Псориаз — системное воспалительное иммуноопосредованное заболевание, поражающее кожу и суставы, с распространенностью от 2 до 3% в общей популяции [1], характеризующееся нарушением регуляции и сложными взаимодействиями врожденной и адаптивной иммунной систем. В течение последнего десятилетия достигнуты существенные успехи в уточнении молекулярного патогенеза псориаза, однако многие вопросы еще требуют дальнейшего изучения [2, 3]. Поскольку фундаментальные исследования пациентов с псориазом часто затруднены этическими аспектами и ограничением возможностей получения биоптатов кожи, связанным с косметическими дефектами, животные модели имеют большое значение для изучения патогенетических механизмов и терапевтических принципов [4, 5]. Исследование патофизиологии псориаза остается сложной задачей [3], поскольку это заболевание встречается только у людей и не встречается в естественных условиях у лабораторных животных, за исключением макак резус и обезьян рода Cynomolgus [6] и спорадических случаев псориазиподобных фенотипов у собак и свиней [5]. Отдельные звенья иммуногенеза псориаза могут быть освещены с помощью моделей трансгенной, нокаутной, ксенотрансплантационной, иммунологической реконструкции, лекарственной или спонтанной мутации у грызунов [5].

Идеальная модель псориаза у животных должна отражать клинические признаки дерматоза, включая характерные патоморфологические особенности и патогенез, и иметь сходные терапевтические мишени с псориазом человека [7]. Животные модели полезны для изучения медиаторов воспаления, связей между клетками врожденной и адаптивной иммунной систем, роли резидентных клеток, а также новых методов лечения [3]. Многие сведения о псориазе, в частности об эффективности терапии и сложных взаимодействиях иммунных клеток и медиаторов воспаления, получены на животных моделях псориаза у мышей.

Существует как минимум 3 основных принципа для создания животной модели. Первый и наиболее очевидный подход — это выявление природного заболевания животных, напоминающего псориаз человека. Вторым подходом являются добавление или аугментация ключевых молекул или типов клеток (например, с помощью генетических, иммунологических или фармакологических манипуляций). Третьей возможностью для создания модели являются элиминация или ингибирование молекул или клеток-кандидатов у животных и последующее исследование их специфической роли в патогенном каскаде [5].

Спонтанные мутации

Спонтанные мутации у мышей были первыми моделями животных, в которых определенные генетические предпосылки и аллельные мутации приводили к псориазиподобному дерматиту. Наиболее близкие по клинической картине к псориазу являются модели спонтанных мутаций у мышей Asebia (Ab), мышей с хроническим пролиферативным дерматитом и с шелушащейся кожей (Fsn) [3]. Мышей Ab (гомозиготные стеароил-КоА-десатураза 1^ab/стеароил-КоА-десатураза 1^ab) использовали в качестве одной из первых моделей гиперкератоза in vivo [8], однако в этой модели инфильтрация кожи иммуноцитами была слабо выражена [9]. Более выражены признаки инфильтрации у мышей с чешуйчатым хвостом [10]. Напротив, при хроническом пролиферативном дерматите (белок cpdm, взаимодействующий с Shank-ассоциированным доменом RH) [11] и мутации Fsn (домен тетратрикопептидных повторов 7^fsn/домен тетратрикопептидных повторов 7^fsn) [12] развивается эпидермальная гиперпролиферация, повышенная васкуляризации дермы, инфильтрация лимфоцитами и нейтрофилами в эпидермальных микроабсцессах (напоминающих микроабсцессы Мунро при псориазе) [3, 13]. Эти модели уступают место новым генетическим и иммунологическим моделям [14].

Генетически модифицированные животные

Взаимодействия различных локусов генетической восприимчивости и генных продуктов соответственно способствуют развитию и течению заболевания [15]. Это представление иллюстрируется полиморфизмами фактора некроза опухоли (TNF) 308G/A и 238G/A, которые связаны со сниженным или повышенным риском развития псориаза соответственно [16, 17]. Однако часто в развитии полного фенотипа участвуют несколько факторов [7, 18]. Существует несколько целевых генных инактиваций или гипоморфных мутантов, таких как IL-1RA^–/–, регуляторный фактор IFN2^–/– [19], интегрин α_E^–/– (CD103^–/–) [20] или интегрин b₂^–/– (CD18^–/–) [21], что приводит к развитию псориазоподобных очагов. Имеются также примеры отмены псориазоподобных фенотипов с помощью подходов с нокаутом: IL-23-зависимая гиперплазия эпидермиса ингибируется у мышей IL-20R2^–/– [22], а модель IL-25^–/– (IL-17E^–/–) мышей показывает участие IL-25 (IL-17E) в развитии псориазоподобного воспаления [23]. Трансгенная гиперэкспрессия определенных молекул (в основном в базальных или супрабазальных кератиноцитах) является еще одним подходом к изучению их роли в хроническом воспалении. Гетерогенная группа молекул, гиперэкспрессия которых в эпидермисе привела к таким фенотипам, включает TGF-α, IL-6, IL-1α, IFN-γ, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), TGF-β1 человека, костный морфогенетический белок (BMP)-6, связанную с ангиогенезом тирозинкиназу с иммуноглобулин-подобным и EGF-подобным доменами-2 (Tie2), p40 (общая субъединица IL-12 и IL-23), амфирегулин, коллагеназу, MEK1 (ERK-MAP-киназы), субъединицы интегрина человека α2, α5 или β1, Ras-связанный C3 субстрат ботулинического токсина 1 калликреин-родственную пептидазу 6, и IL-17C [3, 24–28]. Как показано на трансгенных мышах TGF-β1, такие модели можно использовать для доклинических терапевтических исследований [28–30].

