Введение

Акне (acne vulgaris, вульгарные угри) — генетически опосредованное хроническое заболевание сально-волосяных фолликулов, в результате разрешения которых формируются постакне на открытых участках кожи, что негативно влияет на качество жизни пациентов и снижает психосоциальную адаптацию [1]. В структуре общей заболеваемости акне занимает 8-е место в мире и встречается у 3,9–9,4% населения, среди дерматологической патологии вульгарные угри наблюдаются у 22–32% пациентов [2–4]. В возрасте до 25 лет у 45% молодых людей и у 85% подростков диагностируют акне различной степени выраженности. Заболеваемость среди подростков в Российской Федерации составляет 65–93,3% [5–7]. Международный альянс по лечению акне в 2009 г. предложил объединить под термином «симптомокомплекс постакне» следующие явления: рубцовые деформации кожи, застойную эритему, поствоспалительную де- и гиперпигментацию [8, 9]. Формирование рубцов атрофических, гипертрофических или келоидных является наиболее тяжелыми последствиями акне. Вследствие образования устойчивых косметических дефектов на лице и открытых участках кожи в 10–40% случаев постакне оказывает влияние на социальное и психологическое функционирование человека, способствует развитию тревожно-депрессивных и психопатологических расстройств, снижению самооценки, склонности к суициду [10, 11].

Клинические варианты течения акне и постакне зависят от морфофизиологических особенностей кожи, фототипа и национальной принадлежности пациента, имеют генетическую предрасположенность. При отягощенной наследственности со стороны обоих родителей с акне в анамнезе частота возникновения угревых элементов у ребенка в 2 раза выше и наиболее часто акне протекает в тяжелой форме. У пациентов со светлым фототипом (I–III фототип по Фицпатрику) воспалительные явления на коже менее выражены, чем у пациентов с более темным фототипом кожи (IV–VI фототип по Фицпатрику), у которых чаще наблюдаются поствоспалительная гиперпигментация, комедональное акне и склонность к формированию келоидных и гипертрофические рубцов [12, 13].

D.B. Holland и A.H. Jeremy в своем исследовании отметили, что причина развития рубцов у определенных пациентов основывается на роли характера воспалительного ответа. Иммуногистохимические образцы воспалительных элементов акне в острую стадию у пациентов, не склонных к образованию рубцов постакне, продемонстрировали активный неспецифический иммунный ответ, который сопровождался выраженным ангиогенезом, экспрессией молекул сосудистой адгезии с преимущественным привлечением большого количества CD4⁺-Т-клеток и притоком макрофагов, клеток Лангерганса и высокой клеточной экспрессией HLA-DR (human leukocyte antigens, человеческие лейкоцитарные антигены). Количество клеток достигало максимума через 48 ч от начала воспаления, далее происходило снижение количества лейкоцитов, молекул сосудистой адгезии в длительно существующих воспалительных элементах. Напротив, у пациентов, склонных к образованию рубцов постакне, наблюдали менее активный специфический иммунный ответ в свежих воспалительных элементах, который увеличивался при разрешении поражений. Уровень клеточной экспрессии HLA-DR при ранних поражениях был низким, что указывало на инактивированный и неэффективный ответ. Кроме того, количество CD4⁺-Т-клеток в инфильтрате было меньшим, но стабильным, без снижения количества клеток в более старых поражениях в фазе репарации. Отмечена повышенная регуляция клеточного ответа с дальнейшим увеличением количества макрофагов и эффекторных клеток памяти кожи с усилением клеточной активации, способствующей тканевой бактериальной антигенной деградации. Сохранялся высокий уровень ангиогенеза, что способствовало длительной воспалительной реакции. Таким образом, авторы сделали вывод, что процесс рубцевания — хроническая реакция гиперчувствительности замедленного типа (IV тип), спровоцированная стойким антигенным стимулом [14, 15]. Макрофаги поддерживают активность Т-клеток, их присутствие составляет доминирующую силу в имунном ответе. Лимфоциты и макрофаги секретируют широкий спектр цитокинов и факторов роста, которые, как известно, модулируют пролиферацию и фенотип фибробластов кожи: IL-1, трансформирующий фактор роста-β, тромбоцитарный фактор роста, обладающие фиброгенным действием — IL-4, IL-6, оказывающие антифиброгенное действие — IL-2, ФНО-α и IFN-γ. В процессе заживления ран существует четкий баланс между про- и антифибриногенными цитокинами и факторами роста. Дисбаланс между ними способствует нарушению синтеза белка внеклеточного матрикса и влияет на функции фибробластов, такие как ремоделирование и сокращение раны, которые являются факторами, способствующими образованию рубцов [16, 17].

