Введение

Периоральный дерматит (ПД), впервые описанный в 1964 г. R. Mihan и S. Ayres, представляет собой клинически характерный паттерн кожной реакции, склонный к хронизации, обычно поражающий периоральную область, а также периназальные/периокулярные зоны и включающий в себя эритему, папулы, пустулы, шелушение, жжение и стянутость кожи. Заболевание также известно как Mundrose на немецком языке (в широком переводе — «рожистое воспаление рта»), стероидиндуцированный розацеаподобный дерматит (SIRD), периорофициальный дерматит, или болезнь стюардесс [1].

ПД встречается во всем мире, особенно часто среди светлокожих людей; преимущественно страдают женщины в возрасте от 15 до 45 лет. Пик заболеваемости приходится на 2-е и 3-е десятилетия жизни. ПД также наблюдается у детей, в отличие от взрослых чаще страдают мальчики [2] и чаще поражаются более крупные участки лица с распространением на периназальную и периорбитальную области.

Особой формой ПД является волчаночный или гранулематозный периоральный дерматит (именуемый также лицевой сыпью афро-карибских детей), при котором наблюдаются скопления более крупных и сочных красно-коричневых папул, папулосквамозные очаги, напоминающие при диаскопии волчанку, но в отличие от нее данный процесс всегда разрешается без рубцевания и остаточных нарушений пигментации [3].

Этиология

Топические глюкокортикостероиды (тГКС)

В настоящее время чрезмерному использованию топических глюкокортикостероидов на коже лица отдается ведущая роль в развитии ПД. A. Hameed в исследовании 75 пациентов с клиническими проявлениями ПД выявил, что минимальная продолжительность использования топических стероидов на лице для возникновения клиники составляет не менее 2–6 мес (длительность варьирует в зависимости от силы применяемого гормона). Наиболее часто используемыми фторированными тГКС были бетаметазона валереат 0,1 — 5 (6%) пациентов, клобетазола пропионат 0,05 — 7 (9%), оба препарата — 15 (20%), тогда как 48 (64%) больных комбинировали любой из вышеупомянутых тГКС с доступной безрецептурной космецевтикой. Основные возрастные группы составили пациенты в возрасте от 21 года до 30 лет (53% затронутой группы) и от 31 года до 40 лет (33%). Основными источниками рецептов на тГКС были салоны красоты (26 пациентов), самостоятельное назначение (20) и рекомендации провизоров аптек (18). Основные цели использования тГКС — меланодермия у 25 (33%) больных, акне у 9 (12%), веснушки у 5 (6%) и красный плоский лишай у 2 (2%), в то время как 31 (41%) пациент использовал тГКС в качестве крема для выравнивания цвета кожи [4].

Подтверждение роли кортикостероидов связано с сообщениями о ПД, которые развились после приема пероральных [5] и ингаляционных кортикостероидов [6, 7].

Всего несколько дней применения кортикостероидов достаточно для подавления признаков многих первичных дерматозов из-за их быстрого противовоспалительного и сосудосуживающего эффектов. Но поскольку ГКС не устраняют причину заболевания, их отмена часто вызывает обострение первичного процесса, что приводит многих людей к продолжительному нанесению тГКС.

Длительное использование тГКС формирует диффузную эритему, папулопустулярные высыпания, телеангиэктазии, ощущение зуда и жжения. После нескольких месяцев или даже лет применения местных стероидов происходят функциональные и анатомические изменения кожи: поверхностные кровеносные сосуды становятся более заметными из-за исчезновения кожного коллагена, повышается восприимчивость к бактериальным, вирусным и грибковым инфекциям, возбудители которых могут впоследствии действовать как суперантигены, утяжеляя клиническую картину и течение ПД [8, 9].

Согласно некоторым исследованиям, экспериментальное применение сильнодействующих кортикостероидов на здоровой коже, богатой сальными железами, привело к типичным розацеаподобным симптомам [10, 11].

Практически у всех пациентов прекращение лечения сопровождалось выраженным воспалением, отеком, покраснением, ощущением жжения и острой гнойничковой сыпью. I. Sneddon был первым, кто описал это как феномен рикошета [12]. Обычно он начинается через 4–10 дней после прекращения местного лечения кортикостероидами и длится от нескольких дней до 3 нед. Многие пациенты возобновляют лечение для подавления этого нежелательного эффекта и, таким образом, становятся практически зависимыми от применения тГКС.

