Что приходит в голову, когда мы слышим словосочетание «кожный зуд»?

Что-то нестерпимое и мучительное. Да, зуд в отличие от боли невозможно терпеть, он в значительной мере влияет на качество жизни человека и преследует нас с древнейших времен. Но всегда ли ощущение зуда служит сигналом о чем-то неприятном? Кроме своего первоначального предназначения — сообщать о нахождении на коже раздражающих веществ или насекомых зуд является симптомом большого количества различных дерматозов, а также буквальным сигналом тревоги организма о системных заболеваниях.

В египетском папирусе Эберса [1, 2] (1500-е гг. до н.э.) встречаются фармакологические рецепты для лечения зуда разной локализации. Он по праву считается древнейшим сборником медицинских знаний и рецептов прикладной фармакологии.

Зуд как нестерпимое мучение и физическое страдание очень точно описывает в «Божественной комедии» Данте Алигьери [3] (приблизительно 1308—1321 гг.). Так, восьмой круг «Ада» дает красочное представление о муках поддельщиков металлов, клеветников, лжецов и всех тех, кто обманул им доверившихся. Ад, песнь XXIX, стих 79—84:

Чем тот и этот сам в себя вгрызался

Ногтями, чтоб на миг унять свербеж,

Который только этим облегчался.

Их ногти кожу обдирали сплошь,

Как чешую с крупночешуйной рыбы

Или с леща соскабливает нож.

Одним из первых заинтересовался вопросами кожного зуда Гиппократ (V—IV век до н.э.). В Corpus Hippocraticum неоднократно упоминается зуд, в том числе вызванный паразитами («плоскими гельминтами» и «круглыми гельминтами»), Гиппократ имел дело с аногенитальным зудом и язвами и, возможно, был первым человеком, описавшим болезнь Бехчета. Также он выделил множество форм зуда, включая зуд при желтухе, и дал определение лихена как шероховатого и зудящего высыпания.

Известный античный врач Аретей из Каппадокии (I—II век) в своем труде «О причинах и симптомах хронических заболеваний» [4] впервые отметил связь желтухи и возникновения зуда, говоря при этом, что желтуха может быть «светлой и шафранового цвета» или «сероватой и темной», однако в обоих случаях «все тело зудит».

Византийский врач Александр Траллийский, живший в VI веке в Риме, в 1-й книге своей «Частной патологии» [5] описывает различные состояния волос и кожи головы, упоминая при этом pityriasis (отрубевидный лишай), чесоткообразные и гнойные сыпи на голове, а также фавус. При чесоткообразных и гноящихся сыпях на голове он советует сбривание волос и присыпку квасцами (хорошо растворимые в воде натуральные природные кристаллы солей K и Al), свинцовым глетом (мелкокристаллический порошок оксида свинца) и белилами (оксид цинка) или втирание ваксы (мазь, содержащая сажу, сало, воск) с уксусом.

Попытки выделить сенильный зуд как отдельное, самостоятельное заболевание предпринимал еще Павел Эгинский в VII веке. Он писал, что «зуд, который возникает в старости», не может быть вылечен, но может быть облегчен рядом процедур и средств, включая кровопускание, ванны и мази [6].

Следующий, качественно новый скачок в изучении зудящих заболеваний произошел во время расцвета науки и философии в исламских государствах. Здесь следует особо отметить выдающегося арабского врача-философа Абу Али Хусейн ибн Абдуллах ибн аль-Хасан ибн Али ибн Сину, более известного как Авиценна (X—XI век). Главная философская работа Ибн Сины — энциклопедический труд «Книга исцеления» — состоит из четырех разделов: логика, физика, математические науки (геометрия, арифметика, музыка, астрономия) и метафизика. Среди других работ наибольшее влияние на ученых Востока и Европы в течение нескольких столетий имел «Канон врачебной науки». В основу первой части этого монументального труда были положены взгляды античного медика Галена, ученика Гиппократа. В «Каноне врачебной науки» Авиценна утверждает, что соленая вода вызывает зуд и чесотку. Южные ветры при этом могут способствовать излечению зуда, так как они «расслабляют тело и открывают поры, стимулируя изгнание жидкостей» [7].

