Ретинобластома (РБ) является радиочувствительной опухолью, поэтому дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) считается наиболее эффективным методом органосохраняющего локального лечения этого заболевания у детей. Облучение применяется для профилактики рецидива РБ в составе комбинированной органосохраняющей терапии у детей при полифокусном поражении сетчатки, больших опухолях, массивных отсевах в стекловидное тело, отслойке сетчатки, расположении опухоли менее чем в 3 мм от макулы или диска зрительного нерва (ДЗН), а также при экстраокулярном распространении РБ в комплексном лечении для профилактики рецидива заболевания локально на орбиту и зоны возможного метастазирования.

Рекомендуемые суммарные очаговые дозы (СОД) при органосохраняющем лечении зависят от локализации и внутриглазного распространения опухоли и составляют от 36 до 50 Гр [1—4]. Применение указанных доз, охватывающих всю сетчатку с максимальной защитой хрусталика глаза, при облучении на линейных ускорителях электронов позволяет достичь излечения в 58—80% случаев. Тем не менее отдаленные побочные эффекты подведения таких высоких доз облучения у детей ограничивают возможности ДЛТ, а риск развития вторых злокачественных опухолей (ВЗО) в зоне облучения вызывает большую озабоченность.

Среди реакций и осложнений, обусловленных ДЛТ, следует отметить непосредственные, такие как лучевые дерматит и конъюнктивит, и отдаленные, к которым относятся лагофтальм, корнеальная васкуляризация и кератинизация, «сухой» глаз, катаракта, ретино- и нейропатия, костная мальформация орбит и др. У детей, особенно с наследственной формой РБ, после ДЛТ высока вероятность развития ВЗО: саркомы Юинга, низкодифференцированных нейроэктодермальных опухолей, остеосаркомы, фибро- и веретеноклеточных сарком и др. [5—7].

Отдаленные последствия лучевой терапии, как и удаление пораженного глаза (энуклеации и экзентерации), вызывают торможение роста костей, образующих орбиту, что приводит в последующем к косметическим нарушениям.

В настоящее время активно изучается возможность снижения токсичности ДЛТ (отказ от ее использования у детей с благоприятными прогностическими факторами) или более частое использование на ранних стадиях РБ других методов локального воздействия, таких как брахитерапия, лазерная фотокоагуляция, криотерапия [4, 8—11].

В исследование вошли 72 пациента с односторонней (ОРБ) и двусторонней (ДРБ) ретинобластомой, получивших специальное противоопухолевое лечение в НИИ ДОГ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с 2001 по 2008 г. ОРБ диагностирована у 55 (76,4%) детей, ДРБ — у 17 (34,6%). По половой принадлежности количество больных распределилось почти поровну — 37 мальчиков и 35 девочек. Средний возраст детей при выявлении ОРБ составил 31 мес (1—115 мес), при ДРБ — 11 мес (2—50 мес). За время наблюдения не выявлено ни одного случая метахронного поражения контралатерального глаза в группе ДРБ. Наследственная РБ зарегистрирована в 18 (25%) из 72 случаев, в том числе у 1 (1,8%) ребенка с ОРБ и у всех 17 (100%) с ДРБ.

В зависимости от распространенности процесса и методов лечения все больные были разделены на 3 группы.

В 1-ю группу вошли 43 ребенка с ОРБ, которым на первом этапе лечения выполнена энуклеация пораженного глаза и проведено его гистологическое исследование для определения факторов прогноза и тактики последующего лечения (табл. 1).

В 17 из 43 (39,5%) удаленных глаз определены следующие гистологические критерии стандартного риска: наличие инвазии сетчатки с крупными опухолевыми массами в стекловидном теле выявлено в 10 (58,8%) из 17 глаз, а сочетание множественных отсевов с крупными опухолевыми массами в стекловидном теле — в 4 из 10 глаз; множественные отсевы без крупных опухолевых масс в стекловидном теле зарегистрированы в 2 из 17 глаз, т.е. значительное поражение опухолью стекловидного тела отмечено в 12 из 17 глаз. Следует отметить, что в 9 (52,9%) глазах кроме опухолевого поражения сетчатки и стекловидного тела никаких других признаков выявлено не было. В 3 случаях наряду с опухолевым поражением сетчатки и стекловидного тела выявлены другие патоморфологические находки, среди которых встретились преламинарная инвазия ДЗН, минимальная поверхностная и глубокая инвазия хориоидеи. Преламинарная поверхностная инвазия хориоидеи зарегистрирована в 3 (17,6%) глазах. Сочетание преламинарной опухолевой инвазии ДЗН с минимальной глубокой инвазией хориоидеи — в 2 (11,9%) глазах. После удаления глаза дети из группы стандартного риска не нуждались в проведении дополнительной терапии, оставаясь под наблюдением.

