Введение

Кожа является покровным органом, который защищает организм от внешней среды. Важнейшую роль в осуществлении защитной функции кожного покрова играет эпидермис. За последнее десятилетие многочисленные исследования показали, что дисфункция кожного барьера является важнейшим фактором в развитии атопического дерматита (АД) [1–3]. На фоне приобретенных или врожденных дефектов, ассоциированных с повреждением белков эпидермального барьера, значительно усиливается взаимодействие внешних антигенов (аллергенов и инфекционных агентов) с иммунными клетками, находящимися в коже, развивается местное воспаление, которое впоследствии приводит к иммунной перестройке. Отмечено, что мутации в гене филаггрина человека (FLG), кодирующем основной белок кожного барьера, филаггрин, является генетически обусловленным фактором риска для АД [3]. Данный механизм развития АД отражается в теориях патогенеза «внешнего» и «внутреннего» АД [4, 5].

Строение рогового слоя

Барьерная функция кожи в значительной степени зависит от рогового слоя, самого поверхностного слоя эпидермиса. Роговой слой эпидермиса состоит из 10–20 слоев уплощенных безъядерных клеток, окруженных высокоорганизованной и непрерывной липидной матрицей, которые называются корнеоцитами. Нормальное функционирование рогового слоя поддерживается за счет баланса между митозами кератиноцитов базального слоя и отторжением старых клеток в поверхностных слоях [6, 7].

Непосредственно в роговом слое кератиноциты становятся уплощенными и денуклеаризированными пластинами, в то время как их мембраны заменяются специфической барьерной структурой, известной как роговой конверт. Внутренняя часть корнеоцитов состоит в основном из кератиновых волокон, агрегированных белком филаггрином.

При помощи филаггрина и некоторых других белков происходит поперечное сшивание ороговевшей клеточной оболочки, обеспечивающее механически прочный каркас для внеклеточного липидного матрикса [7].

Структурные белки (кератин, филаггрин и др.), эпидермальные липиды, плотные соединения, десмосомы и многочисленные ферменты контролируют проницаемость кожного барьера и обеспечивают адгезию клеток.

Иммунологическая модуляция кожного барьера

Недавние исследования свидетельствуют о том, что иммунологические реакции могут значительно влиять на целостность кожного покрова даже при отсутствии врожденных дефектов эпидермального барьера [8]. Несмотря на то что сложный воспалительный каскад, приводящий к поражениям кожи при АД, не до конца изучен, многочисленные данные убедительно показывают, что IL-4 и IL-13 — два основных цитокина воспаления 2-го типа, значительно влияют на функциональную активность кожного покрова, так как снижают выработку структурных белков — филаггрина, кератина, лорикрина и инволюкрина и молекул клеточной адгезии — десмоглеинов и окклюдина, а также подавляют синтез церамидодоминантных липидов [9]. IL-31, еще один цитокин TH2-клеток, также снижает экспрессию FLG [10]. Интересно, что недавнее исследование показало, что IL-33, алармин, который в изобилии вырабатывается в эпидермисе пациентов с АД, также обладает способностью снижать экспрессию FLG [11]. Иммунный ответ 2-го типа создает «порочный круг» между наследственно обусловленным дефектом кожного барьера и иммунной дисрегуляцией, что приводит к хроническому, стойкому воспалению кожи, который может быть разорван только с помощью противовоспалительной терапии [5].

Филаггрин

Одним из важнейших белков для барьерной структуры кожи является филаггрин (кодируется геном филаггрина FLG). Это крупный белок (37 кДа), присутствующий в роговом слое эпидермиса. В названии отражена способность белка агрегировать промежуточные нити кератина (filaments aggregating protein). Филаггрин имеет решающее значение для структуры и функции рогового слоя.

Метаболизм филаггрина

Предшественник филаггрина, профилаггрин, экспрессируется на поздних стадиях дифференцировки эпидермиса и хранится в гранулах кератогиалина, которые формируются в клетках зернистого слоя [11].

На границе рогового и зернистого слоев молекулы филаггрина усиливают механическую прочность цитоскелета, агрегируя и выравнивая пучки кератина в оболочке ороговевших клеток и, таким образом, способствуя уплотнению роговых клеток. В поверхностных рядах рогового слоя филаггрин отделяется от кератиновых нитей. В дальнейшем мономеры филаггрина дезаминируются и деградируются протеазами [12].

Продуктами распада филаггрина являются свободные аминокислоты, включая глутамин, аргинин и гистидин, которые затем преобразуются в урокановую (UCA) и пирролидинкарбоновую (PCA) кислоты. Эти метаболиты вместе с ионами натрия и хлорида, мочевиной и лактатом представляют собой компоненты натурального увлажняющего фактора (NMF) — важнейшего хумектанта, контролирующего увлажненность кожного покрова и поддерживающего целостность эпидермального барьера [13, 14].

