В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями населения России в 2009 г. рак желудка у мужчин старше 45 лет составил 9,8% (третье место), у женщин в возрастной группе 55—69 лет — 5,7%, а в группе старше 70 лет — 9% (четвертое и третье место соответственно) [1—4]. На протяжении последних лет отмечается стойкое снижение заболеваемости, при этом увеличивается доля прогностически неблагоприятных форм. Чаще стали встречаться низкодифференцированные и инфильтративные опухоли желудка, раннее обширное метастазирование и «омоложение» контингента больных [5—10].

Хирургический метод является основным методом лечения рака желудка. Однако, несмотря на совершенствование хирургической техники и расширение объемов операции, отдаленные результаты лечения при формах заболевания, не являющихся ранними (T1N0M0), далеко не всегда могут считаться удовлетворительными, а уже при III стадии не превышают 30% [3, 11—13].

Одной из основных причин неудовлетворительных отдаленных результатов хирургического лечения рака желудка является внутрибрюшной рецидив: рецидив в локорегионарной зоне и перитонеальная диссеминация [5, 14—16].

Наиболее перспективное направление в лечении рака желудка мы видим не только и не столько в расширении объема оперативного вмешательства, но и в более широком применении комбинированного или комплексного метода, направленного на усиление локорегионарного контроля.

В исследовании SWOG 9008/Intergroup 0116 продемонстрировано небольшое, но достоверное улучшение отдаленных результатов лечения резектабельного рака желудка при добавлении химиолучевой терапии в послеоперационном периоде. На основании результатов этого исследования предложенная схема вошла в стандарты лечения рака желудка в США и Канаде [17, 18]. При этом авторами отмечена высокая токсичность проводимой терапии и большой процент отказов от лечения в связи с токсичностью. Кроме того, эксперты отмечают низкое качество хирургического компонента: бóльшая часть операций была выполнена с лимфодиссекцией D0. Hyung-Sik Lee и соавт. [19] отмечают хорошую переносимость и высокую эффективность контроля местного рецидива рака желудка при проведении послеоперационного химиолучевого лечения, включающего 4 курса химиотерапии (5-фторурацил и цисплатин) и лучевую терапию (45 Гр) на фоне радиомодификации капецитабином (нерандомизированное исследование с небольшой численностью групп).

В связи с вышеизложенным считаем актуальными исследования по изучению эффективности и переносимости лучевой терапии при раке желудка, а также изучение новых схем и радиомодификаторов.

Целью настоящего исследования было изучение эффективности методики комбинированного лечения резектабельного рака желудка с включением предоперационной лучевой терапии на фоне радиомодификации капецитабином. Мы проанализировали основные показатели онкологической эффективности: медиану выживаемости, 3- и 5-летнюю выживаемость и вероятные предикторы эффективности проводимой терапии.

Основанием для настоящего исследования послужили клинические наблюдения за 254 больными в возрасте от 33 до 77 лет с морфологически верифицированным диагнозом рака желудка, проходившими лечение на базе 2-го онкологического отделения ГУЗ «Нижегородский областной онкологический диспансер» с 2003 по 2009 г.

Все больные, включенные в исследование, были разделены на две сопоставимые группы. В 1-ю группу вошли 147 пациентов с хирургическим лечением и лимфодиссекцией в объеме D2. Во 2-ю группу вошли 107 пациентов, получивших комбинированное лечение с сопоставимым объемом хирургического лечения и предоперационной лучевой терапией по схеме динамического фракционирования с дневным дроблением дозы на фоне радиомодификации капецитабином. Основанием для включения в исследование служило соответствие критериям включения и исключения.

Критерии включения: морфологически подтвержденный диагноз рака желудка, отсутствие выраженной декомпенсированной сопутствующей патологии, не позволяющей провести хирургическое лечение в оптимальном объеме (статус по шкале ECOG ≤2), отсутствие макроскопически определяемой резидуальной опухоли и опухолевого роста в границах резекции после проведения хирургического лечения, информированное согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии исключения: наличие макроскопически определяемой резидуальной опухоли и опухолевого роста в границах резекции, терминальные стадии сопутствующих заболеваний, не позволяющие выполнить хирургическое лечение в оптимальном объеме, первично-множественные опухоли, химиотерапевтическое или лучевое лечение в анамнезе, наличие осложнений основного заболевания, не позволяющих отложить выполнение хирургического компонента: перфорация опухоли, кровотечение из опухоли, декомпенсированный стеноз выходного отдела желудка, дисфагия II—III степени.

