В 2010 г. в России были зарегистрированы 18 723 новых больных раком почки. По сравнению с исследованием 2005 г. прирост абсолютного числа заболевших составил 17,2% у мужчин (4,3% от числа впервые выявленных злокачественных опухолей в 2010) и 21,3% у женщин (3%) [1, 2]. У взрослых среди первичных опухолей почки почечно-клеточный рак (ПКР) составляет 80—85%. В последние годы появились новые данные о биологии ПКР, внесены изменения в классификацию с учетом молекулярно-генетических особенностей различных вариантов, открылись широкие возможности таргетной терапии. Несмотря на очевидные достижения, поиск прогностических факторов ПКР постоянно продолжается. Особый интерес представляет группа несветлоклеточного ПКР, так как частота их встречаемости не превышает 20%, опухоли весьма разнообразны по гистологическому строению, крупных сравнительных исследований мало, данные по прогнозу и подходам к лечению противоречивы.

В последнем пересмотре классификации ВОЗ (2004) выделены новые варианты ПКР, которые имеют разное течение и генетические характеристики (см. таблицу) [3].

Исключены из употребления такие термины, как зернисто-клеточная опухоль почки, ПКР (без указания варианта), хромофильный, онкоцитарный, саркоматоидный рак, нефроаденома, светлоклеточная аденома.

С позиций прогностической значимости обсуждаются гистологический тип опухоли, степень дифференцировки, размер узла, наличие некроза, сосудистой инвазии, очагов веретеноклеточной дифференцировки. При оценке прогностической значимости гистологического типа карцином особый интерес представляют различные типы строения папиллярного и хромофобного рака. В настоящее время выделяют 1-й и 2-й типы папиллярного рака, классический и эозинофильный варианты хромофобного. В опубликованных исследованиях встречаются различные данные о прогнозе несветлоклеточных вариантов ПКР.

Так, в 2002 г. M. Amin и соавт. [4], исследовав 368 опухолей, показали, что папиллярный рак имеет лучший прогноз, чем светлоклеточный, но менее благоприятный, чем хромофобный. J. Ku и соавт. [5] утверждают, что выделение 1-го и 2-го типа папиллярного рака нецелесообразно, так как это не влияет на прогноз заболевания. Некоторые авторы выделяют локализованный папиллярный рак, прогноз которого лучше, чем светлоклеточного, и распространенный, с менее благоприятным прогнозом [6]. F. Deng и соавт. [7] считают, что гистологический вариант опухоли имеет значение лишь в свете возможного применения специфического лечения и статистической обработки данных.

Разумеется, нельзя опираться исключительно на вариант строения опухоли, необходимо учитывать и другие факторы, прежде всего стадию и степень злокачественности. Для определения степени дифференцировки большинства вариантов ПКР используется система, предложенная S. Fuhrman [8], в основе которой лежат ядерные характеристики. Эта система градации неоднократно подвергалась критике и до сих пор вызывает множество споров и разногласий, однако она наиболее точно коррелирует с прогнозом ПКР, и в настоящее время является общепринятой.

Наибольшие споры вызывает степень дифференцировки хромофобного рака, что связано с морфологическими особенностями этих опухолей: для них характерен ядерный полиморфизм, наличие одиночных очень крупных или «скрученных» ядер и относительно благоприятное течение. Схожие особенности присущи и другим опухолям (онкоцитома почки, феохромоцитома надпочечника), в которых ядерный полиморфизм, укрупнение ядер и характер хроматина не определяют злокачественный потенциал. В последнее время предлагаются новые системы градации хромофобного рака, в которых авторы пытаются нивелировать эти признаки. Наиболее успешной, на наш взгляд, является система, разработанная G. Paner и соавт. [9], которая по полученным результатам наилучшим образом коррелирует с выживаемостью пациентов [9, 10]. Однако имеются работы, подвергающие сомнению прогностическую значимость этой градации [11, 12].

Несмотря на то что стадия — значимый фактор прогноза для опухолей всех локализаций, этот признак продолжает активно обсуждаться в литературе. Прогностическая значимость стадии для несветлоклеточных опухолей противоречива: в части исследований она считается независимым признаком [13], в некоторых — эти данные не находят подтверждения [11]. При этом количество исследованных случаев весьма вариабельно.