Свои предположения о причинах и механизмах формирования зуда в пожилом возрасте также высказывал персидский врач Али Ибн аль-Аббас аль-Маджуси в Х веке. По его мнению, зуд возникает из-за слабости кожи» и из-за того, что в теле пожилых людей появляются «соленые жидкости». Происхождение кожного зуда он приписывал «смеси соленой флегмы и желчной крови». Если такая смесь «жидкая», то, скорее всего, будет возникать зуд с последующим излечением, но если же она плотная, то результатом будет стойкий зуд или чесотка [8].

На смену Средневековью с теологической философией пришла эпоха Возрождения. В Средневековье сформировалось новое восприятие природы, отличное от античного. Природа как предмет божественного творения теперь не считалась самостоятельным предметом для изучения, как это было принято в античности. Человека ставили над природой, называли ее повелителем и царем природы. Это отношение к природе мало способствовало ее научному изучению. Среди наиболее ярких тенденций эпохи Возрождения — преодоление идеологического диктата церкви, возрождение античных наук и искусств, опыт нового прочтения античной философской классики (прежде всего Платона), растущий разрыв между различными областями познания (теологией, наукой, философией), обращение к теме человека вначале в религиозном контексте, а затем и вне его [9].

В медицине эпохи Возрождения древние источники были критически восприняты и адаптированы. Это привело к переоценке традиционных доктрин и к стремлению искать новые объяснения происходящим в человеческом организме процессам. Одним из самых рьяных критиков медицинских писателей и практиков прошлого был Парацельс (Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм) (1493—1541). При этом он органично сочетал в себе черты философа и врача. Парацельс был уверен в том, что болезни возникают от недостатка или превышения химических начал и что лекарственные средства должны основываться на понимании химии. Именно поэтому его считают основоположником ятрохимии. Философские взгляды Парацельса, изложенные им во многих трудах, сводятся к следующему. Между природой и человеком должна существовать гармония («врач должен быть слугой Природы, а не ее врагом. Он должен вести и направлять ее в борьбе за жизнь и не выдвигать препятствия на пути к выздоровлению»). Необходимым условием создания разумного общественного строя являются совместный труд людей и их равноправное участие в пользовании материальными благами [10].

Будучи известным критиком устоявшихся методов лечения, Парацельс резко высказывался о кровопускании при зуде и чесотке: «Действительно, «Доктор-Шарлатан» использует учение Авиценны, чтобы сделать это изобретение «пригодным для кухни», рекомендуя больному кровопускание для лечения зуда и чесотки». В этом случае он рекомендует полностью отказаться от универсального кровопускания, аргументируя это тем, что «если бы у кого-то был струп на голове, он повредил бы его и он кровоточил утром, что за польза от этого кровотечения? Это совершенно бесполезно, потому что потом на его месте образуется другой струп. Таким образом, кровопускание — это не больше, чем кровотечение для образования завтрашних струпов, когда они уже повреждены» [11].

И только в 1660 г. Samuel Hafenreffer, известный немецкий врач и автор первого учебника по дерматологии на немецком языке, смог дать такое определение кожного зуда, которым специалисты пользуются по сей день. Он описал зуд как «неприятное ощущение, вызывающее осознанное и рефлекторное желание почесать зудящее место» [12].

В XIX веке в медицине произошли значительные изменения. Предпринимались попытки дать более точную классификацию заболеваний на основании химии, биологии и патологической анатомии; в отдельное направление выделили болезни кожи. Основоположником дерматологии как науки и самостоятельной дисциплины по праву считается английский врач Robert Willan. В своей фундаментальной работе «О кожных заболеваниях» он дал определение псориаза и сенильного (или старческого) зуда. Так как пациенты зачастую считают, что термин «сенильный» обычно относится к деменции, то высказывалось предложение назвать его зудом Виллана [13].

Но тем не менее зуд и другие пруригинозные заболевания все еще не подходили ни под одну категорию. В 1898 г. Max Joseph дает следующее определение кожного зуда: «Внешний вид кожи полностью нормальный и без патологических изменений, но присутствует гиперестезия, сопровождающаяся интенсивным зудом» [14].

