

Также на прогноз влияют возраст пациента, морфологический тип опухоли, ее размер, а также степень распространенности и объем лечения. Общая 3-летняя выживаемость после комбинированной терапии рака околоушной слюнной железы, включающей хирургический и лучевой компоненты, составляет 85%, 5-летняя — 74—79% [6—8].

В 2022 г. ВОЗ опубликовала классификацию нейроэндокринных новообразований слюнных желез и верхних дыхательных путей [9, 10], которые были разделены на 2 группы (см. таблицу): высокодифференцированные — нейроэндокринные опухоли (НЭО) и низкодифференцированные — нейроэндокринные карциномы (НЭК). НЭО были дополнительно классифицированы на 3 подгруппы, диагностическими критериями которых является наличие или отсутствие некрозов, количество фигур митоза и уровень пролиферативной активности (индекс пролиферативной активности Ki-67). НЭО G1 представляют собой опухоли без очагов некроза, менее чем с двумя фигурами митоза на 2 мм², Ki-67 менее 20%; НЭО G2 имеют очаги некроза и/или 2—10 фигур митоза на 2 мм², Ki-67 менее 20%; НЭО G3 — более 10 фигур митоза на 2 мм², Ki-67 более 20%, при этом в опухолевых клетках отсутствуют цитологические характеристики НЭК. НЭК делятся на мелкоклеточные и крупноклеточные, в них определяется более 10 фигур митоза на 2 мм², Ki-67 более 20% (обычно больше 70 и 50% соответственно). Также выделяется группа опухолей MiNET(Mixed Neuroendocrine and Non-Neuroendocrine Tumors) — это опухоли, состоящие их двух компонентов: нейроэндокринного и ненейроэндокринного (в основном эпителиальный компонент, который представляет любую другую карциному, например, плоскоклеточную или аденокарциному).

Классификации нейроэндокринных опухолей верхних дыхательных путей и слюнных желез (2022 г.) [9, 10]

Исследователи отмечают более благоприятное течение мелкоклеточного рака внелегочной локализации по сравнению с таковым в ткани легкого. Для лечения внелегочных поражений обычно применяют подходы, используемые для терапии мелкоклеточного рака легких. При местнораспространенном процессе и рецидивных опухолях рекомендуют химиотерапию в режиме ЕР (этопозид+цисплатин/карбоплатин) в комбинации с лучевой терапией (по показаниям). 3-летняя выживаемость больных мелкоклеточным раком внелегочной локализации I—II стадии достигает 80%, III—IV стадии не превышает 38%, местный рецидив после хирургического лечения выявляют у 13% пациентов, отдаленные метастазы в легких, костях — у 28% больных [11, 12].

Среди органов головы и шеи наиболее часто выявляют мелкоклеточный рак гортани, глотки, стенок полости носа, его придаточных пазух и полости рта, шейного отдела пищевода и слюнных желез [13—16]. Мелкоклеточный рак слюнных желез встречается редко и составляет менее 1% от всех опухолей слюнных желез. Первичный мелкоклеточный рак околоушной слюнной железы чаще развивается у мужчин в возрасте 50—80 лет, клинически проявляется в виде безболезненного, быстрорастущего очагового образования [17].

Для постановки диагноза необходимо выполнение толстоигольной биопсии (трепанобиопсии) с последующим выполнением рутинного гистологического и иммуногистохимического исследований. Опухолевые клетки положительно окрашиваются цитокератином и часто демонстрируют характерное точечное околоядерное окрашивание [18]. Нейроэндокринными маркерами являются: синаптофизин, хромогранин, CD56 (молекула адгезии нервных клеток– NCAM), INSM1 (инсулинома-ассоциированный протеин 1 –Insulinoma Associated Protein 1), CD57 (Leu-7) и нейронспецифическая енолаза (NSE) [10, 12, 18]. Данные иммуногистологического анализа должны быть дополнены результатами клинического и инструментального исследования.