При оценке морфологических факторов прогноза чаще всего обращают внимание на некроз опухоли, сосудистую инвазию, наличие веретеноклеточной дифференцировки. Во многих исследованиях было отмечено, что наличие некроза в опухоли — неблагоприятный прогностический признак. Для светлоклеточного рака он является доказанным фактором прогноза [13, 14], однако для несветлоклеточных форм изучен недостаточно, работ мало. Наличие сосудистой инвазии коррелирует с развитием регионарных и отдаленных метастазов. При оценке сосудистой инвазии в ПКР существуют определенные сложности, связанные с вовлечением в опухоль клубочков с их сосудистой сетью и обилием новообразованных сосудов в опухоли. Это требует от патологоанатома особенно тщательной оценки поражения сосудов при ПКР. В связи с этим предложено ввести термин «микроваскулярная инвазия», объединяющий инвазию мелких кровеносных и лимфатических сосудов [15]. Поражение почечной вены и ее ветвей указывается отдельно, так как влияет на стадию. Опухоли с веретеноклеточной дифференцировкой обычно характеризуются агрессивным течением, быстрой прогрессией. Ранее их объединяли в самостоятельную нозологическую единицу — саркоматоидный рак [16], однако проведенные исследования показали, что он не имеет собственного генотипа, типичных мутаций, а объединяет генетические нарушения разных вариантов ПКР, т.е. веретеноклеточная дифференцировка — проявление строения опухолей разных гистологических типов [17].

В настоящей работе представлены результаты ретроспективного исследования 154 опухолей (ПКР), целью которого было выявление морфологических факторов прогноза несветлоклеточных карцином.

Исследование проводили на операционном материале, полученном от больных ПКР (151 наблюдение), проходивших обследование и лечение в МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 1998 по 2010 г. Исследованы 154 опухоли (у части больных были первично-множественные карциномы): 68 (44%) папиллярных, 56 (36%) хромофобных, в качестве группы сравнения были выбраны 30 (19%) случаев светлоклеточного рака. Оценивали прогностическую значимость гистологического варианта опухоли, степени дифференцировки (G) по критериям S. Fuhrman [8], размера опухоли (рТ), наличия в опухоли некроза, сосудистой инвазии, веретеноклеточной дифференцировки. Степень дифференцировки хромофобного рака дополнительно оценивали по критериям G. Paner [9]. Важным отличием от шкалы S. Fuhrman является то, что при данной системе оценки не учитываются перекрывающиеся, близко расположенные, скрученные, деформированные, дистрофически измененные ядра. Все эти признаки особенно характерны для хромофобного рака. К опухолям 1-й степени злокачественности (G1) следует относить карциномы, содержащие клетки с мономорфными ядрами и равномерно распределенным хроматином, вне зависимости от степени его конденсации; ко 2-й степени злокачественности (G2) — карциномы с ядерным полиморфизмом, выраженной конденсацией хроматина, неравномерным его распределением, кластеризацией ядер; к 3-й степени злокачественности (G3) — опухоли с явными анапластическими изменениями ядра, наличием дольчатых гигантских клеток или участков веретеноклеточного строения.

Неблагоприятное течение заболевания подразумевало развитие рецидива в ложе удаленной почки, появление отдаленных метастазов, а также смерть больного от прогрессирования опухоли. Распределение признаков оценивали методом сопряженных таблиц по χ², прогностическая значимость — методом Каплана—Мейера, расчетом относительного риска (ОР), атрибутивного риска. Принятый уровень значимости p=0,05.

При оценке прогностической значимости гистологического варианта ПКР в нашем исследовании было отмечено, что несветлоклеточные варианты в целом имеют лучший прогноз, чем светлоклеточный рак. Так, 3-летняя безрецидивная выживаемость больных в группе несветлоклеточных опухолей оказалась на 28% выше, чем в группе светлоклеточных карцином (р=0,004). При расчете риска неблагоприятного течения было показано, что для светлоклеточного рака он выше, чем для папиллярного на 78%, хромофобного — на 85%. При этом риск прогрессии папиллярного рака 2-го типа на 70% выше, чем 1-го типа, а хромофобного эозинофильного — на 13% выше, чем хромофобного классического (атрибутивный риск). Отмечалось снижение 3-летней безрецидивной выживаемости в ряду: хромофобный классический рак, хромофобный эозинофильный, папиллярный 1-го типа, папиллярный 2-го типа, светлоклеточный (р<0,001; рис. 1).