Распределение больных по группам проводилось после проверки на соответствие критериям включения и исключения в исследование. Считаем необходимым указать на погрешности в рандомизации, возникшие из-за внешних факторов (наличие капецитабина в диспансере, состояние установки для лучевой терапии (ЛТ), отсутствие радиотерапевта, владеющего методикой и т.д.), что могло повлиять на однородность групп. Так как эти факторы не относились к характеристике пациента, мы сочли возможным пренебречь этими погрешностями.

При обобщенном анализе клинического материала выявлено, что исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, характеру сопутствующей патологии, локализации и типу роста опухоли, стадии опухолевого процесса, объему выполненной резекции желудка и степени радикальности операции по классификации Японской ассоциации изучения рака желудка (JGCA, 1998) [20, 21]. В группе комбинированного лечения достоверно чаще встречались неблагоприятные гистологические формы рака желудка: недифференцированный и перстневидноклеточный рак (р<0,05), что характеризует эту группу как менее благоприятную в плане прогноза частоты и сроков развития рецидива и диссеминации заболевания. Количество удаленных лимфатических узлов было сопоставимо в обеих группах.

Стадирование опухолевого процесса осуществлялось в соответствии с международной классификацией опухолей TNM (2002) и верифицировалось по результатам планового гистологического исследования операционного препарата. Исключение составили пациенты с верифицированными цитологически опухолевыми комплексами в интраоперационном лаваже брюшной полости. В соответствии с рекомендациями JGCA эти больные были отнесены к IV стадии заболевания (Cy+) [20]. Несмотря на недопустимость смешения классификаций, считаем крайне важным выделение пациентов с Cy+ в отдельную группу, особенно при анализе эффективности локального метода воздействия. Число таких пациентов было сопоставимо в обеих группах. К IV стадии были отнесены пациенты, у которых обнаружено прорастание опухоли в окружающие ткани при наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах (T4N+M0) и пациенты с массивным метастатическим поражением лимфатических узлов: N3 по TNM UICC, 2002 (T_anyN3M0).

Распределение пациентов по стадии заболевания и морфологическому строению опухоли отражено в табл. 1 и 2.

Учитывая несимметричный характер распределения данных, при описательной статистике выборочных совокупностей для описания количественных признаков мы использовали медиану, 25-й и 75-й процентиль: Me (25%;75%). Качественные признаки описывались в процентах и дублировались абсолютными значениями: Х% (m/n случаев).

Достоверность различий выборочных совокупностей оценивалась с использованием непараметрических критериев. Оценка различий качественных признаков проводилась путем построения таблиц сопряженности и вычислением критерия хи-квадрат (χ²). Оценка отличий порядковых признаков проводилась на основании рангового критерия Манна—Уитни. Анализ выживаемости и дожития до определенного критического события проводился путем построения кривых выживаемости методом Каплана—Мейера и расчетом медианы. Анализ статистической достоверности различия кривых выживаемости проводился на основании расчета модифицированного Геханом критерия Вилкоксона и логрангового критерия [22].

В программе Microsoft Excel 2003 была создана база данных для хранения всей информации по больным, включенным в исследование. Математическая обработка проводилась с помощью лицензионных пакетов программ для персонального компьютера STATISTICA V6 и Microsoft XLSTAT 2009, интегрированных в оболочку Windows XP.

Описание авторской методики предоперационной лучевой терапии на фоне радиомодификации капецитабином (2-я группа)

Предоперационная лучевая терапия осуществлялась на аппарате Philips-SL 75 (5 МэВ) на фоне приема капецитабина (кселоды) в качестве радиомодификатора. Лучевая терапия проводилась по схеме динамического фракционирования с дневным дроблением дозы, разработанной в МНИОИ им П.А. Герцена [23, 24]. Суммарная очаговая доза (СОД) 30 Гр подводится за 12 сеансов: 3 сеанса по 4 Гр (по 2 Гр с интервалом в 5 ч) и 9 сеансов по 2 Гр (по 1 Гр с интервалом в 5 ч) с перерывом на выходные дни. Данная доза изоэффективна 36 Гр при классическом фракционировании. Учитывая локорегионарный характер рецидивирования рака желудка в области верхнего этажа брюшной полости и невозможность до операции определить объем метастатического поражения регионарных лимфатических узлов желудка, границы поля облучения определяли аналогично рекомендациям протокола Intergroup-0116 [17, 18]: верхняя — купол диафрагмы, нижняя — на уровне нижней границы тела L_III, левая — по наружной границе брюшной полости, правая — на 3 см латеральней позвоночника. При переходе опухоли на пищевод в поле облучения включается параэзофагеальная клетчатка на 5 см выше верхней границы новообразования. Облучение проводили с двух встречных фигурных полей.

