Введение

Анемию в послеродовом периоде, определяемую как уровень гемоглобина менее 100 г/л, выявляют у 20—40% родильниц. Чаще всего она обусловлена патологической кровопотерей в родах. Послеродовое кровотечение (ПК) — неотложное состояние, осложняющее течение от 1% до 10% всех родов, которое остается основной причиной материнской смертности [1].

Постгеморрагическая железодефицитная анемия (ЖДА) увеличивает риск инфекционных осложнений, полиорганной недостаточности, послеродовой депрессии, когнитивных нарушений [1, 2]. Варианты коррекции послеродовой ЖДА включают применение пероральных препаратов железа, внутривенную ферротерапию, препараты железа в комбинации с эритропоэтином (ЭПО) и проведение гемотрансфузии.

Имеются ограниченные данные относительно использования ЭПО при лечении ЖДА в послеродовом периоде. В акушерской практике применение ЭПО начато в 90-е годы XX века и на сегодняшний день выходит за рамки международных клинических рекомендаций. Однако вновь возрос интерес к его использованию у данной категории пациенток, что связано с появлением новых сведений о высокой эффективности и безопасности ЭПО при лечении анемии у беременных женщин и недоношенных новорожденных [3].

В отдельных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ) [4—7] и метаанализах [8—12] показано, что сочетанное применение ЭПО и препаратов железа у родильниц, которые перенесли послеродовое кровотечение, позволяет добиться более выраженного гематологического ответа, чем монотерапия препаратами железа. В то же время A. Lebrecht и соавт. (1995) пришли к выводу, что при проведении внутривенной ферротерапии у родильниц не требуется включение ЭПО в схему лечения [13]. В указанных исследованиях проводились только прямые попарные сравнения активных вмешательств с плацебо или стандартным лечением, в то время как для клинициста часто представляет интерес информация об эффективности именно конкурирующих схем терапии [14, 15]. Методология сетевого метаанализа (СМА) позволяет провести как прямые, так и косвенные сравнения и заполнить пробелы в знаниях в рамках имеющихся фактических данных.

Цель исследования — провести количественную оценку и согласованное ранжирование относительной эффективности различных комбинаций препаратов железа и стимуляторов эритропоэза при интенсивной терапии послеродовых кровотечений.

Клинический вопрос: какой из конкурирующих вариантов коррекции ЖДА у родильниц (внутривенное введение препаратов железа и/или прием препаратов железа перорально, в комбинации с ЭПО или без них) обеспечивает наибольший прирост концентрации гемоглобина, гематокрита, ретикулоцитов, ферритина крови?

Обоснованием для проведения исследования является отсутствие опубликованных СМА по данному вопросу, оценка возможности непрямых сравнений и ранжирования схем коррекции анемии у родильниц.

Материал и методы

Источники данных и стратегия поиска

Обзор представлен в соответствии с рекомендациями PRISMA NMA [16], контрольный список доступен в Приложениях S1, S2 (здесь и далее см. по ссылке https://mediasphera.ru/upload/medialibrary/files/Barkovskaya_suppl_Anestesiolog_2025_02.pdf). Дополнительные материалы (файлы S1—S13) опубликованы 18.11.24 в репозитории по адресу https://data.mendeley.com/datasets/jx4f9w37st/1.

Этическое одобрение не требовалось, так как проводили анализ ранее опубликованных данных. Данный СМА основан на 5 систематических обзорах, посвященных сравнению схем коррекции постгеморрагической анемии у родильниц, в том числе в комбинации с ЭПО [8—12]. Дополнительно проведен поиск в MedLine, Scopus, EBSCOhost, WoS Core collection, LILACS, IBECS (с 01.1980 по 04.2024) и регистре ClinicalTrials.gov без языковых ограничений по запросам: «postpartum OR postnatal OR puerperium anaemia», «intensive care», «Erythropoietin», «Epoetin», «rHuEPO»; «rhuepo», «iron», «iron compounds», «oral iron», «IV iron». В базах данных eLIBRARY.RU и Google Scholar применялись запросы: «послеродовая анемия», «послеродовое кровотечение», «эритропоэтин», «ЭПО», «препараты железа».