К другим животным, исследование которых внесло свой вклад в изучение псориаза, относятся гипоморфные по CD18 мыши (на фоне PL/J) и мыши с дефицитом протеина 14, содержащего домен рекрутирования каспазы [31, 32]. Таким образом, делеция или гиперэкспрессия генов-мишеней, приводящих к хроническим воспалительным фенотипам или облегчению этих фенотипов, представляют собой довольно разнородную группу [3].

Изменение баланса иммуноцитов

Ряд исследований был сосредоточен на иммунологическом подходе у грызунов для создания псориазоподобных фенотипов. Ранние исследования в этом направлении включают адоптивный перенос Т-клеток CD4⁺ от HLA-B27/β2m-трансгенных крыс нетрансгенным крысам-реципиентам с ослабленным иммунитетом (forkhead box protein N 1^nu/forkhead box protein N 1^rnu) [33]. Кроме того, псориазоподобный фенотип индуцировали у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, получавших Т-клетки с незрелым фенотипом (CD4⁺/CD45RB^hi) от доноров [34]. Однако изучение иммуногенеза псориаза на моделях иммунологического переноса трудоемко и связано со сложностями из-за различной пенетрантности их фенотипов [35, 36].

Активация toll-подобных рецепторов

С 2009 г. одной из самых используемых моделей для изучения псориазоподобного воспаления у мышей является местное применение имиквимода, агониста toll-подобных рецепторов (TLR 7/8). В течение нескольких дней у мышей развивается воспалительная реакция с признаками, сходными с псориазом у человека [35–37], включая гиперплазию эпидермиса и накопление воспалительных клеток в эпидермисе и дерме, которое опосредуется IL-17A, IL-22. Эти модели могут быть использованы в доклинических исследованиях для изучения молекулярного и клеточного патогенеза псориаза, а также для оценки потенциальных методов лечения [35]. Однако в этой модели существует ряд ограничений. Экспрессия генов в пораженной псориазом коже у человека и при воспалении, вызванном имиквимодом у мышей, лишь несколько различается [38, 39]. Кроме того, как и для всех моделей мышей, на фенотип влияют линия мыши и пол [40, 41]. Тем не менее воспаление, вызванное имиквимодом, имитирует определенные признаки псориаза, демонстрируя развитие иммунного ответа с преобладанием T_H17 и IL-23 в качестве ключевого фактора, а также значение плазмацитоидных дендритных клеток в роли первичных сенсоров [42].

Роль оси IL-23/IL-17

IL-12B, IL-23A и рецептор IL-23 кодируются генами, ассоциированными с псориазом [15]. IL-23, димер, состоящий из уникальной субъединицы p19 и субъединицы р40, является основным медиатором в патофизиологии псориаза. Дифференцировка и фенотипическая сохранность клеток T_H17 зависят от IL-23, продуцируемого миелоидными клетками [43]. IL-23 проявляет свою функцию через рецептор IL-23 на наивных Т-клетках. У мышей внутрикожная инъекция IL-23 приводит к TNF-α- и IL-20R2-зависимому псориазиподобному воспалительному фенотипу [35, 44, 45]. В данной модели выявляется повышенная эпидермальная экспрессия IL-23, IL-17A и IL-17F [43]. Недостатками этой модели являются несколько ограниченное воспаление, предположительно из-за активации только одного пути, а также стоимость рекомбинантного (r) IL-23 [35].

Роль IL-36

Аномальная передача сигнала IL-36 или мутации в IL-36RN играет важную роль в формировании пустулезного псориаза [46, 47]. Участие IL-36 в патогенезе пустулезного псориаза впервые показано на основании миссенс-мутации в IL-36RN (ген, кодирующий антагонист IL-36R) у людей [48]. Показано, что отдельные эффекты IL-36, IL-17 и IFN-γ определяют спектр клинических форм псориаза. IL-36 вызывает сдвиг в сторону пустулезных форм даже в случаях без мутации в сигнальном пути IL-36 [49]. IL-36 также необходим для активации CD4⁺-Т-клеток в псориатической коже [50]. У мышей с дефицитом IL-36R отмечено отсутствие воспаления кожи при воздействии имиквимодом [51, 52].