Исследования 18 из 43 энуклеированных глаз выявили гистологические критерии среднего риска. Единственный фактор встретился в 11 из 18 глаз (интраламинарная инвазия зрительного нерва в 3 случаях, ретроламинарная инвазия зрительного нерва в 7 случаях и массивная инвазия хориоидеи в 1 случае). Сочетание двух факторов выявлено в 5 из 18 глаз (опухолевое поражение передней камеры и цилиарного тела в 1 случае, цилиарного тела с ретроламинарной инвазией зрительного нерва в 1 случае и ретроламинарная инвазия зрительного нерва с массивной инвазией хориоидеи в 3 случаях). Множественные сочетания факторов зарегистрированы в 2 из 18 глаз (распространение опухоли на радужку, цилиарное тело с интраламинарной инвазией зрительного нерва в первом случае; распространение опухоли в переднюю камеру, цилиарное тело с массивной инвазией хориоидеи, склеры и ретроламинарной инвазией зрительного нерва во втором случае). Кроме факторов, характеризующих группу среднего риска, в 15 случаях обнаружены множественные отсевы и/или крупные опухолевые массы в стекловидном теле. Пациентам из группы среднего риска после операции планировалось проведение 4 курсов интенсивной полихимиотерапии (ИХТ) препаратами вепезид, карбоплатин и циклофосфан.

Признаки экстраокулярного роста опухоли зарегистрированы в 8 из 43 удаленных глаз. В большинстве случаев отмечалось сочетание нескольких критериев высокого риска: в 5 образцах опухоль распространялась в пара- и ретробульбарную клетчатку в сочетании с инвазией экстраокулярных мышц в 1 случае; в 3 образцах выявлена инфильтрация зрительного нерва вплоть до линии резекции. Внутриглазное распространение РБ во всех образцах характеризовалось выраженной запущенностью опухолевого процесса: инвазией всех отделов сосудистой оболочки у 3 из 8, массивной инвазией хориоидеи — у 1, распространением на эписклеру — у 4, ретроламинарной инвазией зрительного нерва — у 4, тотальным поражением всего глаза — у 1 и диффузным поражением стекловидного тела — у 7 детей. Пациенты с признаками экстраокулярного распространения опухоли составили группу высокого риска. Терапия пациентов из данной группы включала ДЛТ на орбиту с одновременной ИХТ (интенсивная химиотерапия) в послеоперационном периоде. Всего назначалось 4 курса ИХТ. После 1-го курса ИХТ проводился сбор периферических стволовых клеток крови (ПСКК). Высокодозная химиотерапия (ВХТ) препаратами бусульфан и мелфалан с аутологичной трансплантацией ПСКК завершала лечебный план.

2-ю группу составили 8 больных (2 с ДРБ и 6 с ОРБ) с первичным экстраокулярным распространением РБ при обращении в нашу клинику, выявленным методами визуализации с цитологическим подтверждением (табл. 2).

Последняя, 3-я группа включала 21 пациента (6 с ОРБ и 15 с ДРБ), которым выполнялось органосохраняющее лечение. Всем пациентам назначали 4 курса неоадъювантной ИХТ в комбинации с лучевой терапией или с брахитерапией.

При разработке стратегии, повышающей эффективность лечения детей с интраокулярной и экстраокулярной РБ, одной из задач исследования стало определение места ДЛТ в комплексном лечении больных РБ. Дистанционное облучение планировалось применять только при наличии высокого риска в 1-й и 2-й группах, а также после ИХТ при органосохраняющем лечении и невозможности применения локальных методов лечения РБ (криодеструкция, лазеркоагуляция и брахитерапия). С целью уменьшения побочных эффектов, улучшения качества жизни детей с РБ стандартного и среднего риска ДЛТ в перечисленных группах исходно не планировалась.