Вскоре после открытия в 1895 г. ионизирующего излучения его терапевтический потенциал был проверен на зуде, но из-за выраженных тяжелых побочных эффектов данный метод так никогда и не стал методом выбора для лечения разнообразных зудящих состояний [15].

Josef Jadassohn в начале XX века выдвигает одну из первых этиопатогенетических теорий возникновения кожного зуда, впервые звучит идея о том, что отек и гиперемия могут привести к сдавливанию «волокон нервных окончаний». Повреждения от расчесов затем позволят жидкости стечь, уменьшая нагрузку на ткани и облегчая зуд. Кроме того, он подозревал паразитов в качестве возможной причины возникновения кожного зуда, особенно в области ануса и гениталий, а также высказывал идеи о роли аутоинтоксикации на примере сахарного диабета или поражений желудочно-кишечного тракта через воздействие токсичных химических веществ на нервные окончания, что провоцирует ощущение зуда [16].

Erhard Riecke называет зуд «сенсорным неврозом кожи» и подчеркивает, что зуд не только сопутствует некоторым дерматозам, но и может возникать как самостоятельное заболевание [17]. В 1920 г. Riecke переосмыслил зуд как специфическую форму нервного раздражения, которое «не следует рассматривать как идентичное боли или парестезии». Триггерная точка может находиться где угодно вдоль всего нервного «сенсорного пути» или возникать благодаря внешней стимуляции «периферии», то есть кожи.

Walther Kranz также указывает, что, поскольку зуд определяется как «кожный зуд без очевидной причины», следует отдавать себе отчет в том, что «как диагноз он всегда будет менее чем удовлетворительным, потому что в первую очередь он предназначен для выражения нашего собственного невежества, указывая, что мы приняли к сведению состояние болезни, не полностью понимая его и по-настоящему не осознавая. Напротив, мы не сделали ничего, кроме того, что обозначили субъективную жалобу латинским термином» [8].

На практике же уже тогда зуд подразделялся на «локальный» и «универсальный», чтобы отличать локализованный/ограниченный зуд от генерализованного. Для дальнейшей дифференциации ввели также термины «первичный» зуд, возникающий независимо от основного заболевания, и «вторичный», или сопутствующий, зуд, возникающий при чесотке, крапивнице и лишае. Кроме того, в локализованные формы были выделены зуд анальной области, зуд вульвы, зуд ладоней и подошв ног или слизистой оболочки. Генерализованные формы зуда часто диагностировались как зуд hiemalis (зимний зуд) и сенильный зуд [17].

В соответствии с растущим интересом к научным объяснениям Ferdinand Hebra предположил, что зуд может возникнуть из-за замедления кровообращения в капиллярах сосочкового слоя. Isidor Neumann рассматривал зуд как «невроз», точнее «парестезию» или «гиперестезию», предполагая, что эти поражения вызывают зуд, который «только раздражает сосочковый слой» в отличие от «ран и язв, которые вызывают боль, а не зуд, поскольку они проникают в подкожную клетчатку» [17]. Таким образом, было впервые высказано предположение, что в формировании ощущения зуда задействованы структуры, находящиеся в пределах дермы. Экзогенной причиной же назывались такие вещества, как морфин, кофеин и алкоголь. Наиболее прогрессивным было замечание Jadassohn о том, что в некоторых случаях «зуд может возникать абсолютно независимо от времени, места, функции или анатомии и очень похоже на то, как возникают истерические или психотические симптомы» [18]. Им также были отмечены «заметные и длительные успехи» терапии электрическим током, включая лечение зуда вульвы постоянными импульсами высокочастотного тока д’Арсонваля [18].

Walther Schönfeld использовал несколько иной подход в своей работе 1938 г. Lehrbuch der Haut- und Geschlechtskrankheiten, утверждая, что стимуляция либо одного из органов-мишеней, либо нервных проводящих путей, ответственных за возникновение боли, может привести к зуду. Однако он не исключал возможности специфических «зудовых нервов», так как иногда пациенты с интактной болевой сенсорностью изолированно и полностью теряют возможность испытывать зуд, в то время как другие пациенты чувствуют зуд даже при потере болевого ощущения. Обсуждая свойства кожи, он замечает, что «некоторые ощущения присущи только коже, например щекотка и зуд» [19].