Выбор исследований

Два рецензента (Н.А. Барковская, Е.М. Шифман) независимо оценили названия, резюме и полные тексты на соответствие критериям отбора, разногласия обсуждались с третьим автором (Д.Н. Проценко) до достижения консенсуса. Отбор исследований проводили в соответствии с критериями PICOS(T): P — Population (участники), I — Intervention (вмешательство), С — Comparison (сравнение), O — Outcome (исход), S — Study design (дизайн исследований), T — Time frame (временные рамки, к которым будут применимы результаты).

Для включения исследований в них должны были быть изучены следующие схемы коррекции ЖДА у родильниц: ЭПО (подкожно (п/к) или внутривенно (в/в) + пероральные препараты железа; ЭПО (п/к или в/в) + в/в препараты железа; ЭПО (п/к или в/в) + в/в препараты железа с последующим переходом на пероральные препараты железа; плацебо ЭПО+в/в препараты железа; плацебо ЭПО+пероральные препараты железа; плацебо ЭПО+в/в препараты железа с последующим переходом на пероральные препараты железа; в/в препараты железа; пероральные препараты железа; в/в препараты железа с последующим переходом на пероральные препараты железа. Относительно различных доз препаратов и путей введения ЭПО — без ограничений (последнее привело бы к увеличению количества узлов с потерей целостности сети), продолжительность терапии не менее 14 сут.

Дизайн исследований, включенных в обзор: опубликованные описания РКИ. Учитывая очень ограниченную информацию по данному клиническому вопросу, мы включили нерандомизированное пилотное исследование. Наблюдательные исследования, описания клинических случаев, исследования без группы контроля исключены из анализа.

Участники/изучаемая популяция

Критерии включения: родильницы с анемией средней или тяжелой степени, перенесшие раннее ПК (≥500 мл при естественных родах и ≥1000 мл при оперативном родоразрешении или любой клинически значимый объем кровопотери, приводящий к гемодинамической нестабильности, в течение 24 ч после вагинальных родов или кесарева сечения).

Критерии исключения: сепсис, отказ от гемотрансфузии, аппаратная реинфузия эритроцитов, анемия без дефицита железа, гипертензивные расстройства во время беременности, онкопатология, отказ продолжать исследование. Потенциальные модификаторы эффекта: возраст, срок гестации, доза, путь введения препаратов, совместные вмешательства (витамины, фолиевая кислота).

Первичные конечные точки: 1. Разность концентраций гемоглобина (Δ гемоглобина, г/л) между исходным уровнем и через 5 сут от начала терапии. 2. Разность концентраций гемоглобина (Δ гемоглобина, г/л) между исходным уровнем и через 14 сут от начала терапии.

Вторичные конечные точки: показатели гематокрита (%) на 14-е сутки от начала терапии, ретикулоцитов (% либо 10⁹/л), уровень ферритина в сыворотке крови (СФ, мкг/л), насыщение трансферрина железом (%) на 5-е и 14-е сутки от начала терапии.

Мера эффекта представлена в виде разности средних (Mean Difference — MD) либо стандартизированной разности средних (Standardized Mean Difference — SMD) для переменных, указанных в различных единицах измерения.

Статистическая обработка данных

Данные, приведенные в виде медианы и межквартильных интервалов, преобразованы в средние значения и стандартные отклонения M(SD) с помощью формулы S.P. Hozo и соавт. (2005) [17—19]. Данные, представленные только графически, извлечены с помощью WebPlotDigitizer [20]. Кумулятивная оценка эффекта представлена:

— накопленным средним значением Δ гемоглобина между исходной точкой измерения и через 5 сут и 14 сут от начала терапии;

— разностью накопленных средних значений концентрации ретикулоцитов, СФ, насыщения трансферрина железом через 5 сут и 14 сут от начала терапии.

Дополнительные обобщающие показатели: 1. Таблицы лиг, позволяющие сравнить MD/SMD для любой пары вмешательств. 2. Значения площади под кривой кумулятивного ранжирования (Surface Under the Cumulative Ranking curve — SUCRA). При ранжировании вмешательств меньшие показатели результата закодированы как нежелательные.