Функции филаггрина

1. Слабокислая реакция pH кожного покрова, обусловленная продуктами распада филаггрина, является ключевой для множества функций рогового слоя: антимикробного действия; функциональной активности ферментов, участвующих в метаболизме церамидов; модуляции активности каскада сериновых протеаз, необходимых для скоординированной дифференцировки эпидермиса и формирования оболочки ороговевших клеток [15, 16].

2. Филаггрин — основной структурный компонент, отвечающий за насыщение и удержание влаги в кожных покровах.

3. Структурирование цитоскелета роговых клеток и стимулирование выработки эпидермальных липидов [13, 16].

4. При дефиците в эпидермисе филаггрина наблюдается снижение плотности корнеодесмосом и экспрессии плотных соединений [3].

5. Транс-урокановая кислота (UCA) оказывает выраженное фотопротективное действие на кожные покровы.

6. Мочевина оказывает стимулирующее действие на выработку антимикробных пептидов кератиноцитами [14].

Различия в экспрессии филаггрина в различных анатомических областях

Хорошо известно, что, несмотря на распространенный характер высыпаний при АД, у младенцев преимущественно поражена область лица, при этом кончик носа у детей почти никогда не вовлекается в воспалительный процесс. Данный факт исследователи объяснили структурными и функциональными различиями кожного покрова в разных возрастах и на разных анатомических областях.

В течение 1-го года жизни отмечается значительное повышение выработки NMF, но на различных участках тела повышение синтеза хумектантных компонентов происходит с разной скоростью. Так, активность протеаз рогового слоя, необходимых для деградации филаггрина, и уровень выработки NMF на коже щек увеличивался намного медленнее по сравнению с другими участками (например, кончиком носа или локтем) [16, 17].

Геномика филаггрина

Профилаггрин кодируется геном FLG — длинным, сильно повторяющимся геном, расположенным в комплексе эпидермальной дифференцировки на хромосоме около 1q23.3.3. Диагностическое секвенирование этого экзона особенно сложно из-за его сильно повторяющейся последовательности ДНК.

Основным фактором, определяющим экспрессию филаггрина (Flg), является генотип FLG, который проявляется 3 различными вариантами: нулевой мутацией, гетерозиготным вариантом и отсутствием мутаций в FLG в обеих аллелях. Также на экспрессию белка филаггрина у индивидуумов могут влиять дополнительные генетические и экологические модификаторы экспрессии данного белка.

Мутации в гене FLG вызывают полную потерю экспрессируемого белка по этому аллелю (FLG LoF) [18]. Многочисленные исследования подтверждают широкий спектр мутаций FLG LoF в различных этнических группах: выделено >40 различных популяционно-специфичных мутаций FLG [19].

У пациентов, гомозиготных по нулевым аллелям FLG, наблюдается выраженный дефицит белка филаггрина, что клинически проявляется вульгарным ихтиозом. У гетерозиготных людей наблюдаются различные степени снижения выработки филаггрина в коже, что клинически проявляется ксерозом, АД, аллергическими и простыми дерматитами [20].

До 50% всех случаев среднетяжелого и тяжелого АД в Северной Европе наблюдается у пациентов с нулевыми мутациями FLG и представляет собой наиболее значимые генетические факторы риска, выявленные для АД (общее увеличение рисков в 3,12–4,78 раза) [4].

Особое значение для функционирования кожного барьера имеет не только наличие или отсутствие мутации в FLG, но и оценка внутригенных вариаций количества копий (CNV) с аллелями, кодирующими 10, 11 или 12 мономеров филаггрина. Эти вариантные аллели приводят к различным уровням белка филаггрина в эпидермисе. Низкий показатель CNV независимо от классических мутаций с потерей функции в FLG является фактором риска АД [21]. Каждый дополнительный повтор FLG снижает риск развития АД в 0,88 раза, что позволяет предположить, что даже небольшое увеличение экспрессии FLG может быть терапевтически значимым [22]. В исследованиях также отмечается, что низкий показатель CNV может способствовать более высокой абсорбции кожей химических агентов, что может быть причиной развития системных токсических реакций [21].

Следует отметить, что комплекс эпидермальной дифференцировки включает, помимо FLG, еще около 60 различных генов, кодирующих структурные белки эпидермиса. Наиболее значимыми из них являются FLG2 (отвечает за структуру и функции рогового слоя), GATA3 (фактор транскрипции для FLG и FLG2) и SPRR3 [23, 24]. Подобно FLG, генетические вариации в этих генах также могут негативно влиять на строение и функции кожного барьера. Однако по сравнению с FLG другие гены гораздо менее изучены в связи с кожными заболеваниями.