В исследовании J. Moon, J. Yoon выявлены гистологические изменения и специфические молекулы, контролирующие весь ход образования атрофического рубца. Атрофические рубцы содержат меньше эластичных волокон, увеличенное количество неправильных, истонченных волокон по сравнению с нормальной кожей. Недостаток эластичных волокон наблюдается с появления воспалительных элементов акне [18]. В более ранних исследованиях авторы описывали, что искаженное соотношение коллагена I типа к коллагену III типа и количество коллагеновых волокон могут влиять на ненормальную организацию экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), что приводит к изменению эластичности и структуры кожи. Результаты исследования A. Midgley, M. Rogers указывают на сильное разрушение коллагена как I типа, так и III типа, но увеличенное соотношение коллагена I типа к коллагену III типа у пациентов со склонностью к образованию рубцов подразумевает, что деградация коллагена III типа происходит легче. Кроме того, повышенный уровень TGF-β1, который способствует компенсаторному восстановлению коллагена I типа, больше, чем вовлеченного в этот процесс коллагена III типа [19]. Следовательно, заметное разрушение и несбалансированный метаболизм компонентов ЭЦМ во время возникновения воспалительных элементов могут быть основными причинами атрофического рубцевания. Чрезмерное разрушение эластических волокон и коллагеновых волокон, агрессивное воспаление, опосредованное врожденным иммунитетом и клетками Th17 и Th1, снижение пролиферации кератиноцитов и передача сигналов TGF-β1 (transforming growth factor β, TGF-β) служат центром, модулирующим патологический процесс перехода воспалительных элементов акне в атрофические рубцы. TGF-β3 является хемоаттрактантом для нейтрофилов и макрофагов, индуцирует рост грануляционной ткани и ангиогенез, стимулирует синтез ЭЦМ и ингибирует его деградацию, избыток TGF-β1 и TGF-β2 приводит к образованию фиброза [19].

Пептидогликан клеточной стенки C. acnes играет важную роль в процессе образования рубцов постакне, который с помощью генной экспрессии синтеза proMMP-2 усиливает деградацию ЭЦМ [9]. MMP-1 — основная протеаза, которая является медиатором деградации коллагеновых фибрилл I и III типов и других компонентов ЭЦМ (эластин, протеогликаны, ламинин), вызывает агрегацию фрагментированного коллагена. Фибробласты, себоциты и кератиноциты синтезируют множество ферментов, в том числе отвечающих за строение внеклеточного матрикса металлопротеиназ (MMPs) и тканевых ингибиторов металлопротеиназ (TIMPs). Активность MMPs (MMP 1, 2, 9, 13, Pro-MMP 1, 2, 9) приводит к разрушению большинства компонентов внеклеточного вещества: интерстициального коллагена и коллагена базальной мембраны, протеогликанов, декорина, фибромодулина, фибронектина. MMPs опосредованно участвуют в морфогенезе, ангиогенезе, пролиферации, миграции, дифференцировке, апоптозе клеток, межклеточных и клеточно-матриксных взаимодействиях, так как точкой приложения их действия являются факторы роста и их рецепторы, цитокины, интегрины, факторы апоптоза. Дисбаланс между MMPs и TIMPs приводит к образованию атрофических или гипертрофических рубцов [20–22].