Риск смещения РКИ определен с помощью инструмента Risk-Of-Bias 2 (ROB-2) [21]. Данный СМА и сетевая метарегрессия выполнены в программном обеспечении MetaInsight v. 6.1.1 [22]. В качестве основного применен байесовский подход по методу Монте-Карло на основе цепи Маркова, который предусматривает объединение априорных вероятностей и оценок на основе фактических данных для получения апостериорной вероятности и ее достоверного интервала [23]. Модель случайных эффектов выбрана по величине информационного критерия отклонения DIC (Deviance Information Criterion). Дополнительно выполнен анализ на частотной платформе в том же программном обеспечении.

Эталонным вмешательством выбрано применение сульфата железа (SulfatFe) как наиболее распространенный вариант лечения ЖДА. Препараты сахарата железа закодированы как SucrosFe, препараты эритропоэтина — как EPO, плацебо ЭПО — как Placebo. Результаты СМА представлены в виде форест-графиков, показывающих относительный эффект всех изучаемых схем коррекции анемии по сравнению с SulfatFe в виде MD с 95% достоверными байесовскими интервалами (credible interval — CrI) или MD/SMD с 95% доверительными интервалами (confidence interval — CI) при частотном подходе. Данные прямых и косвенных сравнений сопоставлены для диагностики согласованности сети. Статистическая значимость установлена на уровне p=0,05. Проведен анализ чувствительности с включением только РКИ.

Для оценки влияния различных доз SulfatFe в составе терапии на прирост гемоглобина на 14-е сутки (что может являться источником гетерогенности в СМА) выполнена байесовская сетевая метарегрессия случайных эффектов по ковариате «общая доза сульфата железа (в мг) за 14 суток лечения». Оценка достоверности результатов СМА выполнена с помощью программы CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis) [24].

Результаты

Выбор исследований

В результате поиска получено 866 записей, проведен скрининг 740 записей, из них 712 исключены после анализа названия и резюме. Из 28 потенциально приемлемых исследований один отчет не получен [25]. Из 27 полнотекстовых отчетов 21 исключен с указанием причины (Приложение S3). В качественный синтез и СМА вошли 6 исследований [4—7, 13, 26] (рис. 1).

Рис. 1. Блок-схема отбора исследований в соответствии с рекомендациями PRISMA NMA (2015).

Геометрия сети

Сетевой график состоит из 5 узлов, обозначающих соответствующее вмешательство. В анализ вошли 279 пациенток, сеть хорошо связана и включает замкнутый цикл (EPO_SucrosFe_SulfatFe: SulfatFe: Placebo_SucrosFe_SulfatFe), что позволило оценить соответствие между эффектами прямых и косвенных сравнений (рис. 2).

Рис. 2. Сетевой график сравнений.

Каждое вмешательство представлено кружком, диаметр пропорционален числу женщин, которым проведено вмешательство. Соединительные линии указывают на прямые сравнения вмешательств, их ширина прямо пропорциональна числу исследований, в которых изучалось соответствующее прямое сравнение. SulfatFe — сульфат железа; SucrosFe — сахарат железа; EPO — препараты эритропоэтина; Placebo — плацебо препаратов эритропоэтина.

Характеристика синтезируемого пула исследований приведена в Приложении S4. Исследования с различными путями введения ЭПО объединены в один узел с учетом крайне малого числа испытаний, релевантных клиническому вопросу.

Характеристика исследований, включенных в сетевой метаанализ

Из 6 включенных исследований: 5 РКИ [4—7, 13], 1 пилотное [26] (Приложение S4). В исследованиях [6, 7] представлено более 2 групп сравнения. Из исследования [6] включены 2 группы сравнения (группы 1 и 2) в соответствии со способом введения ЭПО из соображений возможности подключения к сети. Рандомизированы 310 пациенток, проанализированы 279 пациенток. Средний возраст, паритет, срок гестации и исходный средний уровень гемоглобина сопоставимы между группами. Исследования проводились с 1990 по 1998 г., за указанный период стандарты ведения пациенток не претерпели существенных изменений и вряд ли могут быть источником предвзятости. Таким образом, в целом соблюден принцип транзитивности: все пациентки, а также схемы лечения в нашем СМА теоретически имеют право на включение в «одно гипотетическое исследование» в качестве независимых групп.