В качестве радиомодификатора использовали пероральный фторпиримидин капецитабин в суточной дозе 1650 мг/м2 в два приема на протяжении всего курса ЛТ. Капецитабин — пероральный цитостатик, избирательно активирующийся в опухолевой клетке до активного метаболита 5-фторурацила под действием фермента тимидинфосфорилазы. Особенности фармакодинамики препарата обусловливают высокую селективность воздействия и связанную с этим низкую токсичность. Важным является и пролонгированный характер воздействия препарата. Двукратный прием капецитабина обеспечивает эффективную концентрацию активного метаболита 5-фторурацила в опухолевых клетках в течение суток. Возможность перорального приема препарата снижает нагрузку на медицинский персонал и позволяет проводить лечение в амбулаторном режиме.

Хирургическое лечение проводилось в стандартном объеме с лимфодиссекцией D2 через 15—20 дней после завершения курса ЛТ.

На методику получен патент по заявке на изобретение «Способ комбинированного лечения операбельного рака желудка» №2304989 от 27.08.2007.

Анализ токсичности, переносимости, влияния на проведение хирургического компонента лечения и непосредственных результатов предоперационной лучевой терапии проведен в предыдущих работах [25]. В целом методика предоперационной лучевой терапии продемонстрировала приемлемые показатели токсичности и переносимости. Токсичности IV степени не отмечено. 91% пациентов (97/107) завершили запланированное предоперационное лечение, 10 пациентов из 107 не смогли завершить весь курс лучевой терапии из-за осложнений основного заболевания и необходимости выполнения хирургического компонента лечения по экстренным показаниям.

Выполнение предоперационной ЛТ позволило достичь увеличения медианы выживаемости (36,1 при D2 против 58,9 при D2+ЛТ), и привело к увеличению 3- и 5-летней выживаемости (50,8% при D2 против 65,9% при D2+ЛТ и 29,1% при D2 против 52,1% при D2+ЛТ соответственно), хотя полученные различия оказались статистически недостоверными (р=0,07203 и можно говорить лишь о тенденции) (рис. 1).

С целью выявления предикторов эффективности комбинированного лечения с предоперационной лучевой терапией на фоне радиомодификации капецитабином мы изучили функции выживаемости в зависимости от глубины инвазии опухоли (Т), наличия метастазов в лимфатических узлах (N) и гистологического строения опухоли.

Проведение лучевой терапии привело к достоверному улучшению выживаемости при инвазии опухоли в подслизистый и мышечный слои (Т1 и Т2). Низкая 5-летняя выживаемость у пациентов с опухолями T1—T2 1-й группы (46,5%) объясняется большинством больных с наличием метастатического поражения регионарных лимфатических узлов первого и даже второго коллекторов (из 68 пациентов обеих групп с уровнем инвазии опухоли T1—2 лишь у 11 (16%) не выявлено метастазов в лимфатических узлах). При распространении опухоли на серозную оболочку и врастании в соседние структуры (Т3 и Т4) различий в выживаемости не получено, что, вероятно, может быть связано с высоким риском имплантационного метастазирования и выходом опухоли за пределы зоны локального контроля (рис. 2 и 3).

При отсутствии метастазов в лимфатических узлах различий в выживаемости при хирургическом и комбинированном лечении не получено. Проведение предоперационной лучевой терапии при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов характеризуется выраженной тенденцией к улучшению выживаемости. При исключении пациентов с поражением лимфатических узлов третьего этапа метастазирования (включение в анализ только пациентов с N1 и N2) достигнуты достоверные различия в пользу комбинированного лечения (рис. 4—6).

Наибольший эффект от лучевой терапии достигнут при низкодифференцированных аденокарциномах, недифференцированных опухолях и перстневидноклеточном раке. При высоко- и умереннодифференцированных аденокарциномах различий при хирургическом и комбинированном лечении не получено (рис. 7—9).