В основе классификации рубцов постакне лежит реакция тканей на воспаление: с нормальным формированием рубцовой ткани — норматрофические рубцы, с избыточным — келоидные и гипертрофические рубцы, с недостаточным — атрофические рубцы, которые встречаются в 80–90% случаев. По данным F.T. Lauermann и соавт. (2016 г.) рубцы постакне в 80% случаев локализуются в щечной области [13]. В зависимости от глубины поражения и формы атрофического рубца D. Jacob и соавт. (2001 г.) предложили классифицировать рубцы постакне на 3 подтипа: V-образные (Icepick), U-образные (Boxcar), M-образные (Rolling) с различной степенью тяжести от легкой до тяжелой [23, 24]. Согласно классификации М.М. Карабут (2016 г.), атрофические рубцы постакне подразделяются на глубокие и поверхностные, узкие и широкие, ямкообразные, сколотые, волнистые, блюдцеобразные, кратерообразные [25].

В настоящее время для коррекции атрофических рубцов постакне применяют аппаратные методики: неабляционную и абляционную лазерную обработку кожи, фракционное радиоволновое воздействие, фототерапию; инъекционные методики: микронидлинг, субцизию, дермальные филлеры, PRP-терапию, инъекционное введение аутологичной культуры фибробластов, мезотерапию; хемоэксфолиацию, микродермабразию; физиотерапевтические методики: лекарственный форез, ультразвуковую терапию; наружную терапию с применением средств, содержащих ферменты, экстракты растений, кислот и другие активные компоненты [18, 26–28].

Современные косметологические методики, такие как хемоэксфолиация, лазерные технологии и инъекции, относятся к болезненным и дорогостоящим процедурам, требуют разного по продолжительности реабилитационного периода, и большинство из них не предусмотрены для выполнения в подростковом возрасте до 18 лет. В связи с этим разработка новых доступных средств для лечения постакне с применением в том числе в детской практике остается актуальной проблемой.

Цель исследования — изучение эффективности и безопасности применения ферментного геля Карипаин Scar в терапии атрофических рубцов постакне.

Материал и методы

Проведено клиническое продольное неконтролируемое исследование (before-after study), в которое вошли 22 пациента, в том числе 18 (81,8%) женщин и 4 (18,2%) мужчин (средний возраст 21,5±2,3 года) с диагностированным акне в анамнезе и с симптомами постакне (эритема, пигментация, атрофические рубцы). У всех пациентов в анамнезе диагностировано акне средней и тяжелой степени тяжести, в связи с чем они получали топическую (адапален, бензоил пероксид, антибактериальные препараты) или системную (изотретиноин, антибиотикотерапию) терапию в разные возрастные периоды их жизни. Критерии включения: пациенты старше 18 лет, не получающие на момент проведения исследования наружную и системную терапию по лечению акне, пациенты с наличием постакне — свежих атрофических рубцов с длительностью существования на коже не более 6 мес, пациенты, не имеющие аллергических реакций и аллергических заболеваний в течение жизни. Критерии исключения: отказ подписывать информированное согласие, пациенты с соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации, возраст меньше 18 лет.

С целью коррекции выраженности атрофических рубцов постакне пациенты использовали наружно гель с аквакомплексом глицеросольвата титана (АГТ), коллагеназой и папаином (Карипаин Scar, ГОСТ 31695—2012 ТР ТС 009/2011) 2 раза в день на участки кожи лица с атрофическими рубцами на протяжении 3 мес с ежемесячным осмотром на первом и втором месяце применения препарата. Во время курса лечения все пациенты для очищения и увлажнения кожи использовали средства лечебной косметики без наличия в составе кислот, экстракта гамомелиса, ретиноидов, ниацинамида и других активных компонентов, которые могли повлиять на результат исследования.

Оценку эффективности лечения рубцов постакне осуществляли с использованием международной качественной шкалы по Гудману (A Qualitative Global Scarring Grading System, G.J. Goodman, 2006), которая включает 4 степени выраженности рубцов постакне — макулярный, слабый, средний и выраженный; Манчестерской шкалы оценки рубцовых деформаций (Manchester Scar Scale — MSS), позволяющей осуществлять оценку рубцов по 5 показателям: плотность, цвет, текстура, рельеф, смещение окружающих тканей (чем более выражены изменения, тем выше балл) [29—31].

