Актуальность проблемы

Вульгарные акне (угри) — один из самых распространенных дерматозов в подростковом возрасте (85% молодых людей в возрасте до 25 лет страдают этим дерматозом), при этом в возрасте 25—35 лет акне встречается у 8—10% населения преимущественно женского пола [1].

Акне — это многофакторное заболевание пилосебоцейной единицы, которое проявляется открытыми и закрытыми комедонами, папулами, пустулами и узлами. В подростковом периоде под влиянием андрогенов, в основном дегидроэпиандостерона сульфата (ДГЭ-С), увеличивается активность сальных желез. В дополнение к повышению уровня кожного сала отмечается плотность популяции Cutibacterium acnes на поверхности кожи. Конечные продукты метаболизма бактерий в норме экскретируются вместе с кожным салом, однако избыток последнего в сочетании с гиперкератозом приводит к закупорке фолликула, что клинически является микрокомедоном. Дальнейшее накопление продуктов жизнедеятельности C. acnes и свободных жирных кислот стимулирует инициацию иммунного ответа: провоспалительные цитокины активируют хемотаксис полиморфно-ядерных лейкоцитов, секретирующих гидролитические ферменты, что приводит к разрыву протоков сальных желез и образованию папулы [2, 3].

Терапия вульгарных акне заключается в фармакологическом воздействии на один или несколько из этих патофизиологических механизмов и включает различные препараты для системного и местного применения, такие как бензоила пероксид (БПО), топические и системный ретиноиды (адапален, тазаротен, трифаротен, изотретиноин), топические и системные антибиотики (эритромицин, клиндамицин, миноциклин, доксициклин, сарециклин), и гормональную терапию. Однако показатели приверженности системным или местным методам лечения акне, как правило, низкие, что связано с использованием сложных схем лечения, недостаточной эффективностью и нежелательными реакциями.

Обзор клинических рекомендаций

В актуальных российских клинических рекомендациях выбор метода терапии зависит от степени тяжести заболевания, а назначения должны максимально перекрывать все звенья патогенеза [4]. В связи с этим при топической терапии предпочтение отдается либо комбинациям в виде чередования препаратов различных групп (ретиноиды, БПО, антибиотик, азелаиновая кислота), либо фиксированным комбинациям.

При сравнении рекомендаций Американской академии дерматологии (AAD), Европейской академии дерматологии и венерологии (EADV) и Итальянского общества дерматологии и венерологии (SIDeMaST) выбор медикаментозной терапии для лечения акне легкой и средней степени тяжести в целом схож (табл. 1), однако некоторые различия в терапевтических подходах все же есть. При комедональной форме предпочтительным методом лечения является местное применение ретиноидов, в то время как при папулопустулезной форме — комбинированное использование топических средств, содержащих ретиноиды, бензоила пероксид и антибактериальные препараты. Ко второй линии терапии относится комбинация местных и системных антибиотиков [5—8]. В случае папулопустулезного акне терапия первой линии включает комбинацию методов местного лечения. Терапия второй линии —препараты местного действия + системные антибиотики [5—8]. В случае нодулярного акне рекомендации EADV и SIDeMaST предлагают пероральные ретиноиды в качестве терапии первой линии. AAD предлагает это как терапию второй линии (табл. 1).

Таблица 1. Алгоритмы лечения акне легкой и средней степеней тяжести в соответствии с различными клиническими рекомендациями

Анализ клинических рекомендаций по топической терапии акне Дерматологического общества Сингапура показывает схожие тенденции [9]. Так, отмечается, что топическая монотерапия антибиотиками крайне нежелательна (уровень A). Комбинированная местная терапия, в том числе адапален с клиндамицином, предпочтительнее и более эффективна, чем только местный антибиотик (уровень A) [10]. Рассматриваются альтернативные антибактериальные средства, такие как БПО, салициловая кислота или дермокосметические средства. Топические ретиноиды являются эффективной терапией первой линии как против комедональных, так и против воспалительных акне (уровень A) [11]. Фиксированная комбинированная терапия БПО и адапаленом обеспечивает значительно большую эффективность при лечении вульгарных угрей уже на первой неделе по сравнению с монотерапией, при этом профиль безопасности сопоставим с адапаленом (уровень A) [12]. Топические ретиноиды также рекомендуются для поддерживающей терапии акне после успешного лечения акне (уровень A) [13]. Отмечается, что антибиотики не предотвращают развитие микрокомедонов и следует избегать их назначения в качестве поддерживающей терапии (уровень D) [14, 15].

При изучении клинических рекомендаций Японской дерматологической ассоциации можно отметить, что фиксированные комбинации стоят на первом месте в отношении терапии папулопустулезного акне (табл. 2).

Таблица 2. Терапия комедонального и папулопустулезного акне. (Японские клинические рекомендации)

Фиксированная комбинация БПО и клиндамицина

В настоящее время БПО — один из наиболее часто применяемых препаратов для лечения акне, обладает бактерицидным и комедонолитическим свойствами [6]. БПО при нанесении на кожу превращается в бензойную кислоту, которая метаболизируется цистеином в эпидермисе, высвобождая активные свободнорадикальные формы кислорода, что приводит к окислению протеинов C. acnes [39]. После применения 10% БПО ежедневно в течение 2 нед количество C. acnes в волосяных фолликулах уменьшилось на 98%, а количество свободных жирных кислот уменьшилось на 50%, что сопоставимо с результатами, полученными после 4 нед антибактериальной терапии [40]. Важной особенностью БПО является то, что препарат не вызывает резистентности у бактерий, а использование БПО в сочетании с топическими антибактериальными препаратами снижает риск антибиотикорезистентности C. acnes [41]. Второй механизм действия БПО при акне заключается в его кератолитическом эффекте. Waller и соавт. показали, что БПО более эффективен в нарушении сцепления рогового слоя по сравнению с салициловой или ретиноевой кислотами [37]. Основным побочным эффектом БПО является ирритантный дерматит, который нивелируется применением адъювантной терапии (специализированная дерматокосметика), а также снижением концентрации БПО в фиксированных комбинациях.