После назначения ДЛТ всем пациентам проводилась предлучевая топометрическая подготовка на рентгеновском симуляторе и рентгеновском компьютерном томографе с изготовлением поперечных компьютерных срезов для планирования лучевой терапии. Для проверки качества лечения выполнялись симуляционные снимки. При облучении первичной опухоли чаще всего применялась двупольная методика с выбором таких направлений полей облучения, которые создавали бы оптимальное гомогенное дозное распределение в облучаемой мишени с минимальной нагрузкой на критические органы (хиазму, зрительный нерв и глазное яблоко неповрежденного глаза, головной мозг). Однопольная методика облучения использовалась только в случае удаления глаза. Дозы рассчитывались по срединному срезу в пораженном глазу. Расчет подведенной дозы при планировании облучения проводился по 95% изодозе. Большинству детей лучевое лечение проведено на линейном ускорителе электронов с энергией фотонного излучения 6 МэВ — у 26 (89,7%) из 29 больных, и у 3 — на гамма-терапевтических установках ⁶⁰Co.

Облучение детей проводилось в положении лежа на спине с укладкой головы в подголовник или с фиксацией в специально изготовленной маске. Учитывая возраст детей, во время предлучевой подготовки и проведения сеансов облучения все пациенты фиксировались к деке стола.

Особенностями при подготовке детей к проведению ДЛТ являлись:

1. Обязательное использование медикаментозного или физиологического сна при облучении всех больных до двух лет и по показаниям части детей старшего возраста. Выбор медикаментозных препаратов и их дозировки для адекватного медикаментозного сна осуществлялись при непосредственном участии анестезиолога.

2. С целью уменьшения побочного действия ДЛТ на кожу век, конъюнктиву и хрусталик детям применялись глазные капли тауфон 4% (по 1—2 капли в облучаемый глаз 4 раза за 1 ч до сеанса облучения в течение всего курса лечения) и глазные гели актовегина 20% или солкосерила 20%, используемые после лечебного сеанса.

Дети из 1-й и 2-й групп получали лучевую терапию на орбиту в раннем послеоперационном периоде в СОД 50 Гр с использованием 25 ежедневных фракций по 2 Гр, 5 раз в неделю. При диссеминированном процессе облучение регионарных и отдаленных метастазов (лимфатические узлы, кости) проводилось в СОД 30 Гр с использованием 15 ежедневных фракций по 2 Гр, 5 раз в неделю.

В 3-й группе детей при проведении органосохраняющего лечения СОД составляла 46 Гр с использованием 23 фракций по 2 Гр, 5 раз в неделю.

В целом же ДЛТ проведена 29 (40,2%) из 72 детей, в том числе на оба глаза у 1 ребенка из 3-й группы. ДЛТ получили все 8 детей из 1-й группы с гистологическими критериями высокого риска, 7 из 8 пациентов из 2-й группы (родители одного ребенка отказались от продолжения лечения) и 10 (47,6%) из 21 больного из 3-й группы. Уменьшение размера опухолевого очага после ИХТ позволило 7 из 21 ребенка в 3-й группе заменить ДЛТ брахитерапией. Одному из 21 пациентов дополнительного лечения единственного глаза не потребовалось в связи с полной регрессией опухоли после 4 курсов системной химиотерапии и 3 из 21 ребенка выбыли из исследования в связи с отказом родителей от продолжения лечения. Согласно показаниям к ДЛТ после энуклеации, дети с РБ среднего риска из 1-й группы не облучались. Однако из первых 7 пациентов с ретроламинарным распространением опухоли из данной группы у 2 детей возникли рецидивы РБ в ЦНС через 7 и 9 мес после операции, несмотря на проведенную по плану ИХТ. Оба пациента погибли. В связи с высоким риском рецидива в дальнейшем выявление ретроламинарной инвазии стало показанием к облучению орбиты.

Таким образом, ДЛТ подверглись 4 из 11 детей группы среднего риска с ретроламинарной инвазией зрительного нерва, все 8 пациентов из 1-й группы высокого риска, 7 из 8 пациентов 2-й группы, а также 10 из 21 ребенка 3-й группы после неоадъювантной полихимиотерапии при органосохраняющем лечении (11 глаз).

Статистическая обработка данных проведена в системе SPSS,11 версия.

В процессе проведения специального лечения 7 пациентов выбыли из исследования в связи с нарушением плана терапии. Лечение по предложенной программе было прекращено у 6 детей в связи с отказом родителей от его продолжения. 2 отказались от ВХТ, 2 — от энуклеации в связи с неудачной попыткой органосохраняющего лечения, 1 — от энуклеации как этапа лечения после ИХТ при РБ с первичным экстраокулярным распространением опухоли по зрительному нерву и 1 — от ДЛТ при органосохраняющем лечении ребенка с ДРБ. Увеличение интервала между курсами ИХТ по причине карантина по ветряной оспе выявлено в одном случае, что также стало причиной исключения больного из нашего исследования. В настоящей работе не приводим результаты лечения после брахитерапии в 3-й группе.