Влияние постакне на различные сферы жизни оценивали с помощью опросника «Дерматологический индекс качества жизни (ДИКЖ, The Dermatology Life Quality Index — DLQI), который рассчитывали путем суммирования баллов: значения «немного/редко» — 1 балл, «сильно/часто» — 2 балла, «очень сильно/очень часто» — 3 балла. Максимальное значение индекса 30 баллов, минимальное — 0 баллов. Интерпретация индекса: 0—1 балл — заболевание не оказывает влияния на качество жизни пациента, 2—5 баллов — оказывает незначительное влияние, 6—10 баллов — умеренное влияние, 11—20 баллов — сильное влияние, 21—30 баллов — чрезмерное влияние [32].

Контрольной точкой изучения эффективности терапии считали окончание лечения (третий месяц).

Статистическую обработку проводили с помощью ПО Excel и Gretl с расчетом двухвыборочного теста для средних и знаково-рангового теста Вилкоксона.

Результаты

В ходе клинического исследования все пациенты получали наружную терапию атрофических рубцов постакне оригинальным комбинированным препаратом Карипаин Scar гель («НПК Карипаин»), в состав которого входят ферменты коллагеназа и папаин, нейроуспокаивающий экстракт, транскутанный проводник — АГТ.

Основной механизм терапевтического действия коллагеназ — способность превращать с помощью гидролиза пептидных связей нативный нерастворимый коллаген в растворимую форму. Истинные коллагеназы (класс MMPs) расщепляют тройную спираль коллагена в одной специфической точке, образуя растворимые крупные фрагменты, дальнейшее разрушение которых протекает медленнее [33]. Эффективность коллагеназ в терапии рубцов связывают с их способностью к гидролизу избыточного коллагена [34, 35]. Выявлена тенденция к увеличению содержания влаги в ткани рубца, которую А.В. Майорова и Б.Б. Сысуев в своем исследовании связали с увеличением фракции внутриклеточной структурированной воды. Установлено, что гидратация рубцовой ткани при воздействии коллагеназы приближалась к величинам, свойственным здоровой коже аналогичной локализации [36]. Z.J. Li и S.M. Kim определили способность коллагеназы влиять на сокращение коллагенового геля, активность MMP, высвобождение гидроксипролина и уровень активности генов фибробластов, а также увеличивать активность MMP-2 и MMP-9, что проявлялось в виде высвобождения большого количества гидроксипролина. Обработка культуры клеток фибробластов коллагеназой значительно снижала пролиферацию фиброцитов в 3-дневных культурах. Установлена способность коллагеназы влиять на экспрессию генов, контролирующих воспалительную реакцию в фибробластах [37].

АГТ — 100% органическое металлокомплексное соединение. Атом титана, входящий в состав геля, относится к микроэлементам, необходимым для построения эпителиальной ткани, для ускорения синтеза гемоглобина, процессов иммуногенеза, эритропоэза, спинномозговой жидкости, для различных отделов головного мозга, для формирования костной мозоли при переломах. Благодаря своей структуре, аквакомплекс уменьшает воспалительные явления, обеспечивает протекторное и дегидратирующее (противоотечное), местное анальгезирующее действие, обладает микробиологической чистотой, стерильностью, противовоспалительным, антимикробным свойствами, высокой проникающей способностью через барьеры кожи и слизистых оболочек и выполняет роль технологической платформы для доставки ферментов в глубокие слои рубцовой ткани [38, 39]. При проведении ИК-спектроскопического и УФ-спектрофотометрического анализа установлена способность АГТ стабилизировать растворенные в нем биологические активные вещества за счет образования стабильных комплексов, не разрушая их структуру [40]. Образование комплексов АГТ с биологически активными веществами подтверждает факт иммобилизации препаратов посредством водородных и координационных связей на органическом металлокомплексном гелевом носителе АГТ, что способствует повышению их терапевтической активности. Исследование влияния АГТ на ферменты фитопаин и папаин, проведенные с помощью сканирующего зондового микроскопа SolverPro-M (NT-MPT), показали, что при введении в АГТ водного раствора фермента образуется глобулярная структура конгломерата «фермент — АГТ», что способствует сохранению активности ферментов и даже увеличению их действия на 10—15%. При наружном применении АГТ быстро впитывается и распределяется на коже, в подкожной клетчатке и прилежащих тканях, улучшает оксигенацию и не притягивает дополнительную жидкость в ткани. АГТ не накапливается в организме и выводится в течение 20—24 ч в неизменном виде почками (42%), через кишечник (48%), потовыми железами (6,2%), через слизистые оболочки дыхательных путей (3,8%) [41].