Относительно гематологического ответа на сочетанную с ЭПО терапию: в исследованиях [4—7, 26] результаты оказались однонаправленными, а в работе A. Lebrecht и соавт. (1995) показано, что при проведении внутривенной ферротерапии не требуется включение ЭПО в схему лечения [13]. Серьезные побочные эффекты при использовании изучаемых препаратов авторами не отмечены. Побочные эффекты описаны неоднородно, что препятствовало количественному обобщению результатов.

Оценка риска смещения в отдельных исследованиях и по сети в целом

Риск смещения (ROB-2, [27]) в исследованиях [4, 5] приведен в нашей предыдущей работе [12], в пилотном нерандомизированном исследовании [26] использован инструмент оценки риска систематической ошибки ROBINS-I (Risk Of Bias In Non-randomized Studies — of Interventions) [27]. Риск смещения в исследованиях [6, 7, 13, 26] и алгоритм его оценки приведены в Приложении S5. Из 6 исследований, вошедших в СМА, в 1 РКИ [6] риск смещения низкий, в 4 РКИ [4, 5, 7, 13] — умеренный, в пилотном исследовании [26] — высокий. Вклад каждого РКИ в сетевую оценку показан на рис. 3 на цв. вклейке, подробные пояснения можно найти в Приложении S5. Предвзятость публикаций не оценивалась (в СМА вошли 6 исследований).

Рис. 3. Риск смещения (ROB-2) внутри синтезируемого пула исследований.

Каждая полоса представляет относительный эффект лечения, оцененный по сети. Каждое исследование представлено цветной областью (зеленый цвет — низкий риск смещения, желтый — умеренный риск смещения) с белыми границами пропорционально его процентному вкладу. ROB-2 (Risk-Of-Bias) — риск смещения рандомизированных исследований.

Метаанализ первичных конечных точек

Разность концентраций гемоглобина (Δ гемоглобина, г/л) на 5-е сутки терапии

Информация представлена в 6 исследованиях (279 женщин). Применялись 5 схем коррекции анемии, 5 попарных сравнений с прямыми данными. Результаты их расчета и сетевой график доступны в Приложении S6. Объединенные оценки эффекта на байесовской платформе для всех схем терапии в сравнении с SulfatFe показаны на рис. 4.

Рис. 4. Форест-график объединенных оценок эффекта для всех схем терапии в сравнении с сульфатом железа (Δ гемоглобина (г/л) на 5-е сутки терапии).

SulfatFe — сульфат железа; MD (Mean Difference) — разность средних; CrI (Credible Interval) — достоверный интервал.

Комбинация EPO_SulfatFe оценивалась в 3 исследованиях, достоверный интервал на форест-графике самый узкий. EPO_SulfatFe обеспечила наибольшее накопленное значение прироста концентрации гемоглобина на 5-е сутки: MD=9,01 г/л, 95% CrI (0,25; 18,90), для остальных вмешательств доказательств недостаточно. На рис. 5 на цв. вклейке, а приведены результаты ранжирования вмешательств.

Рис. 5. Радиальные графики поверхности под кривой кумулятивного ранжирования (Δ гемоглобина, г/л).

а — на 5-е сутки терапии; б — на 14-е сутки терапии. а, б — SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) — поверхность под кривой кумулятивного ранжирования. Показаны значения SUCRA для каждой схемы коррекции анемии в радиальном направлении по часовой стрелке с наложенным сетевым графиком. Более высокие значения SUCRA указывают на лучшие результаты лечения, размер узлов отражает количество участников, а толщина линий соответствует количеству проведенных испытаний.

Комбинации SucrosFe_SulfatFe и Placebo_SucrosFe_SulfatFe не получили высокого рейтинга. На основе интеграции рангового распределения получено, что все включенные в СМА схемы терапии превосходили эталонное лечение — SulfatFe. Байесовская модель случайных эффектов показала удовлетворительную производительность (Приложение S6).