Эпидемиология

Мутации FLG LoF с потерей функции (нулевые) относительно распространены: примерно у 2–10% европейцев выявлен, по крайней мере, один нулевой аллель FLG [25, 26]. Распространенность мутаций в генах, кодирующих разнообразные белки, принимающие участие в метаболизме филаггрина, и тем самым способствующих развитию повреждений кожного барьера, наиболее значима в популяциях Северной Европы и Азии и колеблется от 25 до 50% [4]. Мутации, ассоциированные с белком филаггрином, реже встречаются в Южной Европе и практически не регистрируются в некоторых африканских странах [27, 28]. В исследованиях отмечено, что мутация в гене FLG2 чаще связана с рецидивирующим АД у пациентов африканского происхождения [29]. Биологическую функцию FLG2 еще предстоит выяснить, но ее структура, экспрессия и биологические свойства очень похожи на FLG.

Дефицит филаггрина и микробиом

Более 90% пациентов с АД колонизированы S. aureus, тогда как среди здоровых людей этот показатель составляет 5% [30]. У пациентов с АД колонизации S. aureus способствуют, с одной стороны, дисфункциональный кожный барьер, с другой — высокие уровни цитокинов TH2-ответа, которые ингибируют антимикробные пептиды кератиноцитов (дефензин LL-37 (кателицидин), β-дефензины и дермицидин) [31, 32].

В исследованиях отмечено, что продукты распада филаггрина — UCA и PCA в физиологических концентрациях оказывают ингибирующее действие на рост S. aureus, так как:

— снижают pH рогового слоя;

— подавляют выработку вирулентных белков S. aureus, участвующих в колонизации (фактор слипания B и фибронектинсвязывающий белок A) и иммунном уклонении (белок A);

— оказывают специфическое антистафилококковое действие, непосредственно ингибируя поверхностный белок стафилококка (IsdA), который способствует бактериальной адгезии к клеткам и выживанию патогенной флоры [33–35].

Данные исследования позволили прийти к выводу, что различия в качественном и количественном составе микробиома людей во многом зависят от индивидуальных особенностей выработки филаггрина [36].

Ассоциации заболеваний с дефицитом филаггрина

Вульгарный ихтиоз — часто встречаемое заболевание с нарушением кератинизации и наиболее распространенным моногенным дерматозом (1:100 до 1:250 среди населения) [37]. Развивается при мутациях LoF в FLG. Клинически проявляется в течение 1-го года жизни и сопровождается гиперлинейностью ладоней и подошв, сухостью кожи и фолликулярным кератозом. Для вульгарного ихтиоза характерно аутосомно-полудоминантное наследование; у пациентов с одной мутацией очень легкое течение заболевания или нет его клинических проявлений, в то время как у пациентов с двумя мутациями более «тяжелый» фенотип [38].

Атопический дерматит — один из самых распространенных дерматозов. Наиболее значимым генетическим фактором риска АД являются мутации LoF в FLG. Мутации FLG, переданные детям их матерями, повышают риск развития заболевания независимо от типа наследования [39]. В настоящее время АД рассматривается как неоднородное заболевание, состоящее из множества различных фенотипов. В 2009 г. проведено первое исследование по АД полигеномного поиска ассоциаций (Genom-Wide Association Study — GWAS) среди населения Европы. В результате выявлен 31 локус «риска» АД [40, 41]. Несмотря на достижения, локусы, идентифицированные GWAS, объясняют только около 15% различий в АД. Оставшиеся «необъяснимые» 85% локусов для реализации заболевания исследователи назвали «отсутствующей наследуемостью» сложных заболеваний, и их наличие может быть объяснено выраженной гетерогенностью АД, кумулятивными эффектами этих структурных вариаций и вариантов количества копий генома, а также эпигенетическими воздействиями.

Различные эндотипы АД определяются сложением многочисленных факторов: возрастом, длительностью заболевания, этнической принадлежностью, уровнем иммуноглобулина E (IgE), статусом мутации FLG и другими менее изученными факторами. АД, ассоциированный с мутациями FLG, имеет характерный фенотип (AD FLG). Клинические особенности этого эндотипа включают гиперлинейность ладоней и подошв, «семейную» историю атопических заболеваний, высокий риск развития астмы, вторичное инфицирование золотистым стафилококком и вирусом простого герпеса с развитием герпетической экземы, наличие хронических дерматитов кистей и пищевой аллергии [42]. Данный эндотип также связан с более стойким клиническим течением. L. Paternoster и соавт. продемонстрировали прямую корреляцию между наличием нулевой мутации FLG у ребенка с АД и риском развития персистирующих заболеваний с ранним началом [43].

