Метастазы меланомы в мягких тканях, коже и висцеральных органах в большинстве случаев являются фактором высокого риска прогрессирования заболевания и, следовательно, неблагоприятного прогноза. Алгоритм лечения этой тяжелой категории больных до настоящего времени отсутствует. Практически каждый из них требует индивидуального подхода, а значимый терапевтический эффект может быть получен только в случае привлечения всего арсенала средств, которыми располагает сегодня медицина. Несмотря на высокую социальную значимость, работу большого числа профессиональных исследовательских коллективов, найти реальный путь решения этой проблемы пока не удается. Метастатическая меланома кожи относится к заболеванию, при котором эффективность большинства противоопухолевых препаратов хорошо изучена. В США для лечения IV стадии меланомы применяют дакарбазин (DTIC) и интерлейкин-2 (ИЛ-2). Кроме того, часто используют темозоломид — пролекарство DTIC, интерферон-α (ИФ) как в монорежиме, так и в комбинированной терапии [1]. Предшествующие клинические исследования дакарбазина (в виде монотерапии и в составе полихимиотерапии) при распространенной меланоме показали умеренную противоопухолевую активность [1—7]. В настоящее время начали изучать возможности лечебных схем, включающих различные режимы полихимиотерапии, химиотерапии в комбинации с иммунотерапией (ИФ±ИЛ-2). Проведено несколько рандомизированных исследований, сравнивающих результаты химиотерапии с иммунотерапией (ИФ±ИЛ-2). Рядом зарубежных ученых была оценена эффективность сочетанной химиотерапии и ИФ±ИЛ-2 [8].
Меланома уже давно привлекает к себе внимание иммунологов, так как считается опухолью с выраженной иммуногенностью. Был разработан ряд препаратов для иммунотерапии: гаптенилированные аутологичные клетки [9], аллогенные клетки [10], ганглиозиды [11], раково-тестикулярные антигены [12, 13], антигены дифференцировки [14, 15], измененные антигены дифференцировки [16] и комплексы белков теплового шока (БТШ) с пептидами [17]. Было показано, что большинство способов иммунотерапии приводит к возникновению гуморального или Т-клеточного иммунитета, а большая часть этих способов дает клинический эффект. В одном из ранних нерандомизированных исследований адъювантная терапия с использованием 3 линий аллогенных меланомных клеток в комбинации с БЦЖ привела к увеличению общей выживаемости больных с меланомой IV стадии после полного хирургического удаления всех опухолевых очагов [18]. В настоящее время в схемах лекарственного и лучевого лечения с целью иммунотерапевтической поддержки активно изучаются возможности системной фотодинамической терапии [19, 20].
Сведения о значении лучевой терапии при лечении метастатической меланомы кожи в отечественной и зарубежной литературе весьма ограничены и разрозненны, возможности ее недостаточно изучены, доказательная база практически отсутствует. Меланому принято считать радиорезистентной опухолью. Однако усовершенствование лучевого лечения с использованием современных ускорителей, создающих условия для подведения оптимальной очаговой дозы излучения, позволяющих максимально использовать возможности нетрадиционных режимов дробления разовой и очаговой доз, возможно, позволят вернуть надежду и продлить жизнь многим пациентам. Одним из новых направлений в самостоятельном и паллиативном лечении первичной меланомы и ее метастазов в последние годы стала фотодинамическая терапия (ФДТ), которая вошла в стандарты высокотехнологичной помощи. В последние годы возможности этого метода интенсивно изучаются в России и во многих странах мира. В ряде работ по клиническому применению ФДТ в лечении кожных метастазов меланомы показана возможность фототоксической реакции с последующим развитием некроза опухоли [21]. Исследования в этом направлении продолжаются, о чем свидетельствуют публикации сотрудников МРНЦ, МНИОИ им. П.А. Герцена и ГНЦ лазерной медицины.
Появление локорегионарных метастазов является фактором высокого риска прогрессирования заболевания и неблагоприятного прогноза. Относительно хороший прогноз может наблюдаться в случаях изолированных кожных и мягкотканных метастазов, а также метастазов в лимфатических узлах; прогноз при легочных метастазах, поражении печени и головного мозга однозначно неблагоприятный [2, 22]. Средняя продолжительность жизни больных с метастазами в одном органе составляет 7 мес, в двух — 4 мес, а в трех и более — всего лишь 2 мес [23]. По данным литературы, 5-летняя выживаемость после удаления метастазов меланомы в легких не превышает 8—12% [24, 25]. Все это делает актуальным дальнейшее совершенствование методик паллиативного лечения, способных улучшить терапевтические результаты у больных с метастатической меланомой кожи.
