Применение рилизинг-систем и агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона в лечении атипической гиперплазии и начального рака эндометрия

Возможности органосохраняющего лечения атипической гиперплазии (АГЭ) и начального рака эндометрия (РЭ) IА стадии в течение многих десятилетий продолжают оставаться в центре внимания ведущих отечественных и зарубежных онкологов. Органосохранные методы лечения становятся все более востребованными в онкогинекологии, поскольку увеличивается число заболевших женщин молодого возраста. При этом, к сожалению, наблюдается неблагоприятная тенденция, когда в силу различных социально-экономических причин значительная часть женщин все чаще откладывают рождение даже первого ребенка на возрастной период старше 35 лет. Сохранение репродуктивного здоровья женщины является одним из приоритетных направлений современной онкологии, так как имеет особое значение при установлении диагноза злокачественной опухоли матки.

РЭ занимает 2-е место (7,1%) среди злокачественных новообразований органов репродуктивной системы [1]. Пик заболеваемости приходится на возраст старше 50 лет, при этом в 14,1% случаев опухоль выявляют в возрасте до 40 лет [2].

Согласно существующим стандартам, традиционное хирургическое лечение (экстирпация матки) при начальных стадиях РЭ позволяет в подавляющем большинстве случаев сохранить жизнь пациентки, однако приводит к необратимой утрате фертильности, что многократно снижает качество жизни женщин, не реализовавших ранее детородную функцию. Физиологические и психологические последствия бесплодия, вызванного лечением по поводу онкологического заболевания, чрезвычайно негативны. Помимо самого факта нереализованной репродуктивной функции, у большинства женщин этой группы наблюдаются депрессии различной степени тяжести, стрессорные расстройства и сексуальная дисфункция.

Значительное число женщин молодого возраста с диагнозом РЭ и достаточно высокая частота выявления заболевания на ранних стадиях послужили основанием для разработки органосохраняющего метода лечения, позволяющего в дальнейшем реализовать репродуктивную функцию. РЭ, диагностируемый в репродуктивном возрасте, как правило, высокодифференцированный, а значит гормоночувствительный. В этой связи консервативный метод терапии имеет приоритетное значение, поскольку заболевание характерно для социально активной группы женщин, у которых преимущественно и стоит вопрос о деторождении. РЭ считается наиболее сложной опухолью, поскольку беременность должна наступить непосредственно в пораженном органе. Надежным критерием чувствительности неоплазии к гормональному лечению является наличие высокой экспрессии рецепторов к эстрадиолу и прогестерону в опухолевой ткани. Принимая во внимание определяющую роль избыточного влияния эстрогенов и дефицита прогестерона, стандартной терапией различных форм гиперплазии и рака считают назначение высоких доз гестагенов, воздействие которых приводит к атрофическим изменениям в эндометрии и морфологической ремиссии заболевания, на фоне которой возможно проведение мероприятий, направленных на восстановление детородной функции [7].

За свою историю методика самостоятельной гормонотерапии претерпела существенные изменения.

С конца 50-х годов для лечения патологии эндометрия используют гестагены, занявшие лидирующую позицию среди других видов терапии. Первая отечественная публикация об успешном использовании гестагенов при высокодифференцированной аденокарциноме и последующем наступлении беременности относится к 1985 г. (Я.В. Бохман) [3]. Существуют различные протоколы применения прогестагенов при АГЭ и РЭ. Наиболее часто используются высокие дозы (500—1000 мг/сут) медроксипрогестерон ацетата (МПА) или мегестрол ацетата (80—160 мг/сут) с 3-месячным контролем морфологического состояния эндометрия. Лечебный эффект прогестинов сопровождается снижением пролиферативной активности и уменьшением экспрессии ER и PR в железистых структурах и строме [4]. Эффективность терапии гестагенами при АГЭ варьирует от 61 до 94%, при РЭ — от 42 до 71% [5]. Для повышения эффективности и разработки альтернативных схем терапии с начала 90-х годов начали использовать агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГТРГ), иногда в сочетании с МПА. Несмотря на длительную историю консервативного лечения ГЭ и РЭ, до настоящего времени не представлены результаты метаанализа эффективности различных видов гормонотерапии, что, вероятно, связано с отсутствием хорошо спланированных рандомизированных исследований, выполненных по стандартным протоколам.

За период с 1975 по 2009 г. отделение онкогинекологии МНИОИ им. П.А. Герцена располагает достаточным опытом лечения данных пациенток, используя в качестве лекарственных препаратов отечественный 12,5% масляный раствор 17 оксипрогестерон-капроната (17-ОПК), а также импортные препараты: депостат — инъекционная форма «чистого» гестагена пролонгированного действия или провера — инъекционная или таблетированная форма МПА [6]. Длительное системное применение лекарственных препаратов, необходимое для достижения и поддержания лечебного эффекта, ограничено как рядом нежелательных системных воздействий, так и низкой приверженностью пациенток к терапии из-за необходимости ее ежемесячного курсового использования без гарантий на рецидив заболевания. Это привело к поиску новых эффективных и безопасных способов лечения неоплазии.

С развитием фармакологии появилось больше оснований для интеграции эндокринологии в онкологию. Широкое внедрение в клиническую практику гормональных рилизинг-систем, доказанность их лечебных эффектов, протекторного воздействия на эндометрий явилось основанием для продолжения совершенствования научных исследований по применению самостоятельной гормонотерапии при начальном РЭ. Помимо системного введения высоких доз гестагенов, обладающих нежелательными метаболическими эффектами, в клиническую практику внедрен способ терапии путем внутриматочного воздействия левоноргестрела (ЛНГ) в комбинации с агонистом ГТРГ (золадекс). Концентрация ЛНГ в эндометрии в 100 раз выше, чем при использовании пероральных гестагенов [8].