Из-за редкости первичного нейроэндокринного мелкоклеточного рака околоушной слюнной железы не существует определенной схемы лечения. В настоящее время большинство таких пациентов подлежат хирургическому вмешательству и лучевой терапии. При этом в случае выполнения только оперативного вмешательства частота локального рецидива опухоли достигает 75%, при сочетании хирургического этапа и лучевой терапии снижается до 20%. Кроме того, 3-летняя общая выживаемость пациентов, получивших только хирургическое лечение, составляет 25% и увеличивается до 80% при добавлении в план лечения лучевого пособия [19].

По данным J.Bai и соавт. [20] основными факторами неблагоприятного прогноза у больных мелкоклеточным раком околоушной слюнной железы являются пожилой возраст, распространенность опухоли, соответствующая Т2—4 по классификации TNM, наличие отдаленных метастазов, а также объем проводимого лечения. Медиана общей выживаемости пациентов с данной патологией, получивших лучевую терапию, достигает 50 мес, в то время как у больных группы без лучевой терапии данный показатель составляет всего 11 мес (p<0,01). Сочетание лучевой терапии с хирургическим вмешательством может значительно улучшить прогноз пациентов по сравнению с лицами, получавшими только хирургическое вмешательство (медиана общей выживаемости 45 мес против 18 мес соответственно; p<0,01). Кроме того, пациенты, получающие химиотерапию, имеют более продолжительную общую выживаемость, чем лица, не получавшие ее (медиана 28 мес против 20 мес; p=0,04).

Схемы химиотерапии обычно включают препараты платины в комбинации с другими лекарственными агентами, например, с этопозидом, 5-фторурацилом, ифосфамидом, паклитакселом, метотрексатом, гемцитабином, винкристином, винбластином или блеомицином. Высокая степень экспрессии рецепторов соматостатина связана с целесообразностью применения аналогов соматостатина [12, 20].

Клинический случай

Пациентка Ю., 82 лет, в августе 2018 г. обратилась к врачу-онкологу МНИОИ им. П.А. Герцена с жалобами на умеренную общую слабость, увеличение околоушных областей и лимфатических узлов шеи с обеих сторон.

Со слов пациентки и по данным предоставленной медицинской документации, считает себя больной с марта 2018 г., когда впервые отметила увеличение подчелюстного лимфатического узла слева. Самостоятельно обратилась к врачу-терапевту городской поликлиники по месту прикрепления, при УЗИ выявлены гиперплазированные лимфатические узлы шеи слева. Пациентке проводилась консервативная терапия без клинического эффекта. Ухудшение состояния отмечает в течение последнего месяца, когда отметила появление «припухлостей» околоушных областей с обеих сторон, двустороннее увеличение лимфатических узлов на шее, периодический сухой кашель. При повторном обращении в поликлинику по месту прикрепления пациентка была направлена к врачу-онкологу, которым рекомендовано проведение КТ головы и шеи, органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза с контрастным усилением. При обследовании от 09.08.18 выявлены опухолевые образования правой и левой околоушной слюнной железы, вторично-измененные лимфатические узлы шеи: левая околоушная слюнная железа увеличена в размере до 41×34×42 мм, тотально изменена за счет опухоли с нечеткими неровными контурами, активно накапливающей контрастный препарат; под каудальным полюсом железы и на уровне верхней трети шеи слева определяются вторично измененные передние поверхностные и глубокие лимфатические узлы с фокусами некротического распада, максимальным размером до 33 мм без признаков экстракапсулярного распространения опухоли; аналогичные изменения отмечены в структуре правой околоушной слюнной железы, которая увеличена в размере до 44×50×45 мм, справа в подчелюстной области и на уровне верхней трети шеи также определяется цепочка слившихся вторично измененных лимфатических узлов размером до 17×77 мм; дополнительно выявлено метастатическое поражение лимфатических узлов средостения, парастернальных групп максимальным размером до 28 мм; в легких очаговых и инфильтративных изменений не выявлено. При оценке уровня онкологических маркеров аденогенного рака и нейроэндокринных опухолей от 07.08.18 отклонений от референсных значений не выявлено.