Среди немецких дерматологов XX века крайне популярным было назначение особого диетического режима, включающего в себя сокращение потребления острых специй, кофе, алкоголя и никотина. В некоторых случаях рекомендовали диету с низким содержанием натрия и белка. Довольно часто также практиковали хирургическое лечение зуда, которое включало в себя блокаду нервных путей анестетиком, анестезию периферического или сакрального нервов при зуде вульвы или ануса или даже резекцию органа-мишени в наиболее тяжелых случаях. Резекцию задних корешков спинного мозга, прижигание всей задействованной поверхности кожи или полную экстирпацию пораженной ткани применяли также в тяжелых или «отчаянных» случаях, когда консервативная терапия была бессильна. Однако встречается множество наблюдений, когда, несмотря на кажущуюся радикальность хирургического метода, зуд имеет тенденцию рецидивировать в прежнем месте или вовсе на неповрежденной коже [19].

Исходя из знаний первой трети XX века, типичные назначения при зуде вульвы были следующими: корректировка диеты, физические упражнения, поздний отход ко сну, обливания холодной водой в течении 5 мин утром и вечером и купания с карболовой кислотой. Помимо этого, применяли гормонозаместительную терапию эстрадиолом [19].

В качестве препаратов для наружного применения использовали мази, содержащие карболовую кислоту, салициловую кислоту, ихтиол, нафтол, деготь, хлоралгидрат, ментол и тимол. Спирт, концентрированная уксусная кислота, хлороформ, опий и белладонна тоже были весьма популярными компонентами лекарственных средств. Для внутреннего применения использовали карбол, салициловую кислоту и железо. В дополнение к этому сообщается о лекарствах для «внутреннего успокоения», которые состояли из валератов и бромидов в сочетании с антипирином, салициловой кислотой и мышьяком [19].

В 1915 г. Paul Gerson Unna замечает связь между зудом и сменой времен года: «В течение зимы некоторые пациенты с варикозным расширением вен страдают от усиленного зуда в постели по ночам». Кроме того, довольно часто высказывали предположения о влиянии образа жизни: по словам Unna, зуд, вызванный злоупотреблением табака, проходит вскоре после прекращения курения» [20].

Однако, несмотря на очевидный прогресс медицины и более углубленный подход к изучению кожных болезней в общем и зуда в частности, возникновение новых гипотез об этиологии зуда, его истинный патогенез оставался невыясненным.

Значительным продвижением в изучении патогенеза зуда стало заявление R.G. Bickford в 1939 г., что зуд так же чувствителен к охлаждению, как и боль, а следовательно, это ощущение тоже передается по нервным волокнам группы С [21].

Позднее, в 1948 г., George Bishop изучал кожное восприятие и предположил, что сама кожа не является сенсорным органом как таковым, а зуд передается через сенсорные волокна в ней к коре головного мозга и таламусу [22].

Значительный вклад в понимание нейрофизиологии зуда внесли также David Graham и соавт. в 1951 г., доказав в экспериментах, что ощущение зуда имеет 2 четко различимых компонента (жжение, передаваемое нервными волокнами типа С, и покалывание, передаваемое волокнами группы А), и заявив, что спинной мозг имеет интернейронные цепи, благодаря которым ощущение боли может подавлять ощущение зуда. Это открытие значительно пошатнуло господствовавшее тогда представление о том, что кожный зуд является подпороговой болью [23].

В 1952 г. Frank E. Cormia и V. Kuykendall впервые представляют подробное описание зуда, вызванного гистамином, а также экспериментально доказывают, что гистамин в 75—89% случаев вызывает зуд. Кроме того, Cormia приходит к выводу, что порог чувствительности к зуду меняется от пациента к пациенту, значительно снижается в вечернее и особенно ночное время, и отмечает, что порог чувствительности к гистамину ниже у пациентов, страдающих зудящими заболеваниями различного генеза [24—26].

В этом же году John L. Fromer и Frank E. Cormia публикуют работу о роли адренокортикотропного гормона как одного из терапевтических вариантов для хронического аногенитального зуда, сопровождающегося нервно-психическими отклонениями [27].