Из методологических соображений, для обеспечения полноты анализа и более простой интерпретации результатов клиницистами, дополнительно выполнен СМА на частотной платформе. Форест-график, таблица лиг и результаты оценки согласованности сети доступны в Приложении S6. При использовании EPO_SulfatFe получена наибольшая разность средних (MD=9,01 г/л) прироста концентрации гемоглобина на 5-е сутки терапии по сравнению с SulfatFe. Несмотря на то что эффект достиг статистической значимости, получен достаточно широкий доверительный интервал: CI [2,98; 15,03]. Порядок ранжирования аналогичный. Результаты байесовской и частотной моделей согласуются. Для схем терапии, входящих в замкнутый цикл сети EPO_SucrosFe_SulfatFe и Placebo_SucrosFe_SulfatFe, проведено сравнение между прямыми и косвенными оценками эффекта с 95% CI, значение p=0,42 говорит об отсутствии значимых расчетных различий между ними.

Разность концентраций гемоглобина (Δ гемоглобина, г/л) на 14-е сутки терапии

Информация представлена в 5 исследованиях (все из них РКИ), анализ основан на данных 234 женщин, 5 прямых попарных сравнениях (Приложение S7). Объединенные оценки эффекта для всех вмешательств показаны на рис. 6. На рис. 5, б на цв. вклейке приведены результаты ранжирования вмешательств.

Рис. 6. Форест-график объединенных оценок эффекта для всех схем терапии в сравнении с сульфатом железа (Δ гемоглобина (г/л) на 14-е сутки терапии).

SulfatFe — сульфат железа; MD (Mean Difference) — разность средних; CrI (Credible Interval) — достоверный интервал.

При использовании комбинации EPO_SulfatFe получено наибольшее накопленное значение прироста концентрации гемоглобина на 14-е сутки по сравнению с SulfatFe: MD=10,00 г/л, 95% CrI (0,56; 19,70), которое является статистически значимым. При этом комбинация EPO_SulfatFe оценивалась в 2 исследованиях, а EPO_SucrosFe_SulfatFe — в 4 исследованиях (размер узла больше), MD=7,74 г/л, 95% CrI (–3,75; 19,80), но показатель не достиг статистической значимости.

Оценка качества байесовской модели и результаты частотного СМА приведены в Приложении S7. EPO_SulfatFe и EPO_SucrosFe_SulfatFe обеспечили статистически значимый прирост концентрации гемоглобина на 14-е сутки терапии по сравнению с SulfatFe (MD=10,13 г/л, 95% CI [4,97; 15,29] и MD=7,61 г/л, 95% CI [3,11; 12,11] соответственно). Несогласованности в сети не выявлено (p=0,32).

Метаанализ вторичных конечных точек

Показатели гематокрита (%) на 14-е сутки терапии

Проанализированы 5 вмешательств, 234 пациентки, 5 прямых сравнений. При использовании EPO_SulfatFe получена наибольшая разность средних (MD=3,37%, 95% CrI (–0,49; 7,21)) уровня гематокрита на 14-е сутки, однако все показатели не достигли статистической значимости. При применении частотного подхода получено, что EPO_SulfatFe и EPO_SucrosFe_SulfatFe обеспечивали наиболее высокие статистически значимые показатели уровня гематокрита на 14-е сутки: MD=3,35%, 95% CI [1,19; 5,51] и MD=3,09%, 95% CI [0,44; 5,75] соответственно. Несогласованности в сети не выявлено (p=0,66). Подробные результаты обеих моделей доступны в Приложении S8.

Показатели уровня ретикулоцитов на 5—7-е сутки терапии

В анализ вошли 5 исследований (все из них РКИ), 269 пациенток, 5 прямых сравнений. Анализ выполнен на частотной платформе (Приложение S9). Комбинации EPO_SulfatFe и EPO_Sucros_SulfatFe обеспечили наиболее высокие значения уровня ретикулоцитов (рис. 7).

Рис. 7. Форест-график объединенных оценок эффекта для всех схем терапии в сравнении с сульфатом железа (уровень ретикулоцитов на 5—7-е сутки терапии).

SulfatFe — сульфат железа; SMD (Standardized Mean Difference) — стандартизированная разность средних; CI (Confidence Interval) — доверительный интервал.