Второй ферментный компонент в составе препарата папаин — цистеиновая протеаза, выделенная из молока незрелой папайи (Carieapapaya), обладающая высокой ферментативной активностью, хорошей термостабильностью, безопасностью. Протеолитический фермент предотвращает образование гипертрофических рубцов во время заживления ран, воздействуя на многие типы клеток, которые участвуют в регенерации тканей. Папаин обладает противовоспалительным, антибактериальным, антиоксидантным эффектом, воздействует на деградацию коллагена и белков. Ангиогенный эффект эндотелия сосудов, активируемый фактором роста эндотелия сосудов (VEGF), ингибируется папаином путем вмешательства его в процесс фосфорилирования [42]. Папаин способен разрушать белки плотных соединений (ZO-1, клаудин-4, окклюдин) в кератиноцитах человека и значительно снижать экспрессию TGF-β1 и фосфорилирование Smad (семейство структурно сходных белков, которые являются основными передатчиками сигналов для рецепторов суперсемейства TGF-β), тем самым эффективно регулируя клеточную пролиферацию, действие клеток и внеклеточного матрикса путем регуляции сигнального пути TGF-β/Smad, снижая выработку коллагена и кератиновой ткани, расположенной в дерме. По сравнению с нормальной кожей высокая экспрессия белка NF-κB p65 в рубцовой ткани приводит к аномальной пролиферации фибробластов, избыточному синтезу коллагена и аномальному накоплению внеклеточного матрикса. Доказано, что папаин значительно снижает экспрессию белка NF-κB p65 в процессе рубцевания. Таким образом, регулируя сигнальный путь NF-κB папаин способствует профилактике и лечению гипертрофических рубцов [43].

Уникальный нейроуспокаивающий концентрат «Нейрофенс», получаемый из корней красного шалфея, богатого фенолами и сальвианолевой кислотой, ограничивает гиперреактивность сенсорных нервных волокон кожи, защищает кожу от воздействия экспозом-факторов, что делает возможным применение препарата у пациентов с чувствительной и раздраженной кожей.

Ферментный препарат Карипаин scar обладает двойным эффектом: реструктуризирует рубцовую ткань, подавляет гиперплазию и ингибирует воспалительный процесс. Сочетание в одном препарате нескольких ингредиентов с однонаправленным действием обусловливает плейотропные фармакологические свойства и позволяет воздействовать на несколько звеньев патогенеза образования рубцовых деформаций, что может приводить к достижению быстрых клинических результатов и высокой эффективности терапии [44].

Контроль эффективности применения геля Карипаин Scar у пациентов с атрофическими рубцами постакне проводили через 3 мес после начала использования с промежуточными осмотрами в конце первого и второго месяцев применения для оценки переносимости терапии. При субъективной оценке ощущений во время и после применения препарата пациенты отметили, что Карипаин Scar комфортен в применении, полностью впитывается и не оставляет ощущения липкости и усиления выработки себума на коже лица. Побочных эффектов в виде эритемы, жжения, аллергических реакций не зарегистрировано на протяжении всего курса терапии. В ходе исследования оценку степени выраженности атрофических рубцов постакне у пациентов проводили с применением международной качественной шкалы G.J. Goodman и соавт. (2006). Средние значение степени выраженности рубцов до начала терапии ферментным гелем составило 2,5 балла (ДИ 95% 2,2—2,8), после завершения наружной терапии — 1,5 балла (ДИ 95% 1,2—1,8) (рис. 1). Структурные характеристики рубцовых деформаций в данном клиническом исследовании анализировали в соответствии с Манчестерской шкалой оценки рубцов (Manchester Scar Scale, MSS, 1998). При динамическом наблюдении изменений цвета, текстуры, рельефа, плотности рубцов и смещения относительно окружающих тканей установлено снижение показателя среднего значения балльной оценки рубцов до старта терапии с 8,6 (ДИ 95% 2,2—2,8) до среднего значения 6,1 (ДИ 95% 1,2—1,8) по окончании топического лечения (рис. 2). Все пациенты после курса применения геля с коллагеназой отмечали сглаживание рельефа кожи при пальпации, уменьшение плотности рубцовых деформаций и их визуализации, изменение цвета рубца, что позволило 18,1% пациентов отказаться от ежедневного применения маскировочных средств (рис. 3, 4).