Годы 1955 и 1957 ознаменовались значительным вкладом W.B. Shelley и R.P. Arthur, которые в ходе своих многочисленных экспериментов определили, что мукановая протеаза как фермент участвует в процессе формирования зуда, вызванного растением мукуна жгучая. Таким образом, впервые высказана идея о роли протеолитических энзимов в кожной чувствительности. При этом важно отметить, что зуд вызывали только эндопептидазы с физиологическим для человека pH, при pH ниже 4 никакой реакции не отмечено [28—30].

Позднее, в 1977 г., B.A. Gilchrest и соавт. отметили значительный положительный эффект при использовании УФО-терапии в лечении зуда при хронических почечных заболеваниях и гемодиализе [31].

В 1978 г. B. Fjellner и O. Hägermark опубликовали работу о роли серотонина в патогенезе зуда и применении чрескожной электрической стимуляции нервных волокон [32].

В 1979 г. Joel E. Bernstein и R. Swift после открытия центральных опиатных рецепторов публикуют первый отчет о морфине и его роли в генерации зуда, не поддающегося лечению традиционными противозудными препаратами. Они впервые выдвинули идею о купировании данного симптома, вызванного введением опиатных алкалоидов, с помощью антагониста опиоидных рецепторов — налоксона [33].

В 1990-е годы началась новая эра исследований зуда, отмеченная яркими критическими исследованиями, проведенные группами ученых под руководством H.O. Handwerker, C. Foster и M. Schmelz. Эти исследования продолжались вплоть до 1997 г., когда ученые представили более полный отчет об изучении ноцицепторов. Ключевым же исследованием считается открытие нервных волокон группы С и их роли в специфической передаче зуда, а также влияния гистамина на этот процесс. Все это позволило значительно продвинуться в понимании электрофизиологии зуда [34, 35].

В 1991 г. N.V. Bergasa и T.L. Talbot внесли большой вклад в расширение возможностей количественного измерения зуда: они предложили использовать специальные датчики на ногтях пациентов для фиксирования расчесов — сначала только в ночное время, а затем все 24 ч с успешным разделением движений в течение дня и в ночное время [36]. N.V. Bergasa и E.A. Jones в том же году заметили большой терапевтический потенциал при лечении холестатического зуда с помощью налоксона [37].

Следует отметить вклад R.H. LaMotte и коллег в определении аллокинеза и аллодинии кожи и представлении психофизики зуда, где они указали на связь капсаицина с зудом и болью [38].

H.A. Bueller и коллеги в конце ХХ века впервые сообщили о положительном эффекте системного антиконвульсанта габапентина для лечения брахиорадиального зуда [39].

Прорыв в изучении патофизиологии зуда совершили Qutayba Hamid, Tanveer Naseer, Eleanor M. Minshall, Yan L. Song и соавт. в 1996 г., когда обнаружили связь зуда с экспрессией IL-12 и IL-13. Полученные ими данные продемонстрировали значительное увеличение количества матричной РНК, ответственной за IL-13, в образцах пациентов с острым и хроническим течением атопического дерматита (АД), а также IL-12 преимущественно в образцах больных с подострым течением АД, что указывало на важную роль провоспалительных цитокинов в патогенезе АД, а также позволило создать новые подходы в терапии [40].

В 2001 г. группа ученых под руководством Gil Yosipovitch разработала первый максимально полный и конкретный опросник для пациентов, страдающих от зуда. Опросник протестирован на больных с уремическим зудом. Тест затрагивает разнообразные аспекты жизни больного и помогает получить развернутые ответы о текущем состоянии [41].

Stacey R. Dillon и соавт. в 2004 г. дополнили открытие Qutayba Hamid и соавт., обнаружив, что у мышей с повышенным количеством IL-31 развивались тяжелые зуд, алопеция и поражения кожи. Помимо этого, установили увеличение количества данного интерлейкина в образцах тканей, пораженных гиперчувствительностью дыхательных путей. Таким образом и был обнаружен еще один интерлейкин — IL-31, ответственный за патогенез АД и заболеваний кожи, связанных с аллергическими и неаллергическими реакциями [42].