С 1990 г. в подразделениях клиники МРНЦ лечились 113 больных. В группе исследования были 88 пациентов; из них с метастазами меланомы в мягких тканях и коже — 58, с транзиторными метастазами — 30. В группе сравнения были 25 больных (14 пациентов оперированы, у 11 проведено лекарственное лечение). В зависимости от распространенности опухолевого процесса, возраста больных, их соматического состояния и других факторов было разработано 3 варианта лечения.
У 27 (31%) больных в хорошем клиническом состоянии с единичными метастазами в мягких тканях и коже лечение начинали с лекарственной терапии по следующей схеме: дакарбазин 1000 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день; во 2-й — цисплатин 100 мг/м2 и доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно капельно. На следующий день после ее окончания проводили лучевую терапию укрупненными фракциями по 4 Гр ежедневно до суммарной очаговой дозы (СОД) 24 Гр (ВДФ=57 ед.), что эквивалентно 36 Гр классического фракционирования. В соответствии с данными литературы при предоперационной лучевой терапии метастазов меланомы в мягких тканях и коже (интрадермальные метастазы) наиболее оптимальны ускоренные электроны линейного ускорителя SL-20, которые позволяют получить более равномерное распределение дозы у поверхности очага по сравнению с рентгеновским излучением низких энергий. При субдермальных метастазах более целесообразна предоперационная рентгенотерапия. Оперативное вмешательство выполняли на следующий день после окончания облучения. Иссечение метастаза меланомы в мягких тканях и коже осуществляли отступя 3 см от видимых границ опухоли с подлежащей мышечной фасцией и всегда за пределами зоны воздействия ионизирующего излучения. Дефект закрывали местными тканями. После оперативного вмешательства проводили обязательное гистологическое исследование.
У 31 (35%) больного со значительными противопоказаниями со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем и связанной с ними высокой степенью операционного риска операция была исключена из схемы лечения. К сопутствующим заболеваниям были отнесены: гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ожирение II—III степени. У этих больных лечение начинали с полихимиотерапии по схеме, описанной для больных с неосложненным течением заболевания. Дистанционную лучевую терапию на метастазы проводили ускоренными электронами на линейном ускорителе SL-20 укрупненными фракциями по 5 Гр ежедневно до СОД 40 Гр (ВДФ=108 ед.), что эквивалентно 66 Гр классического фракционирования. В поле облучения включали здоровые ткани на расстоянии 2—3 см от видимых границ опухоли, размер полей варьировал от 4×4 до 6×6 см.
Известно, что метастазы в мягких тканях и коже возникают как в пределах 5 см, так и в зонах, более удаленных от первичного опухолевого очага. В последнем случае их нужно расценивать как транзиторные метастазы, а близлежащие — как потенциальные источники местного рецидива [26]. В связи с этим такие больные, после выполнения у них условно «радикальной» операции, нуждаются в системном профилактическом лечении [26].
При лечении 30 (34%) больных с транзиторными метастазами (47 очагов) в виде единичных или множественных узелков, расположенных в дерме и/или в подкожной жировой клетчатке, что затрудняло точное определение распространения поражения для локального облучения, была применена ФДТ. Полихимиотерапия была сходной с предыдущими схемами. Методика ФДТ транзиторных метастазов при диссеминированной меланоме кожи разработана в отделе лазерной и фотодинамической терапии МРНЦ и заключалась в следующем: через 3 ч после введения фотосенсибилизатора фотолона в дозе 1—2 мг/кг внутривенно капельно проводили сеанс ФДТ на лазерном аппарате Латус-2 (662 нм) с помощью гибких моноволоконных световодов с линзой. Для определения границ транзиторных метастазов и распространенности метастатического процесса проводили флюоресцентный и спектральный компьютерный анализ. Очаги до 1 см в диаметре, как правило, облучали дистанционно одним полем, очаги от 1 до 2 см в диаметре облучали дистанционно и/или контактно 3—4 полями с перекрытием на 0,3—0,4 см. Световая доза подводилась перпендикулярно поверхности опухоли, плотность мощности составляла 300—500 мВт/см2 (при дистанционном облучении) и 700—800 мВт/см2 (при контактном облучении). Суммарная доза лазерного излучения составляла 900—1500 Дж на очаг.