Рис. 1. Распределение смещения показателей шкалы G.J. Goodman и соавт. (2006 г.) до и после наружной терапии (p<0,05).

Рис. 2. Распределение смещения показателей Манчестерской шкалы до и после терапии (p<0,05).

Рис. 3. Пациент, 24 года, атрофические рубцы постакне до (а) и после (б) наружной терапии (Карипаин Scar).

Рис. 4. Пациентка, 25 лет, атрофические рубцы постакне — результат применения геля Карипаин Scar в течение 3 мес.

Для оценки влияния симптомокомплекса постакне на различные аспекты жизни пациентов, а также эффективности курса наружной терапии рубцовых изменений кожи пациенты проходили скрининговое тестирование с помощью опросника «Дерматологический индекс качества жизни» (DLQI). Опросник пациенты заполняли самостоятельно до начала лечения и после окончания терапии, анонимно, только с указанием пола. В результате анкетирования установлено, что у 13 (59,0%) пациентов проявления постакне оказывали умеренное влияние на качество жизни (DLQI 11—20 баллов), для 2 (9,1%) женщин поствоспалительные изменения со стороны кожи оценены как чрезвычайно сильное влияние (DLQI 21—30 баллов), 5 (22,7%) пациентов указали на незначительное влияние (DLQI 2—5 балла). После проведения 3-месячной терапии атрофических рубцов постакне с помощью ферментного препарата только 2 (9,1%) пациента отметили умеренное влияние на качество жизни, остальные отметили отсутствие или незначительное влияние — соответственно 5 (22,7%) и 14 (63,6%) пациентов. При статистической обработке данных среднее значение ДИКЖ (DLQI) до лечения составило 6,8 балла (ДИ 95% 5,5—8,0), после лечения — 3,0 балла (ДИ 95% 2—4,1) (p<0,001).

Заключение

В результате проведенного исследования установлено, что применение геля Карипаин Scar в наружной терапии атрофических рубцов в течение 3 мес оказало выраженное ремоделирующее действие, что привело к снижению степени выраженности, изменению цвета, плотности и соответственно визуализации рубцов постакне (оценка рубцов по шкале G.J. Goodman, p<0,05), оценка по Манчестерской шкале, p<0,05). Минимизация клинических проявлений атрофических рубцов постакне способствовала повышению качества жизни пациентов и их социальной адаптации (ДИКЖ (DLQI), p<0,001). Исследуемый препарат обладает высокой безопасностью, что подтверждается отсутствием побочных эффектов, и возможностью применения в детской практике (разрешено применение с 12 лет). Ферментный гель Карипаин Scar может применяться в виде монотерапии, а также на этапе подготовки или в сочетании с другими методами лечения рубцовых деформаций кожи.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Сорокина К.Н., Симонова Н.В.

Сбор и обработка материала — Паскевич П.В., Сорокина К.Н.

Статистическая обработка — Береснева Т.А.

Написание текста — Паскевич П.В., Сорокина К.Н.

Редактирование — Сорокина К.Н., Паскевич П.В., Уфимцева М.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Sorokina K.N., Simonova N.V.

Collecting and interpreting the data — Paskevich P.V., Sorokina K.N.

Statistical analysis — Beresneva T.A.

Drafting the manuscript — Paskevich P.V., Sorokina K.N.

Revising the manuscript: Sorokina K.N., Paskevich P.V., Ufimtseva M.A.