Для дальнейшего обследования и лечения пациентка самостоятельно обратилась в МНИОИ им. П.А. Герцена. На момент обращения общее состояние пациентки удовлетворительное, функциональный статус ECOG 1 балл. При осмотре отмечаются незначительная гиперемия кожи и выбухание контуров правой и левой околоушных областей, снижение подвижности мимической мускулатуры лба (больше слева), неполное закрытие левого глаза в покое, нерезко выраженное опущенное положение углов рта, асимметрия движений губ при разговоре. При пальпации определяются опухолевые образования левой и правой слюнных желез, неподвижные, слабо болезненные, плотной консистенции, размером до 5 см, с обеих сторон пальпируются конгломераты плотных лимфатических узлов околоушной, заушной и подчелюстных областей.

25.08.18 выполнена толстоигольная биопсия 4 опухолевых образований следующих локализаций: левой и правой околоушной слюнной железы, конгломерата лимфатических узлов правой и левой подчелюстной области. Во всех трепанобиоптатах был идентичный опухолевый рост — разрастание клеток небольшого размера с гиперхромными округлыми и угловатыми ядрами без ядрышек, с крайне малым количеством цитоплазмы; в материале отмечался «эффект раздавливания». В опухоли определялось 38 фигур митоза на 2 мм² (рис. 1 на цв. вклейке).

Рис. 1. Результаты планового патолого-анатомического исследования трепанобиоптата слюнной железы.

Солидный рост мелких клеток с малым количеством цитоплазмы, выраженной анизокарией, гиперхромными ядрами и большим количеством фигур митоза. а, б — окраска гематоксилином и эозином; а — ×200;б — ×400.

При иммуногистохимическом исследовании в описанных опухолевых клетках выявлена экспрессия синаптофизина и CD56, отсутствовала экспрессия CD45, Plasma cell, CD138, хромогранина А. Ввиду однозначности гистологической картины мелкоклеточного рака индекс пролиферативной активности (Ki-67) не определялся (рис. 2 на цв. вклейке).

Рис. 2. Иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата слюнной железы.

Во всех опухолевых клетках выявлена экспрессия: а — CD56; б — panCK с точечным околоядерным окрашиванием; в — синаптофизина; а–в — ×200.

Таким образом, установлен окончательный диагноз: первично-множественный синхронный рак: Мелкоклеточный рак правой околоушной слюнной железы IV стадии, cT3N3aM1(lnn). Мелкоклеточный рак левой околоушной слюнной железы IV стадии, cT3N2bM1(lnn). Осложнения: двусторонний парез лицевого нерва III степени (умеренная дисфункция по шкале House-Brackmann) слева, II степени (легкая дисфункция) справа. Сопутствующая патология: ишемическая болезнь сердца, постинфарктный кардиосклероз (острый инфаркт миокарда неизвестной давности). Хроническая сердечная недостаточность 1-й функциональный класс по NYHA. Артериальная гипертензия 2-й стадии, 3-й степени, риск сердечно-сосудистых осложнений 4. Окклюзивный тромбоз вен правой нижней конечности.

07.09.18 проведен онкологический консилиум: с учетом локализации и распространенности опухолевого процесса, морфологической структуры опухоли и данных иммуногистохимического исследования, а также общего соматического состояния пациентки (ECOG 0—1) рекомендовано проведение комбинированной лекарственной терапии карбоплатином (80 мг/м²) внутривенно в 1-й день и этопозидом (120 мг/м²) внутривенно в 1—3-й дни 21-дневного цикла, контрольное обследование после 3 курсов. С 10.09 по 04.10.18 пациентке проведено 2 курса лекарственной терапии (карбоплатин (550 мг) внутривенно в 1-й день, этопозид (200 мг) внутривенно с 1-го по 3-й день). После выписки из стационара дома через несколько дней пациентка отметила слабость, нестабильность артериального давления, учащенное сердцебиение, в связи с чем обратилась к кардиологу по месту жительства, назначена корригирующая и сопроводительная терапия. Проведение 3-го курса химиотерапии было отложено до момента компенсации функций сердечно-сосудистой системы.

23.10.18 согласно плановым срокам пациентке проведено контрольное обследование в МНИОИ им. П.А. Герцена. По данным КТ с контрастным усилением выявлена положительная динамика в виде уменьшения размеров всех опухолевых очагов на 5—11% (стабилизация болезни по системе RECIST1.1).