При оценке степени дифференцировки ПКР по критериям S. Fuhrman для удобства статической обработки данных мы объединили опухоли G1 и G2, а также G3 и G4 в две группы. Это целесообразно и по результатам исследований других авторов [18]. При расчете ОР было установлено, что вероятность неблагоприятного течения низкодифференцированных папиллярных карцином выше, чем высокодифференцированных (ОР 1,7; 95% ДИ 1,59; 1,81), однако значимого влияния на выживаемость больных этот фактор не оказывал.

При градации хромофобного рака по критериям G. Paner были выявлены значительные расхождения с классической системой: в группе высокодифференцированных опухолей (G1; рис. 2, а, см. на цв. вклейке)

При оценке безрецидивной выживаемости больных хромофобным раком в зависимости от степени дифференцировки ни одна шкала не показала значимых результатов (p>0,05).

При анализе стадии заболевания было отмечено, что все карциномы папиллярного и хромофобного типа рТ1—2 имеют лучший прогноз, чем опухоли рТ3—4: ОР составил 4,3; 95% ДИ (4,12; 4,49) и 3,3; 95% ДИ (3,11; 3,52) соответственно. Кроме того, стадия оказалась значимым прогностическим признаком несветлоклеточного рака: отмечено снижение безрецидивной выживаемости больных на 7% в группе местно-распространенных опухолей (р=0,028; рис. 4).

Некроз — один из самых распространенных морфологических признаков ПКР независимо от варианта опухоли. Нами было отмечено, что в несветлоклеточных карциномах некротические изменения встречаются значительно реже (50/124, 40% опухолей), чем в светлоклеточных (21/30, 70% наблюдений). При сравнении различных вариантов несветлоклеточных карцином наиболее часто некроз выявлялся в папиллярном раке 2-го типа (17/32, 53%, χ², р<0,05). При расчете атрибутивного риска мы отметили, что наличие некроза повышает вероятность неблагоприятного течения всех вариантов несветлоклеточного ПКР на 64%, папиллярного рака 1-го и 2-го типов — на 74% (ОР 3,8; 95% ДИ 3,60; 3,99). При этом наблюдалось значимое снижение 3-летней безрецидивной выживаемости больных на 6% (р=0,032; рис. 5).

Способность опухоли к инвазивному росту в сосудистую стенку — важный фактор прогноза для карцином всех локализаций. В нашем исследовании сосудистая инвазия была отмечена в 28% опухолей: в 25% (31/124) несветлоклеточных и в 53% (16/30) светлоклеточных раков (р>0,05). Обнаружено, что наличие сосудистой инвазии повышает риск прогрессирования рака в группе несветлоклеточных опухолей на 47%. Кроме того, выявлена тенденция к снижению длительности безрецидивного периода при наличии сосудистой инвазии (р=0,09). При оценке всех исследованных почечно-клеточных опухолей данная тенденция приобрела статистическую значимость: прогнозируемая 3-летняя выживаемость больных в группе опухолей с инвазией сосудов на 21% ниже, чем без инвазии и составляет 77 и 98% соответственно (р<0,005).

Веретеноклеточную дифференцировку в нашем исследовании выявили в 13% наблюдений: в 3% (8/124) несветлоклеточных карцином и в 13% (4/14) светлоклеточных. При этом в целом в группе несветлоклеточного ПКР отмечено значимое снижение 3-летней безрецидивной выживаемости больных на 22% при наличии в опухоли участков веретеноклеточной дифференцировки (р=0,02; рис. 6).

Группа почечно-клеточных карцином объединяет множество морфологических форм. При сопоставлении особенностей развития опухолей одинаковых стадий разных гистологических типов в нашей работе показано, что папиллярный рак течет хуже хромофобного при любой стадии и любой степени дифференцировки, что подтверждается исследованиями и других авторов [4]. Выживаемость уменьшается в ряду: хромофобный классический, хромофобный эозинофильный, папиллярный 1-го типа, папиллярный 2-го типа (р<0,001). В этой связи, в отличие от других исследователей, мы считаем целесообразным отмечать в гистологическом заключении не только вариант опухоли, но и тип строения [7].