Показатели уровня ретикулоцитов на 14-е сутки терапии

Проанализированы 5 исследований (все из них РКИ), 234 пациентки (Приложение S9). Комбинация EPO_SulfatFe также обеспечила наиболее высокое накопленное значение уровня ретикулоцитов, но показатель не достиг статистической значимости (рис. 8).

Рис. 8. Форест-график объединенных оценок эффекта для всех схем терапии в сравнении с сульфатом железа (уровень ретикулоцитов на 14-е сутки терапии).

SulfatFe — сульфат железа; SMD (Standardized Mean Difference) — стандартизированная разность средних; CI (Confidence Interval) — доверительный интервал.

Показатели ферритина в сыворотке крови (СФ, мкг/л) на 5-е и 14-е сутки терапии

В анализ вошли 5 исследований, 269 пациенток, 5 прямых сравнений (Приложение S10). Показатели СФ на 5-е сутки только при использовании EPO_SulfatFe оказались ниже, чем при лечении SulfatFe: MD=−14,9 мкг/л, 95% CrI (−60,6; 29,8), но без статистически значимых различий. Ранжирование вмешательств показано на рис. 9, а на цв. вклейке. Аналогичная тенденция прослеживалась на 14-е сутки: MD=−14,9 мкг/л, 95% CrI (−74,1; 43,8).

Рис. 9. Радиальные графики поверхности под кривой кумулятивного ранжирования.

а — концентрация ферритина в сыворотке крови (СФ, мкг/л) на 5-е сутки терапии; б — показатели насыщения трансферрина железом (%) на 5-е сутки терапии. а, б — SUCRA (surface under the cumulative ranking curve) — поверхность под кривой кумулятивного ранжирования. Показаны значения SUCRA для каждой схемы коррекции анемии в радиальном направлении по часовой стрелке с наложенным сетевым графиком. Более высокие значения SUCRA указывают на лучшие результаты лечения, размер узлов отражает количество участников, а толщина линий соответствует количеству проведенных испытаний.

Показатели насыщения трансферрина железом (%) на 5-е и 14-е сутки терапии

В анализ вошли только 3 РКИ (155 женщин), выполнено 4 прямых сравнения. Ранжирование вмешательств показано на рис. 9, б на цв. вклейке. Подробные результаты доступны в Приложении S11.

Анализ чувствительности

Сетевой метаанализ с исключением пилотного исследования [26] по конечной точке Δ гемоглобина (г/л) на 5-е сутки терапии показал, что комбинация EPO_SulfatFe обеспечила наибольшее накопленное значение прироста концентрации гемоглобина: MD=8,75 г/л, 95% CrI (–3,27;21,9) и MD=8,89 г/л, 95% CI [1,34; 16,43] в байесовской и частотной моделях соответственно (Приложение S6).

Байесовская сетевая метарегрессия

Основные результаты сетевой метарегрессии (Δ гемоглобина, г/л) на 14-е сутки по ковариате «общая доза SulfatFe (в мг) за 14 суток лечения» показаны на рис. 10 на цв. вклейке.

Рис. 10. График регрессии (Δ гемоглобина, г/л) на 14-е сутки терапии по ковариате «общая доза SulfatFe (в мг) за 14 суток терапии».

Одновременно показаны результаты метарегрессии и вклады исследований в различных диапазонах ковариации (covariate value). Окружности отображают исследования, их размер пропорционален вкладу в оценки модели. Прямые доказательства (relative effect versus SulfatFe — относительный эффект по сравнению с сульфатом железа) приведены в нижней части графика, косвенные (indirect evidence) — в верхней части графика. MD (Mean Difference) — разность средних; SulfatFe — сульфат железа; SucrosFe — сахарат железа; EPO — препараты эритропоэтина; Placebo — плацебо препаратов эритропоэтина.

Исследования, включающие схемы EPO_SulfatFe: SulfatFe с общей дозой сульфата железа 2800 мг, показали наиболее значимые результаты в отношении прироста уровня гемоглобина по данной конечной точке. Сравнение EPO_SulfatFe: SulfatFe обеспечило наибольший процентный вклад в результат метарегрессии. Исследования EPO_SulfatFe: SulfatFe и EPO_SucrosFe_SulfatFe: SulfatFe с общей дозой сульфата железа 800 мг также показали значимые результаты в отношении прироста уровня гемоглобина на 14-е сутки. При использовании EPO_SulfatFe получено наибольшее накопленное значение прироста концентрации гемоглобина на 14-е сутки по сравнению с SulfatFe: MD=10,10 г/л, 95% CrI (0,03; 20,10), форест-график доступен в Приложении S12.