Фузобактерии

Фузобактерии при ПД впервые обнаружены в 1971 г. A. Buck благодаря микроскопическому исследованию мазков, взятых из псевдопустул и окрашенных методом по Граму и метиленовым синим [13]. В 1994 г., по сообщениям P. Berardi, фузобактерии были обнаружены на поверхности корней веллусных волос у пациентов с ПД с помощью ленты с толуидиновым синим [14]. Исследование U. Adaskevich и M. Miadzelets 2019 г. [15] подтверждает микроскопическое обнаружение у большинства (8 из 10) людей с ПД палочковидных бактерий, сходных по морфологии с теми, что были описаны P. Berardi (1994). Однако такие же бактерии, хотя и с меньшей частотой, выявлены ими у 4 пациентов с розацеа, 4 — с себорейным дерматитом и у 1 представителя группы контроля. Таким образом, подтверждение непосредственного участия фузоформных бактерий в развитии ПД требует проведения дальнейших исследований.

Клещ Demodex

Роль клеща Demodex также остается спорной. Возможно, они могут вызвать воспалительную или аллергическую реакцию, закупоривая волосяные фолликулы или действуя как переносчики других микроорганизмов. Demodex имеется на коже многих здоровых людей, поэтому высказано предположение, что клещ может играть патогенную роль только тогда, когда присутствует в большом количестве [16]. В частности, в работе Н. Резниченко и соавт. 2017 г. Demodex folliculorum обнаружен только у ¹/₃ больных ПД, это позволило сделать вывод, что он не играет ведущей роли в формировании этого заболевания [17]. Однако при длительном течении ПД и использовании ГКС может происходить вторичная бактериальная колонизация или заражение клещами Demodex, а это в свою очередь приводит к более выраженной пустулизации процесса [18].

Прочие факторы

Помимо прочего, отягчающими факторами для ПД являются пребывание на солнце, интенсивное мытье с мылом, декоративная косметика, кремы с высоким солнцезащитным фактором, фторсодержащая зубная паста, жевательная резинка и даже зубные пломбы [19].

Патогенез

ПД представляет собой характерную реакцию непереносимости кожи лица на повторяющееся раздражение [20]. Возможные раздражители следует искать в стероидных мазях, кремах, косметических продуктах, таких как очищающие средства или кремы для ухода за кожей, однако пути, ведущие к развитию ПД, до конца не изучены; установлено, что у многих пациентов имеется склонность к атопии [21].

При заболевании ПД подавляется функция эпидермального барьера, это приводит к набуханию рогового слоя, что в свою очередь сопровождается ощутимым нарушением защитной функции и повышенной трансэпидермальной потерей воды [22]. Количество эпидермальных липидов, включая церамиды, уменьшается, тогда как дермальные изменения включают уменьшение количества коллагена и эластических волокон. Появление ощущения стянутости и сухости побуждает больных увеличить использование косметических продуктов, которые провоцируют еще большее раздражение. Формируется порочный круг патогенеза, воспалительная реакция в конечном счете приводит к клинической картине ПД [23].

Иммуносупрессивное и вазоконстрикторное действие местных стероидов способствует возникновению и обострению ПД. После отказа от применения топических стероидов возникает опосредованный суперантигенами иммунологический ответ с высвобождением провоспалительных цитокинов [24]. Длительное сужение сосудов приводит к накоплению некоторых метаболитов, таких как оксид азота (мощный вазодилататор), при отмене тГКС сосудосуживающий эффект прекращается, что приводит к стойкому расширению сосудов, гораздо большему, чем их первоначальное состояние (высвобождение накопившегося NO), что впоследствии усиливает эритему, телеангиэктазии, жжение и зуд, наблюдаемые при ПД [25].

Гистологическая картина

Биопсия кожи при периоральном дерматите выявляет перифолликулярный и периваскулярный лимфогистиоцитарный воспалительный инфильтрат с редкими плазматическими клетками. Хотя иногда встречается фолликулярный спонгиоз, типичные признаки классического дерматита часто отсутствуют, несмотря на то, что этот термин используется для обозначения болезни [26]. При гранулематозном варианте ПД, помимо периваскулярного и перифолликулярного лимфогистиоцитарного воспаления, присутствуют дермальные эпителиоидные гранулемы и гигантские клетки [27].

Терапия

При выборе терапии ПД рекомендуется указывать степень тяжести заболевания с помощью PODSI, основанного на выраженности клинических проявлений, таких как эритема, папулы и шелушение. С его помощью также оценивают эффективность проводимого лечения. Легкая степень тяжести ПД соответствует значениям PODSI 0,5–2,5, средняя степень — 3,0–5,5, тяжелая — 6,0–9,0 [28].

Первоначальная терапия ПД может быть местной, системной или нулевой с учетом в первую очередь степени тяжести, а также ранее проводимого лечения, типа личности и ожидаемой приверженности пациента. Если после 3 нед лечения PODSI не уменьшается на 50%, терапию усиливают, учитывая, что системная терапия должна проводиться максимум 8 нед, за исключением терапевтически рефрактерных форм [29].