В результате проведенного исследования, в отличие от данных некоторых авторов [19], мы не отметили прогностической значимости степени дифференцировки ПКР по S. Fuhrman, однако относительный риск неблагоприятного течения низкодифференцированных карцином оказался выше, чем высокодифференцированных. При оценке группы хромофобного рака ни одна градация (S. Fuhrman, G. Paner) не показала значимых результатов (p>0,05). При этом было отмечено значительное расхождение в численности высоко- и умереннодифференцированных карцином (20 и 34% соответственно). Многие исследователи также отмечают сложности градации хромофобных ПКР: используемые системы плохо коррелируют с прогнозом, однако в некоторых случаях это может быть связано с относительно небольшим числом наблюдений [12, 20]. Учитывая относительно благоприятное течение хромофобного рака, малое число низкодифференцированных карцином и опухолей поздних стадий, мы считаем, что градация по критериям G. Paneur более точно отражает биологическую сущность этих карцином. Однако ее прогностическое значение требует дальнейшего изучения.

При оценке прогностического значения стадии мы показали, что безрецидивная выживаемость при местно-распространенном ПКР (рТ3—4) несветлоклеточного рака значимо ниже (р=0,028), а относительный риск прогрессии для каждого гистологического варианта — выше, чем опухолей ранних стадий (рТ1—2). Схожие данные получены и в работах других исследователей [21].

В результате проведенного исследования подтверждена прогностическая значимость выявления некроза, сосудистой инвазии, веретеноклеточной дифференцировки. Наличие некроза было ассоциировано со снижением безрецидивной выживаемости на 6% в группе несветлоклеточного ПКР (р=0,032). Для отдельных вариантов не удалось выявить достоверной прогностической значимости данного признака в связи с малым числом наблюдений в группах, однако относительный риск папиллярного рака 1-го и 2-го типов составил 3,8; 95% ДИ (3,60; 3,99), что близко к результатам, полученным М. Pichler и соавт. Ряд авторов считают, что наличие некроза можно расценивать как прогностический фактор лишь для некоторых вариантов несветлоклеточных карцином, например папиллярного рака 1-го типа [22]. На наш взгляд, эта проблема требует дальнейшего изучения.

Микроскопическая инвазия сосудов в исследованных карциномах выявлялась несколько чаще, чем описано в литературе: в 25% опухолей против 20%, по данным N. Kroegar и соавт. [23]. При этом нами отмечено значимое снижение безрецидивной выживаемости на 21% (р<0,005). Оценить влияние на прогноз в каждой гистологической группе не удалось, однако в некоторых исследованиях, проведенных на больших группах пациентов, выявлено снижение безрецидивной выживаемости при сосудистой инвазии [16].

Веретеноклеточная дифференцировка выявлена в 3% несветлоклеточных карцином и в 13% всех исследованных ПКР. Из-за малой доли признака значимое снижение безрецидивной выживаемости было отмечено в группе ПКР с учетом светлоклеточных опухолей (р<0,05), атрибутивный риск составил 67%. По данным литературы, наличие веретеноклеточной дифференцировки — неблагоприятный прогностический фактор для всех вариантов ПКР [24].

Таким образом, необходимо отметить, что при исследовании операционного материала патологоанатом обязан отразить в заключении гистологический вариант опухоли, включая тип строения для папиллярного и хромофобного рака, наличие некроза, сосудистой инвазии, веретеноклеточной дифференцировки. Кроме того, необходимо отразить параметры, определяющие стадию процесса (по TNM): размер, рост за пределы капсулы, в чашечно-лоханочную систему, прорастание в нижнюю полую вену, наличие метастазов в лимфатических узлах.

Соблюдение формы заключения позволит в будущем определить прогностические группы пациентов и при хорошем прогнозе течения опухоли увеличить интервал между обследованиями, снизив лучевую нагрузку на пациента, а при высоком риске, напротив, увеличить частоту контрольных диагностических визитов. Для реализации этих рекомендаций важно сотрудничество патологоанатома и онкоуролога.