Оценка достоверности результатов сетевого метаанализа

Оценка результатов СМА снижена в основном из-за неточности. В сравнении EPO_SulfatFe: SulfatFe оценка снижена из-за гетерогенности. Единый рейтинг достоверности результатов СМА (по конечной точке Δ гемоглобина (г/л) через 5 сут от начала терапии) в восьми сравнениях определен нами как низкий, в одном — как умеренный и в одном — как очень низкий. Сводная таблица оценок доступна в Приложении S6.

Обсуждение

Проведенное исследование представляет собой, насколько нам известно, первый опубликованный сетевой метаанализ, в котором получены количественные доказательства превосходства схем терапии с включением ЭПО в комплекс интенсивной терапии послеродовых кровотечений. Довольно неожиданным для авторов выводом относительно прироста уровня гемоглобина на 5-е сутки стала наилучшая комбинация ЭПО с пероральными, а не с внутривенными препаратами железа (с дальнейшим переходом на пероральный прием). Вместе с тем сама идеология СМА предполагает, что предпочтительное лечение не всегда является очевидным [28].

К 14-м суткам терапии комбинации (ЭПО + пероральные препараты железа и ЭПО + внутривенные препараты железа + пероральные препараты железа) представлены как наиболее эффективные с небольшим отрывом в рейтинге. В частотном анализе в обоих случаях на 14-е сутки достигнута статистическая значимость эффекта.

Первое место в рейтинге заняла комбинация EPO_SulfatFe, что можно объяснить достаточно большим числом включенных пациенток. Дозы внутривенных препаратов железа, составляющие 100 мг [6] и 400 мг [7, 13], оказались явно недостаточными для проявления эффекта, и, главное, продолжительность наблюдения слишком мала для оценки эффективности как пероральных, так и внутривенных препаратов железа.

Относительно вторичных конечных точек: получены наиболее высокие показатели гематокрита на 14-е сутки при использовании EPO_SulfatFe и EPO_SucrosFe_SulfatFe. Это еще раз демонстрирует, что включение ЭПО в схемы терапии позволяет получить более выраженный гематологический ответ. По сравнению с SulfatFe комбинации, включающие EPO, обеспечивали статистически значимый более высокий уровень ретикулоцитов на 5-е сутки.

Относительно значений СФ на 5-е сутки: все схемы, включающие внутривенную ферротерапию, обусловили более высокие показатели MD по сравнению с монотерапией сульфатом железа. При использовании EPO_SulfatFe показатели СФ на 5-е сутки оказались ниже, чем при лечении SulfatFe, что можно объяснить более быстрой утилизацией железа для эритропоэза. Однако в послеродовом периоде СФ имеет ограниченное диагностическое значение: показатель может быть завышенным и/или недостоверным, поэтому к полученным результатам необходимо относиться с осторожностью. Получены противоречивые результаты относительно показателей насыщения трансферрина железом при использовании Placebo_Sucros_SulfatFe и Sucros_SulfatFe, что, вероятно, связано с очень ограниченным числом доступных данных.

Анализ чувствительности с исключением пилотного исследования [26] также продемонстрировал наибольшую объединенную оценку прироста концентрации гемоглобина на 5-е сутки терапии при применении EPO_SulfatFe. После исключения исследования G. Makrydimas и соавт. (1998) [5] при оценке качества байесовской модели комбинация EPO_SulfatFe по-прежнему вызвала наибольший прирост концентрации гемоглобина на 5-е сутки (Приложение S6). Результаты сетевой метарегрессии по ковариате «общая доза сульфата железа на 14-е сутки терапии» согласуются с оценками СМА.