Таким образом, проведение комбинированного лечения с проведением предоперационной лучевой терапии на фоне радиомодификации капецитабином позволило достичь улучшения выживаемости при уровне инвазии опухоли Т1—2, наличии метастатического поражения регионарных лимфатических узлов первого и второго этапа метастазирования и низкодифференцированных аденокарциномах, недифференцированных опухолях и перстневидноклеточном раке.

Рак желудка остается актуальной и нерешенной проблемой современной онкологии. Высокий риск лимфогенного и имплантационного метастазирования, рост числа неблагоприятных гистологических форм опухоли и большой процент запущенности определяют неудовлетворительные отдаленные результаты лечения. Надежды на сверхрасширенный объем хирургического лечения не оправдались, а единых подходов к комбинированному лечению до сих пор не сформировано, как и не предложено единого равноэффективного метода лечения для всего многообразия гистологических и клинических форм рака желудка. Возможно, некоторого прогресса в улучшении отдаленных результатов можно добиться при мультидисциплинарном подходе к этой проблеме.

Несмотря на продемонстрированную эффективность паллиативной лучевой терапии при раке желудка [26, 27], публикации по адъювантному и неоадъювантному ее применению при этой патологии ограничены. Иностранные публикации ограничиваются описанием исследования послеоперационной химиолучевой терапии SWOG 9008/Intergroup 0116. Исследования предоперационной лучевой терапии имеют пилотный характер и пока не демонстрируют убедительных результатов [27, 28].

Наибольшим российским опытом предоперационной лучевой терапии рака желудка обладают МРНЦ РАМН (Обнинск), НИИ онкологии СО РАМН (Томск) и Челябинский областной онкологический диспансер [5, 29, 30]. Все авторы отмечают хорошую переносимость предложенных методик с отсутствием тяжелых лучевых осложнений III—IV степени, что отмечено и в нашем исследовании.

Все авторы отмечают улучшение отдаленных результатов в группе комбинированного лечения. Так С.А. Партс и соавт. [29] добились увеличения 5-летней выживаемости с 30,6% в группе хирургического лечения до 47,5% при проведении лучевой терапии. Предложенная нами схема комбинированного лечения также продемонстрировала свою эффективность. Предикторами хорошего ответа на проводимое лечение оказались уровень инвазии опухоли T1—2, метастатическое поражение лимфатических узлов первого и второго этапов метастазирования и неблагоприятные гистологические формы опухоли, в том числе недифференцированный и перстневидно-клеточный рак. Полученные результаты хорошо соотносятся с данными, полученными В.Ю. Скоропадом и соавт. [5], которые продемонстрировали бóльшую эффективность лучевой терапии при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов и морфологически неблагоприятных формах опухоли. Интересными представляются разногласия по эффективности предоперационного лучевого воздействия в зависимости от глубины инвазии опухоли. В отличие от нашего исследования авторы МРНЦ РАМН продемонстрировали бóльшую эффективность при уровне инвазии опухоли T3—4. Между тем выход опухоли на серозную оболочку является независимым неблагоприятным фактором прогноза перитонеальной диссеминации, что снижает эффективность локальных методов воздействия [31]. Подобные разногласия, на наш взгляд, требуют дальнейшего изучения. Полученные предикторы эффективности в будущем могут быть использованы для индивидуализации тактики лечения.

Частично ретроспективный анализ материала и нерандомизированный дизайн исследования обусловили некоторую неоднородность сравниваемых групп, а также сложности в оценке варианта прогрессирования заболевания после проведенного лечения. Тем не менее, по данным С.А. Партс и соавт. [29], комбинированное лечение приводит к достоверному снижению локо-регионарного рецидива (с 38,8% в группе хирургического лечения до 12,5% в группе с лучевой терапией), что хорошо укладывается в концепцию локального воздействия лучевой терапии.

Полученные результаты послужили основанием для планирования проспективного рандомизированного исследования по изучению эффективности комбинированного лечения резектабельного рака желудка с предоперационной лучевой терапией с учетом проанализированного опыта и недостатков предыдущего исследования.

Отдельно необходимо отметить, что только при наличии соответствующего опыта и проведении адекватной сопроводительной терапии предоперационная ЛТ является безопасной и хорошо переносимой. При этом реализация описанных схем терапии и объема хирургического лечения возможна на базе стандартного онкологического диспансера.