Роль эпидермальных факторов

Экспрессия IL-17A под контролем промотора K14 индуцировала гиперпролиферативное псориазиподобное воспаление кожи и увеличивала миграцию в кожу экспрессирующих IL-6R нейтрофилов [53]. Гиперэкспрессия IL-1α приводила к хроническим воспалительным поражениям в зависимости от силы экспрессии трансгена. Сходным образом гиперэкспрессия IFN-γ, контролируемая промотором инволюкрина (специфически активным в дифференцированных супрабазальных кератиноцитах), приводила к эпидермальной гиперпролиферации, расширению дермальных капилляров, а также к повышенной экспрессии MHC II и молекулы межклеточной адгезии-1 [3]. Специфическая для эпидермиса делеция ингибитора NF-kappa B киназы 2 (IKK2) также приводила к псориазиподобным изменениям кожи [54]. Экспрессия β1-интегринов человека в супрабазальном эпидермисе вызывает псориазиподобный фенотип [55]. Наконец, когда сниженная экспрессия JunB в псориатических поражениях была смоделирована эпидермальной делецией c-Jun/JunB, у полученных мышей развились псориазоподобные очаги и артрит [30]. Таким образом, результатом манипулирования различными функциями кератиноцитов и паттернами экспрессии антигена являются воспалительные гиперпролиферативные фенотипы у мышей [3].

Роль ангиогенеза

Несколько спонтанных или генно-инженерных животных моделей характеризовались повышенной и измененной васкуляризацией и ангиогенезом наряду с воспалительным фенотипом: гиперэкспрессия VEGF в базальных эпидермальных кератиноцитах под контролем промотора К14 приводила к фенотипу с проявлениями псориаза [56]. Кроме того, гиперэкспрессия Tie2 (протеин-тирозинкиназа и рецептор ангиопоэтина, экспрессируемый эндотелиальными и эпителиальными клетками) вызывала хроническое гиперпролиферативное воспаление кожи у мышей [57]. Однако некоторые изменения отдельных цитокинов или молекул адгезии не смогли сформировать такой фенотип, что подчеркивает сложность цитокиновой сети [25].

Адаптивный и врожденный иммунитет

Аутоантигены (А-дезинтегрин и металлопротеиназа с мотивом тромбоспондина типа 5 (thrombospondin motif-like protein 5) или комплексы собственных ДНК и кателицидин LL37 могут инициировать патогенез псориаза [60]. Индуцированное имиквимодом псориазиподобное воспаление было уменьшено, но не устранено в мышиной модели IL-17RA^–/– [36, 58, 59]. Мыши с дефицитом IL-12 (IL-12^–/–) показали ингибирующую функцию передачи IL-12 сигналов для инвазии γδT-клеток, продуцирующих IL-17 [45]. Такие γδT-клетки и врожденные лимфоидные клетки с орфанным рецептором гамма, родственным рецептору ретиноевой кислоты (не T_H17-клетки), были первичным источником IL-17A, IL-17F, и IL-22 и влияли на образование псориазиподобных бляшек у мышей, получавших имиквимод [43, 58, 61, 62]. Кроме того, C-C-хемокиновый рецептор 6 был необходим low-γδT-клеткам для участия в IL-23-индуцированном псориазиподобном дерматите, поскольку γδ-T-клетки с C-C-хемокиновым рецептором 6⁺ являются основным источником IL-22 и IL-17 [63]. Напротив, αβ-Т-клетки являются первичными патогенными клетками при псориазе человека [38]. Ингибирование TNF у гипоморфных по CD18 мышей PL/J приводило к облегчению псориазиподобного заболевания кожи [64–67].

Таким образом, сложность взаимодействия клеток и медиаторов воспаления, задействованных в патогенезе псориаза, не позволяет указать на ключевую роль врожденных дефектов резидентных клеток кожи или подтвердить аутоиммунный генез [7]. Есть исследования, указывающие на важность адаптивного иммунитета (Т-клетки) [62], тогда как другие подчеркивают важность врожденного иммунитета (макрофаги и/или нейтрофилы) [65], первичных эпидермальных (кератиноциты) [57] или сосудистых изменений (эндотелиальные клетки) [56]. Несмотря на продолжающиеся исследования, некоторые вопросы, касающиеся механизмов развития псориаза и его лечения, все еще остаются без ответа. Разработка соответствующих моделей псориаза in vitro и in vivo и усовершенствование уже существующих в настоящее время являются приоритетом и важным шагом на пути к его лечению.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.