Проведенное исследование подтверждает и расширяет результаты предыдущих систематических обзоров и метаанализов по данной проблематике [8—12]. В нашем предыдущем попарном метаанализе, включившем 198 женщин [12], показан более быстрый гематологический ответ при сочетанном применении ЭПО с пероральной ферротерапией по сравнению с монотерапией препаратами железа при лечении постгеморрагической анемии у родильниц. В Кокрейновском сетевом метаанализе, выполненном A. Adams и соавт. (2022) и посвященном изучению эффективности комбинаций ЭПО с препаратами железа для коррекции анемии у онкологических больных (31 РКИ, 6985 участников), показано, что комбинации ЭПО с внутривенной ферротерапией (RR=6,71 [4,93; 9,14]), ЭПО с пероральной ферротерапией (RR=5,85 [4,06; 8,42]) и ЭПО в моноварианте (RR=5,19 [4,02; 6,71] обеспечивают более выраженный гематологический ответ по сравнению с отсутствием лечения [29].

На сегодняшний день широко применяются современные высокодозные формы внутривенного железа, позволяющие быстро восполнить его запасы, обладающие высокой эффективностью и благоприятным профилем безопасности [30, 31]. Проведение дальнейших РКИ с включением указанных препаратов железа в сочетании с ЭПО в комплекс интенсивной терапии патологической и массивной кровопотери у родильниц с последующим обновлением сетевого метаанализа, очевидно, позволит получить более точный с современных позиций ответ на клинический вопрос нашего СМА.

При выполнении СМА необходимо выполнение строгих допущений, а именно: однородности (аналогичные исследования в рамках каждого сравнения), транзитивности (схожие пациенты и вмешательства в рамках сети), согласованности (отсутствие существенных расхождений между результатами прямых и косвенных сравнений). В нашем СМА наблюдалась некоторая гетерогенность включенных исследований. В то же время предположение о транзитивности, которое является качественной оценкой, подтверждено отсутствием несогласованности в сети с помощью статистических тестов.

Сильные стороны исследования:

— проведен всесторонний поиск литературы;

— в качестве основного применен байесовский подход, для представления результатов использованы современные методы визуализации;

— впервые проведена оценка эффективности ЭПО в сети доказательств и осуществлено ранжирование схем коррекции постгеморрагической анемии у родильниц;

— в дополнение к основному СМА использован частотный подход, проведены анализ чувствительности и сетевая метарегрессия;

— для оценки достоверности СМА применен подход GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation — система классификации, оценки, разработки и экспертизы рекомендаций в сфере здравоохранения) [32, 33], что позволило избежать как переоценки, так и недооценки результатов.

К ограничениям нашего исследования можно отнести небольшое число включенных исследований (n=6), низкое качество результатов (оценки занижены в основном из-за неточности: доверительные интервалы косвенных и смешанных сравнений распространяются на клинически важные эффекты в обоих направлениях). Нами не выполнен анализ доз и способов введения всех исследуемых препаратов, который привел бы к разобщению сети. Возможность обобщения результатов достигнута в определенной степени за счет вариабельности исследований по указанным параметрам, но данный подход позволил максимально увеличить число пациенток в сети. Не удалось представить рейтинг безопасности вмешательств из-за ограниченных данных, не подлежащих количественной оценке. Включенные исследования проведены более 20 лет назад, до внедрения современных высокодозных препаратов внутривенного железа. Наконец, к результатам ранжирования необходимо относиться с большой осторожностью, так как рейтинги не показывают величину различий в эффектах между методами коррекции анемии.

Заключение

На основе методологии сетевого метаанализа удалось одновременно сравнить несколько схем коррекции анемии для иерархической оценки их эффективности у родильниц, перенесших послеродовое кровотечение.

Сетевой метаанализ показал целесообразность включения стимуляторов эритропоэза в комплекс интенсивной терапии послеродовых кровотечений. С учетом полученных результатов требуются дальнейшие тщательно спланированные исследования, включающие сравнения различных доз и путей введения препаратов эритропоэтина, а также применение современных высокодозных внутривенных препаратов железа.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Барковская Н.А., Шифман Е.М., Проценко Д.Н.

Сбор и обработка материала — Барковская Н.А., Проценко Д.Н., Каткова Н.Ю.

Статистическая обработка данных — Барковская Н.А., Шифман Е.М.

Написание текста — Барковская Н.А.

Редактирование — Шифман Е.М.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.