1. Нулевая терапия, т.е. прекращение всех видов местного лечения (особенно местных стероидов и богатой липидами косметики), является общепринятым подходом к лечению данного заболевания, который во многих случаях может привести к улучшению или выздоровлению у приверженных пациентов. Понятно, что проспективных контролируемых исследований нулевой терапии не существует. K. Weber и R. Thurmayr опубликовали систематический обзор терапии ПД в 2005 г. [30] и указывают на 2 исследования, которые подтверждают эффективность нулевой терапии:

1) H. Röckl и E. Schubert сообщили в открытом исследовании о высокой скорости выздоровления при нулевой терапии ПД [31]. В плацебо-контролируемом исследовании тетрациклинов те же авторы наблюдали улучшение состояния пациентов даже в группе плацебо [32];

2) в исследовании лечения ПД эритромицином и тетрациклином болезнь также улучшилась в группе плацебо, что свидетельствует об эффективности нулевой терапии [33].

2. Пимекролимус. В дополнение к нулевой терапии могут быть добавлены топические средства. Предпочтение следует отдавать крему пимекролимусу, поскольку этот препарат имеет наибольшее количество исследований, посвященных терапии ПД, где подтверждались его высокая эффективность и безопасность длительного использования [34–37]. В рандомизированном двойном слепом исследовании взрослых с ПД пациенты, получавшие 1% крем пимекролимуса 2 раза в день, достигли более раннего снижения тяжести заболевания, субъективных ощущений по сравнению с группой больных, использовавших плацебо (крем-носитель). Крем 1% наносится на пораженный участок 2 раза в день. Признаки улучшения обычно появляются в течение 1-го месяца терапии. Лечение обычно хорошо переносится [34].

3. Эритромицин местно. Обычно назначают 2% гель 2 раза в день. Улучшение заметно в течение первых 4–8 нед. Эффективность местного эритромицина при ПД подтверждена 80-дневным рандомизированным исследованием [38, 39].

4. Метронидазол местно. В проспективном двойном слепом многоцентровом исследовании 108 пациентов лечились пероральными тетрациклинами или 1% метронидазолом местно 2 раза в день. Метронидазол привел к уменьшению количества папул на 92%, но тетрациклины показали лучший результат — 100% [40]. При терапии метронидазолом могут назначаться лосьон, гель или крем (0,75 или 1%) 1 раз в сутки, длительностью не менее 8 нед. В течение этого периода часто отмечается улучшение, но для полного излечения могут потребоваться более длительные курсы (3–6 мес) [41, 42]. Кроме того, известны данные о местном применении метронидазола, подтверждающие его эффективность и безопасность у детей [43, 44].

5. Другие топические средства. Дополнительные местные методы лечения, которые были полезны в небольших неконтролируемых исследованиях или исследованиях из конкретных клинических случаев, включают 20% крем с азелаиновой кислотой [45, 46], клиндамицин местно с 1% лосьоном с гидрокортизоном или без него [47, 48], тетрациклин местно [49], адапален 0,1% гель [50].

При отсутствии эффекта терапии местным применением пимекролимуса, эритромицина или метронидазола в течение 8 нед рекомендуется перейти к системной терапии ПД.

6. Пероральные тетрациклины (например, тетрациклин, доксициклин, миноциклин) — наиболее популярные и предпочтительные препараты, используемые для системного лечения ПД [51–55]. Пероральный эритромицин является альтернативой для пациентов детского возраста или с непереносимостью антибиотиков тетрациклинового ряда.

Альтернативная терапия — лечение макролидами, аналогичное таковому у детей раннего возраста, подходит для подростков и взрослых. Начальные дозы для взрослых 333 мг 3 раза в день или 500 мг 2 раза в день. Обычно детям старше 4 лет назначают дозу 40 мг/кг/сут, разделенную на 3 приема, до максимальной дозы 1000 мг/сут [56–61]. Длительность лечения пероральными антибиотиками обычно продолжается в течение 8 нед.

7. Системный изотретиноин. Применение изотретиноина является весьма перспективным направлением в практике терапии розацеаподобных дерматозов. Эффективность перорального изотретиноина при рефрактерном гранулематозном периорифициальном дерматите описана в 2 клинических случаях [62, 63].

В настоящее время очень мало сообщений о применении перорального изотретиноина при ПД. Сообщаемая доза варьирует от 0,7 мг/кг/сут до 0,2 мг/кг в начале с последующим снижением до 0,1 или 0,05 мг/кг [64]. Некоторые авторы сомневаются, действительно ли пероральный изотретиноин эффективен при гранулематозном ПД, утверждая, что спонтанное выздоровление через несколько месяцев — обычное явление при данном заболевании [62], однако пероральный прием низких доз изотретиноина был связан с резким улучшением ПД в течение нескольких недель во всех изложенных кейсах.