24.10.18 план лечения пациентки обсужден на повторном онкологическом консилиуме, рекомендовано продолжение полихимиотерапии до 6 курсов. С ноября 2018 по апрель 2019 г. на фоне сопроводительной кардиотропной терапии пациентке проведено 4 курса карбоплатином (550 мг) внутривенно в 1-й день, этопозидом (200 мг) внутривенно с 1-го по 3-й день 21-дневного цикла. При контрольном КТ с внутривенным контрастированием от апреля 2019 г. выявлен частичный ответ опухоли: уменьшение числа вторично измененных лимфатических узлов средостения, парастернальных областей, шеи с двух сторон, уменьшение размеров сохраняющихся измененных лимфатических узлов до 21мм, уменьшение размеров опухоли правой околоушной слюнной железы до 25×32×28 мм (36%), левой околоушной слюнной железы до 27×23×29 мм (31%) (рис. 3).

Рис. 3. КТ-картина двусторонних злокачественных опухолевых образований околоушных слюнных желез до начала противоопухолевого лечения и после завершения 6 курсов полихимиотерапии.

а — режим Т2(2018 г.); б — режим Т1 FatSat с динамическим контрастированием (2018 г.); в– режим Т2 (2019 г.); г — режим Т1 FatSat с динамическим контрастированием (2019 г.).

В мае 2019 г. в связи с развитием клинической картины тромбоэмболии мелких ветвей легочной артерии пациентке рекомендовано продолжение лекарственной терапии этопозидом в дозе 50 мг в сутки в течение 21 дня 4-недельного цикла. Монохимиотерапию пациентка получала в онкологическом диспансере по месту жительства до декабря 2019 г. Контрольные обследования проходила каждые 3 месяца, данных, подтверждающих прогрессирование заболевания, не получено. При КТ с контрастным усилением от января 2020 г. узловых образований в околоушных областях не определяется, в правой и левой околоушной слюнной железе сохраняется остаточная опухолевая ткань, накапливающая контрастный препарат, примерным размером не более 20 мм, также накопление контрастного препарата отмечается в единичных лимфатических узлах шеи и двух лимфатических узлах средостения. При осмотре пациентки клинически отмечено уменьшение размера узловых образований околоушных слюнных желез и шейных лимфатических узлов, сохранение двустороннего пареза лицевого нерва: III степень (умеренная дисфункция по шкале House-Brackmann) слева и II степень (легкая дисфункция) справа, без динамики (рис. 4).

Рис. 4. Внешний вид пациентки до начала противоопухолевого лечения и после его завершения.

В связи с возрастом пациентки, объемом лекарственной терапии, а также наличием стойкого положительного ответа опухоли на проведенное лечение было рекомендовано динамическое наблюдение.

Период наблюдения за пациенткой после завершения специализированного лечения составил 49 мес. За данный временной отрезок признаков прогрессирования заболевания у пациентки не выявлено, общее состояние без ухудшения, функциональный статус ECOG 1.

Обсуждение

В настоящей статье представлен клинический случай двустороннего синхронного поражения околоушных слюнных желез при мелкоклеточном раке. Синхронные двусторонние или односторонние мультифокальные опухоли околоушной железы являются очень редкими, частота встречаемости таких поражений составляет менее 1% от всех опухолей околоушной слюнной железы [21]. Наиболее распространенными мультифокально растущими поражениями околоушной железы являются плеоморфная аденома и аденолимфома (опухоль Уортина, Warthin’s tumour) [22, 23]. Также в литературе имеются сообщения о двусторонней аденоматоидной онкоцитарной гиперплазии [24] и базально-клеточной аденомы околоушных слюнных желез у 48-летней женщины [25].

Итак, несмотря на редкость встречаемости данных клинических ситуаций, у всех больных с односторонним доброкачественным или злокачественным поражением околоушной слюнной железы должна быть полноценно обследована контралатеральная железа.

Заключение

Таким образом, проведение системной химиотерапии у пациентки 82 лет с мелкоклеточным раком внелегочной локализации в режиме, который с доказанной эффективностью применяется при лечении мелкоклеточного рака легких, позволило добиться частичного ответа опухоли при удовлетворительной переносимости лечения. Поддерживающая монокомпонентная химиотерапия этопозидом способствовала достижению стойкой стабилизации болезни, что позволило принять решение о полной отмене противоопухолевых препаратов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.