Клиндамицин является одним из наиболее распространенных антибактериальных средств для лечения акне, воздействует на 50S-субъединицу бактериальных рибосом и ингибирует синтез белка, тем самым оказывая бактериостатическое действие [42]. В дополнение к антибактериальной активности клиндамицин также обладает противовоспалительными свойствами. Del Rosso и соавт. установили, что клиндамицин ингибируют экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как IL-1β, IL-6, INF-γ, TNF-α и GM-CSF. Более того, исследователи продемонстрировали, что применение клиндамицина может усилить фагоцитоз и опсонизацию, что также приводит к уменьшению воспалительной реакции [43]. Несмотря на то что топические антибактериальные препараты демонстрируют значительный успех в лечении вульгарных акне, их применение в качестве монотерапии нежелательно ввиду риска развития резистентности.

Предпосылками к созданию фиксированной комбинации стало появление резистентных к эритромицину и клиндамицину штаммов C. acnes у пациентов, получавших монотерапию топическими или системными антибактериальными средствами. Первые исследования, сочетающие БПО с топическим антибиотиком, проведены с использованием эритромицина. В 1983 г. Chalker и соавт. стремились определить эффективность комбинации геля эритромицина 3% и БПО 5% по сравнению с каждым из этих препаратов по отдельности [44]. Авторы показали, что комбинация эритромицина и БПО имеет более высокую эффективность, чем любой из препаратов по отдельности. E.A. Eady и соавт. пришли к схожим выводам, они использовали шахматное титрование БПО и эритромицина для определения связи этого открытия с синергическим антибактериальным эффектом. Исследователи обнаружили, что повышенная эффективность такой комбинации обусловлена не синергическим эффектом, а результатом снижения как штаммов, чувствительных к антибиотикам бактерий, так и резистентных штаммов [45].

Как и в случае с эритромицином, исследования, включающие применение комбинации клиндамицина и БПО, продемонстрировали схожее превосходство над монотерапией при терапии вульгарных акне. В 1997 г. Lookbill и соавт. провели 2 двойных слепых контролируемых исследования, чтобы определить эффективность и безопасность комбинации геля клиндамицина 1% и БПО 5% по сравнению с каждым из этих препаратов по отдельности [22]. Эффективность и безопасность оценивали по количеству воспалительных и невоспалительных элементов, а безопасность — по наличию эритемы, шелушения, жжения, сухости и зуда на исходном уровне и повторно через 2, 5, 8 и 11 нед. На 11-й неделе комбинация клиндамицин + БПО продемонстрировала уменьшение среднего количества воспалительных и невоспалительных элементов в среднем на 66% по сравнению со снижением их уровня на 41% у пациентов, получавших монотерапию БПО, и на 36% у пациентов, получавших клиндамицин. Согласно опросу пациентов, комбинированная терапия переносилась удовлетворительно, но сопровождалась легкой эритемой, шелушением и раздражением.

При сравнении фиксированных комбинаций клиндамицин + БПО и адапален + БПО у пациентов с акне легкой и средней степени тяжести отмечена лучшая переносимость геля клиндамицин + БПО в отношении эритемы, сухости и шелушения [46]. Схожие результаты, демонстрирующие более благоприятный профиль безопасности, обнаружены и при сравнении фиксированной комбинации клиндамицина фосфат 1,2% + БПО 3% и геля адапален 0,1% + клиндамицин фосфат 1,2% при лечении вульгарных акне [47].

Помимо высокой комплаентности преимуществом фиксированной комбинации клиндамицина и БПО является также возможность безопасного применения у беременных и кормящих женщин, которым следует избегать приема гормональной терапии, антибиотиков тетрациклинового ряда, а также пероральных и местных ретиноидов [48]. Такая проблема особенно актуальна, поскольку, согласно исследованию C. Collier и соавт., поздние акне поражают до 50,9% женщин в возрасте от 20 до 29 лет и 35,2% женщин в возрасте от 30 до 39 лет [49]. Для женщин фертильного возраста, планирующих беременность, рекомендованы такие топические препараты, как эритромицин, клиндамицин, метронидазол, БПО, азелаиновая и салициловая кислоты [48].

Акцент на безопасность также находит отражение при лечении акнеформной сыпи, которая является наиболее частым осложнением противоопухолевой терапии ингибиторами рецептора эпидермального фактора роста. В исследовании M. Vaccaro и соавт. фиксированная комбинация клиндамицина и БПО продемонстрировала эффективность и безопасность за 8 нед использования у пациентов с высыпаниями, связанными с приемом цетуксимаба [50].

Заключение

Вульгарные акне являются одним из наиболее распространенных дерматологических заболеваний во всем мире. Многофакторная этиология, патогенез заболевания и снижение комплаентности на фоне низкой эффективности, сложных схем лечения и выраженных побочных эффектов создают предпосылки для использования фиксированных комбинаций. Комбинация клиндамицина и бензоила пероксида является эффективным, безопасным и хорошо переносимым вариантом лечения акне легкой и средней степени тяжести. Примером данной комбинации на Российском рынке является новый лекарственный препарат Зеркалин Интенсив («ЯДРАН», Хорватия), выпускаемый в форме геля. В состав препарата входит 5% бензоила пероксид и 1% клиндамицин.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.