Эффективность ФДТ была оценена у всех пациентов по данным визуального осмотра, ультразвукового исследования и по динамике жалоб больных. При проведении очаговой ФДТ у больных отмечали гиперемию в зоне облучения, побледнение кожных покровов вокруг опухоли, формирующиеся за счет нарушения кровообращения, точечные геморрагии, отек тканей. Впоследствии в зоне облучения формировался струп, который отторгался через 4—6 нед. Лечение завершалось полихимиотерапией по схеме: дакарбазин 1000 мг/м2 внутривенно капельно в 1-й день; во 2-й — цисплатин 100 мг/м2 и доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно капельно. Затем проводили дистанционную гамма-терапию на лимфатические узлы зон «вероятного» барьера метастазирования, по 2 Гр ежедневно до СОД 40 Гр в течение 3—4 нед. При локализации метастазов в мягких тканях и коже на верхних конечностях это были шейно-над- и подключичные лимфатические узлы, а при метастазах в пахово-бедренной области — лимфатические узлы подвздошной области на стороне поражения. Все пациенты удовлетворительно перенесли комбинированное лечение, включающее предоперационную лучевую терапию на метастазы, полихимиотерапию и хирургическое вмешательство. В последующем с консолидирующей целью лекарственную терапию повторяли каждые 2—3 мес в течение 2 лет.
Нами был проведен сравнительный однофакторный анализ отдаленных результатов. Паллиативное лечение больных с единичными метастазами в мягких тканях и коже позволило 46,8±10,3% пациентам прожить 5 лет.
У больных с противопоказаниями к оперативному лечению продолжительность жизни составила 26,2±8,4%, медиана выживаемости — 30,0±8,8 мес и у больных с транзиторными метастазами с включением в лечебную схему ФДТ — 7,5±5,1%, медиана — 20,0±1,3 мес (p=0,0001).
В целом 5-летняя выживаемость у больных с метастазами в мягких тканях и коже составила 23,9±4,9%, медиана наблюдения — 24,0±2,5 мес. Безметастатическая выживаемость в изучаемой группе составила 17,6±5,4%, а ее медиана — 15,0±1,3 мес. При этом 5 лет без метастазов прожили 22,0±4,6% больных, медиана составила 15,0±1,3 мес.
При оценке эффективности очаговой ФДТ выявлена зависимость результатов лечения от локализации очага (кожа или мягкие ткани). Очаговая ФДТ с фотосенсибилизатором фотолоном была наиболее эффективна при лечении метастазов в коже (объективный ответ на лечение составил 71,4%). Медиана продолжительности лечебного эффекта — 4,8±1,0 мес. Сравнительный анализ показал, что медиана выживаемости в исследуемой группе составила 20,0±1,3 мес, а в группе сравнения — 5,0±0,6 мес (p=0,0001). Полученные результаты показали эффективность ФДТ в схеме лечения больных, поскольку в сравнении с контролем показатели общей выживаемости были статистически выше.
Анализ литературы по лечению метастазов меланомы в висцеральных органах и костях свидетельствует об отсутствии единого мнения, но во всех случаях прогноз неутешительный. По данным ESMO (2009), хирургическое удаление висцеральных метастазов может быть проведено в отдельных случаях у больных с хорошим соматическим статусом и изолированным опухолевым поражением [23, 27]. При этом отдельные исследовательские коллективы считают оперативное вмешательство неоправданно травматичным и сложным у заведомо неизлечимых больных, которое может способствовать генерализации опухолевого процесса. Несмотря на слабую доказательную базу по эффективности оперативного лечения, альтернативных методов найдено не было. По данным литературы, 5-летняя выживаемость после удаления метастазов меланомы в легких не превышает 8—12% [24, 25]. В.И. Чиссов, А.Х. Трахтенберг, О.В. Пикин, В.Д. Паршин (2009) оперировали 30 больных с метастазами меланомы в легких. Общая 1- и 3-летняя выживаемость составила 56,1 и 15% соответственно, ни один больной не прожил 5 лет [28]. После удаления солитарного метастаза 1, 3 и 4 года пережили 60,0; 22,9 и 15,2%, одна больная наблюдалась 36 мес после операции без признаков прогрессирования. Наши попытки радионуклидной терапии больных с метастазами меланомы кожи в костях самарием-оксабифором (153Sm) у 2 больных не дали желаемого эффекта, заболевание прогрессировало. Удалось лишь уменьшить болевой синдром и снизить дозы анальгетиков [29].
Изолированные висцеральные метастазы в легких, печени, костях были диагностированы у 26 больных. В исследуемой группе из 17 больных у 12 выявлен солитарный метастаз в легких, у 4 — в костях и у 1 — в печени. У всех 9 больных группы сравнения были метастазы в легких.