Результаты лечения проанализированы у 57 детей, которые были распределены по трем группам.

Отмена адъювантной терапии, в том числе и ДЛТ, при гистологических признаках РБ стандартного риска не повлияла отрицательно на безрецидивную и общую выживаемость больных (табл. 3).

Для 7 детей группы высокого риска (после первичной энуклеации) безрецидивная и общая выживаемость составила 71,4% со средним сроком наблюдения 62 мес. 1 ребенок исключен из анализа результатов лечения в связи с отказом родителей от ВХТ.

Программное лечение детей в 1-й группе (высокий риск) и 2-й группе (с первичным экстраокулярным распространением РБ) удалось закончить у 12 из 16 пациентов. 4 больных выбыли из исследования по разным причинам (2 — отказ от ВХТ, 1 — отказ от операции, 1 — несоблюдение интервала между курсами ИХТ в связи с карантином по ветряной оспе). Безрецидивная выживаемость среди 12 анализированных больных составила 63,6% со средним сроком наблюдения 56,6 мес, общая — 58,3% со средним сроком наблюдения 53,3 мес.

Рецидивы у детей с РБ, подвергшихся органосохраняющему лечению с применением ДЛТ, выявлены в 2 (18,2%) из 11 глаз у 10 больных. Оба рецидива возникли в единственном глазу у детей с ДРБ в сроки 12 и 26 мес от начала лечения, что потребовало энуклеации глаза.

Безрецидивная выживаемость больных, получивших органосохраняющее лечение с использованием ДЛТ (n=10), составила 80% со средним сроком наблюдения 48 мес, а общая — 90% со средним сроком наблюдения 72 мес.

Основными осложнениями ДЛТ при органосохраняющем лечении были лучевая катаракта (у 8 из 10 подвергшихся ДЛТ пациентов, в 6 случаях потребовалось удаление катаракты). Торможение роста костей, образующих орбиту, возникло у пациентов из всех трех групп и было наиболее заметным у детей, облученных в возрасте до 12 мес.

В случае выполнения первичной энуклеации патоморфологические находки становятся индикаторами для прогноза заболевания. Дифференцированный подход к назначению ДЛТ позволяет значительно улучшить отдаленные результаты лечения, сократив развитие поздних осложнений (вторых опухолей). Показаниями для лучевой терапии стали гистологические факторы риска — ретроламинарная инвазия зрительного нерва (группа среднего риска) и экстрасклеральное распространение опухоли и/или наличие клеток опухоли в крае резекции зрительного нерва (группа высокого риска). Выделились группы пациентов, требующих ограничения терапии, в том числе ДЛТ, с уменьшением поздних последствий и достижением высоких результатов лечения (группа стандартного риска, группа среднего риска без ретроламинарной инвазии зрительного нерва). Создана программа интенсификации лечения с использованием ДЛТ с целью улучшения результатов в группе неблагоприятного прогноза (ретинобластома с экстраокулярным распространением опухоли, в том числе с регионарным и дистанционным метастазированием). Являясь высокоэффективной при органосохраняющем лечении распространенных интраокулярных РБ, ДЛТ упрочила свои позиции.

1. Определена роль ДЛТ в лечении больных с гистологическими критериями среднего (ретроламинарная инвазия зрительного нерва) и высокого риска.

2. Доказано, что исключение ДЛТ не увеличивает риск метастазирования в группах РБ стандартного и среднего риска, кроме случаев с ретроламинарным распространением опухоли по зрительному нерву и в группе высокого риска.

3. Рискадаптированная терапия позволила достигнуть 100% безрецидивной и общей выживаемости в группе стандартного риска (17 детей) со средним сроком наблюдения 45 мес. В группе среднего риска (18 детей) 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 88,9%, а общая — 80,8%, а для группы высокого риска (7 детей) 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость — 71,4%.

4. Экстраокулярное распространение РБ является основным критерием при выборе лечения. Предложенная программа комплексного лечения детей с экстраокулярной РБ позволила достигнуть 63,6% безрецидивной выживаемости со средним сроком наблюдения 56,6 мес.

5. ДЛТ является важным этапом органосохраняющего лечения при противопоказаниях к локальной терапии РБ.

6. В результате интенсификации неоадъювантной химиотерапии удалось ограничить применение ДЛТ у ²/₃ детей с односторонней РБ и у ¹/₃ пациентов с двусторонней РБ с использованием брахитерапии.