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности внутриматочного воздействия ЛНГ (52 мг) и подкожного введения агониста ГТРГ (золадекс депо 3,6 мг) в лечении женщин до 40 лет с АГЭ и начальным РЭ (IА стадии), ранее не реализовавших репродуктивную функцию.

Критериями отбора пациенток для самостоятельной гормонотерапии явились: стадия заболевания IА (T1АN0M0); морфологическая форма гиперплазии эндометрия, отсутствие признаков инвазивного роста опухоли в миометрий по данным УЗИ и МРТ, репродуктивный возраст и настойчивое желание пациентки сохранить фертильность.

В отделении гинекологии МНИОИ им. П.А. Герцена разработана методика гормонотерапии для больных репродуктивного возраста с АГЭ и РЭ IА стадии, отличающаяся режимом сочетания гестагенов с агонистом ГТРГ (золадекс). Комбинация локального эффекта гестагенов в виде внутриматочной гормональной системы ЛНГ (ЛНГ — ВМС Мирена) с ингибирующим воздействием золадекса на секрецию гонадотропных гормонов гипофиза и продукцию эстрогенов в яичниках обеспечивает атрофию желез эндометрия и морфологическую ремиссию заболевания, на фоне которой возможно проведение мероприятий, направленных на восстановление детородной функции.

Существуют определенные отличия в назначении терапии при АГЭ и РЭ по интенсивности гормонального воздействия. Методика предполагает гормональное лечение в следующих режимах: при АГЭ — монотерапия путем введения ВМС Мирена («Shering» 52 мг ЛНГ) в течение 6 мес; при начальном РЭ сочетание внутриматочного воздействия ЛНГ и подкожного введения золадекса депо 3,6 мг, «ASTRAZeneca» в течение 6 мес с последующим заключительным обследованием (УЗИ, МРТ, цервикогистероскопия + раздельное диагностическое выскабливание, гистология соскобов), позволяющим констатировать излечение и завершить онкологический этап лечения.

За период с 02.09 по 07.12 г. в МНИОИ им. П.А. Герцена проведено лечение 121 пациентки по приведенным схемам с использованием ВМС Мирена и золадекса. Проанализированы истории болезни 38 больных с АГЭ и 32 РЭ IА стадии (схема).

Клиническая характеристика 70 больных, прослеженных после самостоятельной гормонотерапии, представлена на схеме. Период наблюдения составил от 1 до 38 мес (медиана 14 мес). Средний возраст больных составил 33 года. Первичное лечение закончено у 70 (57,8%) женщин, 39 (32,2%) — в процессе самостоятельной гормонотерапии. Рецидивы констатированы в 3 (4,2%) наблюдениях, неизлеченность заболевания — у 9 (12,8%) больных. У этих больных неизлеченность опухолевого процесса зафиксирована на онкологическом этапе, что потребовало выполнения хирургического лечения в объеме лапароскопической экстирпации матки или экстирпации матки с придатками, подвздошно-обтураторной лимфаденэктомией. После излечения все больные направлены к репродуктологам в Центры планирования семьи для реализации генеративной функции самостоятельно или посредством вспомогательной технологии ЭКО. У 8 (11,4%) из 70 женщин после окончания специального лечения констатировано 10 беременностей, закончившиеся в 8 случаях родами, в 2 — самопроизвольным выкидышем. В программу вспомогательной репродуктивной технологии (ВРТ) включены 17 пациенток, у 8 женщин в настоящий момент нет полового партнера.

Беременность является заключительным этапом лечения и максимальным проявлением медико-социальной реабилитации женщин, излеченных от рака. Роды не оказывают неблагоприятного влияния на течение основного заболевания. Учитывая ассоциацию РЭ с хронической ановуляцией, спонтанное наступление беременности зачастую не происходит. В этой связи ряд зарубежных исследователей предлагают после наступления морфологической ремиссии сразу использовать ЭКО, а после успешного родоразрешения с целью профилактики рецидива производить хирургическое лечение в классическом объеме экстирпации матки с придатками.

К основным критериям эффективности проведенного лечения относят: отдаленные результаты гормонотерапии, а именно сроки возникновения и методики лечения рецидивов. Наиболее опасным и угрожаемым по возобновлению болезни является период, начинающийся непосредственно после прекращения введения гормональных препаратов. Если овуляция спонтанно не наступает, то продолжаются ановуляторные циклы, которые приводят вновь к гиперэстрогении и возможному возникновению рецидива заболевания.

Все наблюдаемые пациентки, перенесшие органосохранное лечение, живы и социально активны. Изучение частоты и характера рецидивов напрямую зависит от организации мониторинга за больными после лечения.

Все больные находятся под строгим динамическим наблюдением. Временны`е интервалы между проводимыми обследованиями соответствуют стандартам, принятым в онкологической практике.

Органосохраняющее лечение используется пока лишь в отдельных онкологических клиниках у ограниченного по численности контингента больных, что не оставляет возможностей для проведения масштабных рандомизированных исследований. В таких условиях особую значимость приобретают даже небольшие по численности больных клинические исследования. Предлагаемые комбинированные схемы являются новой ступенью бóльшей эффективности (82,8%) данного вида органносохранного лечения у женщин с АГЭ и РЭ (IА стадии), заинтересованных в беременности.