Позже, в 2007 г., Adam Reich и Jacek C. Szepietowski провели глобальное изучение медиаторов зуда, отметив роль как гистамина, так и интерлейкинов, в том числе IL-31, описав влияние разрастания нервных волокон в участках кожи с зудом, а также корреляцию мелких кровеносных сосудов, особенно Е-селектин-реактивных и других адгезивных молекул, подчеркнув роль центральной нервной системы в возникновении и поддержании хронического зуда. Резюмируя свои исследования, ученые отметили, что патогенез зуда все еще далек от полного понимания и, как следствие, лечение данного симптома вызывает сложности у врачей [43].

В 2007 г. произошло очень важное событие, качественно изменившее подход к классификации зуда. Группа ученых во главе с Laurent Misery на очередной встрече Французского общества по психодерматологии выделили четкие критерии, согласно которым локализованный или генерализованный зуд sine materia длительностью более 6 нед при отсутствии соматической патологии может быть причислен к психогенному [44].

Затем, в 2014 г., Iffat Hassan и Mir Laieq Ishtiyaq Haji в своей статье расширили список медиаторов, упомянув также ацетилхолин, вызывавший зуд при внутрикожных инъекциях, протеазы, опиоидные пептиды, лейкотриены и многие другие [45].

Годом позже, в 2015 г., Nagihan Tarikci и коллеги сообщили о проявлениях зуда при различных системных заболеваниях и о важности выявления причины зуда для дальнейшего лечения, так как зуд может быть признаком наличия других серьезных соматических болезней. Отдельно они подчеркнули важность предотвращения психиатрических отклонений и ухудшения качества жизни, вызываемых зудом [46].

В 2018 г. Jing Song и коллеги провели анализ видов зуда, упомянув такие виды, как зуд, вызванный кожными заболеваниями, нейропатический, нейрогенный, психогенный, смешанный и вызванный системными заболеваниями, а также описали возможные методы терапии, отметив сложность механизма патогенеза зуда и необходимость поиска приемлемого подхода к общей терапии [47].

В том же году William T. Ralvenius и коллеги сообщили об экспериментальном лекарстве, подавляющем сигналы определенных нейронов спинного мозга, подающих информацию о зуде. Средство, изначально предназначенное для лечения тревожности, оказалось способно подавить не только острый, но и хронический зуд, а также способствовало более быстрому разрешению кожных высыпаний. Лекарство успешно прошло тесты на мышах и собаках, и ученые уверены в дальнейшем успехе их инновации [48].

В 2019 г. увидела свет большая работа Z.Z. Almustafa и соавт. об изучении возможности терапии хронического пруриго с помощью моноклональных антител — препарата дупилумаб [49]. На основании ряда клинических случаев ученые установили, что моноклональные антитела с уже доказанной эффективностью в отношении зуда при АД оказались эффективны для терапии и хронического пруриго. Проводимая терапия касалась IL-4 и частично IL-13. Авторы подчеркивают, что необходима дальнейшая разработка антагонистов IL-4Rα, IL-13Rα и IL-31Rα, но уже сейчас моноклональные антитела можно считать перспективным средством для лечения хронически персистирующего зуда в дозах, рекомендованных для терапии АД.

Новые результаты исследований 2021 г. предполагают, что появился новый ключевой молекулярный игрок, известный как рецептор цистеин-лейкотриена-2 (CysLT2R), который может стать новой мишенью для трудноизлечимого хронического зуда [50].

Заключение

Несмотря на значительное развитие дерматологии, в настоящее время у ученых нет четких представлений о конкретных механизмах, ответственных за образование, восприятие и передачу ощущения зуда. Современным дерматологам-исследователям предстоит еще много работы, прежде чем феномен кожного зуда будет полностью разгадан.

Участие авторов:

Сбор и обработка материала: Ю.Н. Перламутров, Р.Л. Кудрявцева, К.Б. Ольховская

Написание текста: Р.Л. Кудрявцева, К.Б. Ольховская

Редактирование: Ю.Н. Перламутров

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

Collecting and interpreting the data: Yu.N. Perlamutrov, R.L. Kudryavtseva, K.B. Olkhovskaya

Drafting the manuscript: R.L. Kudryavtseva, K.B. Olkhovskaya

Revising the manuscript: Yu.N. Perlamutrov