Введение

С начала года в научной литературе появилось значительное количество публикаций о новых перспективных мишенях для терапии генетически обусловленных заболеваний, а также о результатах доклинических и клинических исследований новых препаратов. Эти работы могут способствовать тому, что все больше тяжелых болезней, в том числе тех, которые не имеют сегодня патогенетической терапии, уже в обозримом будущем получат новые подходы к лечению. В перспективе эти болезни могут перейти в разряд хронических, а качество жизни пациентов заметно повысится. За новостями следит врач — лабораторный генетик, доцент, сопредседатель комитета по молекулярно-биологическим методам Федерации лабораторной медицины, кандидат медицинских наук Елена Баранова.

Дайджест

1. Международная группа ученых установила потенциальную мишень для разработки лекарственной терапии никотиновой зависимости [1]. В результате полноэкзомного поиска ассоциаций выявлен редкий вариант в гене CHRNB3, кодирующем β3-субъединицу никотиновых ацетилхолиновых рецепторов. Изначально миссенс-вариант был установлен у людей, чьими предками были представители коренных народов Мексики. Затем связь вариантов в гене CHRNB3 была показана для европейцев и жителей Восточной Азии. Редкий вариант гена на 21% в гетерозиготном состоянии и на 78% в гомозиготном снижал интенсивность курения. Авторы исследования делают вывод, что данный ген является потенциальной мишенью для разработки лекарственной терапии для лечения никотиновой зависимости.

2. У 2 младенцев в Германии и Австралии выявлена новая изоформа белка SMN [2]. ПЦР-тесты в рамках неонатального скрининга показали отсутствие функциональных копий гена SMN1, что позволило сделать вывод о наличии заболевания. Дальнейший анализ показал, что у обоих младенцев присутствуют делеции четырех нуклеотидов в экзоне 7 гена SMN1. Варианты приводили к появлению преждевременного стоп-кодона и сдвигу рамки считывания. В результате белок экспрессировался в малом количестве. При этом, как предполагают авторы исследования, данная его изоформа обладает повышенными функциональными свойствами. Ни один из детей не получал таргетную терапию, тем не менее на момент подачи публикации оба ребенка развивались нормально.

3. Функцию ионного канала в клетках пациентов с муковисцидозом удалось восстановить с помощью липидных наночастиц [3]. Группа исследователей из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе провела эксперименты на клетках дыхательного эпителия с мутацией G542X гена CFTR. Разработанная ими платформа несла транскрипты мРНК, одноцепочечные направляющие РНК и донорную матрицу линейной двуцепочечной ДНК. Это обеспечило сайт-специфичную вставку оптимизированной по кодонам донорной матрицы гена CFTR. Эффективность вставки оказалась невысокой, около 3—4%, однако функция ионного канала в клетках восстановилась до уровня нормы.

4. Предложен новый перспективный подход к терапии синдрома Ретта [4]. За развитие заболевания ответственны варианты, приводящие к потере функции гена MECP2. Подходы, направленные на его повышенную экспрессию, также могут привести к нарушениям нервной системы. Новый метод с применением альтернативного сплайсинга на мышиной модели позволил повысить уровень транскрипционного регулятора MECP2 и нормализовать электрофизиологические функции нейронов с мутациями в MECP2.

5. Эксперименты на мышах показали успешность нового подхода к терапии LAMA2-ассоциированной мышечной дистрофии [5]. Специалисты Базельского университета разработали двухступенчатую стратегию, которая позволяет активировать ламинин-4X1 для компенсации недостатка ламинина-a2. Эксперименты на мышиных моделях различных форм заболевания показали, что с помощью нового подхода удалось снизить интенсивность проявлений как мышечной дистрофии, так и периферической нейропатии.

6. Антисмысловой олигонуклеотид зоревурсен позволил сократить количество приступов у пациентов с синдромом Драве [6]. Данный синдром относится к самым тяжелым формам эпилепсии. Риск внезапной смерти и когнитивных нарушений у пациентов с этим синдромом выше, чем в общей популяции больных эпилепсией. В подавляющем большинстве случаев за развитие болезни ответственны варианты в гене SCN1A. Действие препарата основано на повышении выработки функционального белка со здоровой копии гена. В многоцентровых исследованиях, проходивших в США и Великобритании, участвовали пациенты с синдромом Драве в возрасте от 2 до 18 лет. Результаты расширенного исследования показали, что у включенных в него пациентов значительно улучшилось общее состояние.

Заключение

В данный обзор включены публикации, которые, по мнению авторов, имеют большое как научное, так и социальное значение. Тяжелые моногенные заболевания снижают качество жизни целых семей. Несмотря на то что каждая из моногенных болезней относится к редким, в совокупности они поражают около 5% населения. Разработка новых подходов к терапии, а также совершенствование уже существующих создают перспективу повышения качества жизни не только самих пациентов, но и их семей. Дальнейшее изучение уже, казалось бы, хорошо исследованных болезней, таких как спинальная мышечная атрофия, дает возможность повысить эффективность досимптоматической диагностики и, кроме этого, принимать обоснованные решения относительно терапии.

Дополнительная информация

Дальнейшее развитие научных исследований в области медицинской генетики создает перспективы для перевода целого ряда тяжелых болезней, при которых сегодня дается неблагоприятный прогноз, в разряд хронических, для увеличения продолжительности жизни пациентов. Новые терапевтические подходы, которые сегодня показывают эффективность для одного заболевания, могут тиражироваться на другие. Таким образом, работа научной группы, сосредоточенной на конкретной болезни, создает фундамент появления терапии для других заболеваний.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.