8. Ивермектин. В последнее время появилось достаточное количество публикаций об успешном применении местного, а также системного ивермектина для лечения больных ПД [65–68], однако ни в одном рандомизированном исследовании не оценено использование местного или перорального ивермектина.

Показано, что крем с ивермектином обладает низким потенциалом раздражения кожи. Этот простой подход может привести к лучшему соблюдению пациентом режима лечения, повышению качества жизни и удовлетворенности лечением и, таким образом, способствовать успеху лечения; рекомендуемая схема применения — 1 раз в сутки не менее 3 мес [65, 67].

Необходимы дальнейшие проспективные клинические испытания, чтобы подтвердить успешное использование крема с ивермектином при ПД.

Клинический случай

Пациентка К., 51 года, поступила на прием к дерматовенерологу в КДЦ СЗГМУ им. И.И. Мечникова с жалобами на поражение кожи лица, зуд и жжение в области очагов. Считала себя больной в течение 1,5 года. Изначально (со слов пациентки) процесс локализовался на коже подбородка. Длительно использовала топические ГКС-мази, на фоне применения которых отмечала разрешение воспаления, однако при отмене процесс возвращался, принимая более распространенный характер. В дальнейшем пациентка получала в течение 6 мес внутримышечные инъекции бетаметазона дипропионата и бетаметазона динатрия фосфата (препарат дипроспан) 2,0 мл ежемесячно. Несколько раз пыталась отменить инъекции, но вновь получала обострение сыпи. На фоне приема препарата обратилась в КДЦ для коррекции терапии.

При осмотре на первичном приеме кожный процесс носил распространенный характер. На коже лица и шеи на фоне выраженной ярко-красной сливающейся эритемы отмечались многочисленные папулы ярко-розового цвета, единичные пустулы, а также небольшое шелушение (рис. 1). Кожа волосистой части головы, туловища и конечностей, а также видимые слизистые оболочки были свободны от высыпаний.

Рис. 1. Фото пациентки до начала терапии ивермектином.

На основании жалоб, анамнеза, характерной клинической картины пациентке поставлен диагноз ПД, принято решение о назначении крема ивермектина 1% off-label, и в течение последующих 8 мес пациентка проходила амбулаторное лечение с его местным применением 1 раз в сутки в течение 4 мес, затем 3 раза в неделю еще 4 мес. Лечение переносилось удовлетворительно. Назначение ивермектина позволило добиться выраженного регресса высыпаний (рис. 2, 3).

Рис. 2. Фото пациентки через 4 мес лечения.

Рис. 3. Клинические проявления после 7 мес терапии.

Заключение

Периоральный дерматит — это весьма распространенный воспалительный дерматоз лица, который еще недостаточно хорошо изучен. Есть достоверные накопленные данные, указывающие на тесную взаимосвязь ПД и длительного применения топических глюкокортикостероидов, косметических средств и других раздражающих внешних факторов (пломбы, фторированная зубная паста, SPF-фактор и т.д.).

Главным звеном в патогенезе заболевания считается длительное раздражение и повреждение кожи, которое влечет за собой нарушение эпидермального кожного барьера, увеличение потери влаги, а также снижение местного иммунитета кожи вследствие длительного использования тГКС, из-за чего впоследствии присоединяется патогенная флора, стимулируя воспалительный ответ дермы.

Основными подходами к терапии сегодня являются нулевая терапия, назначение местно метронидазола, эритромицина, пимекролимуса, 20% азелаиновой кислоты, системная терапия антибиотиками тетрациклинового ряда, макролидами, а также системными ретиноидами при особо тяжелых формах ПД.

Применение ивермектина позволяет достигнуть хороших результатов лечения пациентов с ПД и может стать одним из эффективных подходов к его терапии, однако для этого требуются более крупные клинические исследования.

Участие авторов:

Концепция и дизайн статьи: Суворова А.А., Вашкевич А.А.

Сбор и обработка материала: Суворова А.А., Вашкевич А.А.

Написание текста: Суворова А.А., Вашкевич А.А.

Редактирование: Разнатовский К.И., Резцова П.А., Гулордава М.Д., Левина Ю.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Suvorova A.A., Vashkevich A.A.

Collecting and interpreting the data: Suvorova A.A., Vashkevich A.A.

Drafting the manuscript: Suvorova A.A., Vashkevich A.A.

Revising the manuscript: Raznatovsky K.I., Reztsova P.A., Gulordava M.D., Levina Yu.V.