Паллиативное лечение больных начинали с полихимиотерапии по схеме, описанной выше, затем проводили дистанционную лучевую терапию тормозным излучением высоких энергий на ускорителе SL-75, которую начинали сразу после окончания полихимиотерапии. При метастазах в легких применяли мультифракционированный курс облучения: разовая очаговая доза (РОД) 3 Гр, СОД за сутки 6 Гр, 3 раза в неделю, СОД за весь курс лечения 36 Гр. По окончании лучевой терапии назначали полихимиотерапию по той же схеме. В ходе лечения мы впервые применили системную ФДТ, которую начинали сразу после лучевой терапии на фоне лекарственного лечения. При метастазах в костях РОД составила 1,5 Гр, СОД за сутки — 3 Гр, 3 раза в неделю, СОД за курс лечения — 54 Гр. При солитарном метастазе в печени больному была проведена лучевая терапия тормозным излучением высоких энергий на ускорителе SL-75, Е=6 МэВ. РОД — 1,0±1,5 Гр, суммарная дневная доза — 2,5 Гр, ежедневно, суммарная за курс — 61 Гр (ВДФ=112 ед.), что эквивалентно 68 Гр классического фракционирования.
У больных с солитарными метастазами в легких (n=12) через 2 мес после окончания лечения полная регрессия (ПР) была отмечена у 7 (58,3%), частичная регрессия (ЧР) — у 3 (25%), и стабилизация процесса (СП) — у 1 (8,3%) больного. Только у одного больного терапевтический эффект полностью отсутствовал и было зарегистрировано прогрессирование заболевания. При этом частота объективных ответов (ПР+ЧР) составила 83,3%, а лечебного (ПР+ЧР+СП) — 91,6%. У 2 больных с эффектом стабилизации опухоли через 6 мес после комбинированного лечения была выполнена краевая резекция легкого.
Сроки наблюдения колебались от 12 мес до 5 лет (6 больных были живы более 3 лет). От прогрессирования основного заболевания через 12 мес умерли 2 больных, один — через 5 лет от острого нарушения мозгового кровообращения при полной регрессии метастаза. При излеченном метастазе в легком от прогрессирования заболевания умерли 3 из 5 больных через 15 мес после окончания лечения. В настоящее время живы 6 больных, динамическое наблюдение за ними продолжается 5 лет.
Сроки наблюдения за больными при метастазах в плечевой и подвздошной костях колебались от 8 мес до года. Один больной умер от прогрессирования основного заболевания через 8 мес, один — через 5 лет и 5 мес при полной регрессии метастаза. При этом лечебный эффект после лучевой терапии сохранялся у всех больных на протяжении всего периода жизни. После окончания лечения 1 больной прожил 8 мес, 2 — 3 года и 1 — 5 лет и 5 мес. Больной с солитарным метастазом в печени наблюдается без признаков прогрессирования рецидива метастаза в течение 24 мес.
Метастазы без выявленного первичного очага — эта трактовка появляется после тщательных и безуспешных клинических и инструментальных поисков источника заболевания. Чаще всего, это больные с первичным очагом во внутренних органах, они имеют особенно неблагоприятный прогноз. Диагноз метастаз меланомы, как правило, формулируют морфологи. На сегодня данных об эффективных методах лекарственного воздействия в доступной литературе мы не встретили. Метастазы меланомы без выявленного первичного очага были диагностированы у 21 больного: в лимфатических узлах — у 16, в мягких тканях — у 4 и в костях — у 1 больного. У 16 больных с метастазами меланомы в лимфатических узлах без выявленного первичного очага проводилось лечение по методике, разработанной для больных с изолированным поражением регионарных лимфатических узлов. У 4 больных с метастазами в мягких тканях применяли методику, описанную ранее при лечении единичных метастазов в мягких тканях.
В нашем исследовании комбинированное лечение при метастазах меланомы без выявленного первичного очага обусловило у 10 больных 3-летнюю выживаемость без прогрессирования заболевания. При этом полный эффект был достигнут у 10 (47,6%), частичный — у 8 (38,1%), прогрессирование — у 3 (14,3%). Полученные нами результаты лечения согласуются с данными литературы [30], где из 72 больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага, после специального лечения, у 39 (55%) отмечен полный эффект, частичный — у 3 (4%) пациентов, стабилизация — у 6 (8%), прогрессирование — у 24 (33%).
Пятилетняя выживаемость в нашем исследовании составила 46,1±12,0%, медиана наблюдения — 52,0±11,2 мес. Полученные нами данные свидетельствуют о том, что средняя продолжительность жизни больных с метастазами меланомы без выявленного первичного очага, после специального лечения, достоверно выше, чем у больных, лечение которых ограничилось симптоматической терапией [31, 32].
Таким образом, разработанный нами алгоритм лечения больных метастатической меланомой кожи с метастазами в мягких тканях, коже и висцеральных органах позволил улучшить непосредственные и отдаленные результаты лечения. Отмечено достоверное улучшение качества жизни больных и повышение общей и безметастатической выживаемости.