В популяционных исследованиях сообщалось о связи с дефицитом филаггрина и аллергическим ринитом [44]. Доказано, что гаплоинсуффицит филаггрина, т.е. сниженная его выработка при гетерозиготных мутациях, повышает общий риск развития астмы у пациентов с АД в 1,48–1,79 раза [45]. Отмечено также, что у таких пациентов более тяжелое течение астмы и более частые обострения. С учетом того, что белок филаггрин обнаруживается в эпителии кожи, слизистой оболочки полости рта и преддверия носа, а в эпителии бронхов отсутствует, исследователи пришли к мнению, что мутации FLG вряд ли напрямую влияют на барьерную функцию и сенсибилизацию к аллергенам в органах-мишенях. Возможно, мутации FLG способствуют развитию аллергического воспаления в отдаленных участках слизистой оболочки в качестве системного ответа на усиленное проникновение антигенов через дефектный кожный барьер [46].

Когортное исследование в США показало, что у детей с дефицитом филаггрина может наблюдаться специфическая для мутаций вариабельность ответа на лечение [47]. В совокупности все эти исследования показывают, что пациенты с мутациями FLG могут иметь отличный эндофенотип АД и профиль ассоциированного заболевания по сравнению с пациентами без мутаций по данному гену (см. рисунок).

Особенности течения атопического дерматита у лиц с различным статусом FLG [4].

Таким образом, увеличение экспрессии филаггрина в раннем детстве при регулярном применении топических средств может быть профилактическим воздействием, препятствующим развитию АД, а повышение синтеза филаггрина у лиц, имеющих проявления АД, — потенциальным терапевтическим подходом.

Роль экспозом-факторов на синтез филаггрина

Под экспозом-факторами (exposome) понимают сумму всех внешних воздействий, которым подвергается индивидуум на протяжении всей жизни. В патогенезе АД большую роль играют факторы окружающей среды, что наиболее наглядно отражается географическими различиями в распространенности заболевания. Большое значение в развитии АД играют физические (климатические) факторы: экспрессия филаггрина в кожном покрове значительно снижается при низкой влажности, в то время как протеолиз филаггрина одновременно увеличивается, отмечено, что дефицит Flg может быть компенсирован в тропическом климате; под воздействием УФО транс-урокановая кислота (продукт распада филаггрина) превращается в цис-урокановую кислоту, обладающую иммуносупрессивным свойством, и, как следствие, оказывает противовоспалительное воздействие при обострениях АД [48–50].

Хорошо известно, что уровень заболеваемости АД среди жителей, проживающих в городских районах, значительно выше, чем в сельской местности. Одним из объяснений данного факта является повреждение кожного барьера поллютантами (твердыми мелкодисперсными частицами, ароматическими углеводородами, альдегидами, диоксидом серы (SO₂), азота (NO₂), озоном и т.д.), накапливающихся в воздухе мегаполисов при загрязнении окружающей среды. Химические вещества, находящиеся в воздухе прямо повреждают роговой слой активными формами кислорода и косвенно — за счет снижения экспрессии филаггрина после индукции циклооксигеназы 2 и простагландина E2 [51].

Еще одним важнейшим фактором, влияющим на состояние кожного барьера, является воздействие воды с повышенным содержанием кальцинатов и хлоридов (жесткая вода) и использование моющих средств. Минеральные взвеси воды и лаурилсульфат (поверхностно-активный компонент моющих средств) повышают pH кожи, что уменьшает выработку NMF (особенно у лиц с мутациями FLG) и увеличивает активность протеаз, разрушающих корнеодесмосомы [52].

Терапевтические подходы при атопическом дерматите

Терапевтическое вмешательство у пациентов с АД обычно в первую очередь направлено на купирование воспаления, однако поддержание барьерной функции кожи является ключом к эффективному лечению АД. Раннее применение эмолентов может быть простой и экономически эффективной стратегией для предотвращения развития каскада атопических заболеваний [5].

В настоящее время наиболее перспективными методами восстановления кожного барьера у лиц группы риска является терапия, замещающая дефицит филаггрина. К ним относятся:

1) применение «считывающих» препаратов, которые могут позволить кератиноцитам пропустить мутацию гена FLG [53];

2) местное применение метаболитов FLG, таких как UCA и PCA [33];

3) местное применение функционального мономера филаггрина, ковалентно связанного с проникающим в клетки пептидом (исследования проводились на мышиной модели) [54];

4) использование препаратов, усиливающих выработку Flg [55–58]. Ожидается высокая эффективность данных методов терапии у лиц со сниженным CNV и гетерозиготных (но не гомозиготных!) по мутациям.

Адмера — инновационный эмолент с модулятором синтеза филаггрина специально разработан для ухода за кожей при АД. Активным компонентом Адмеры является запатентованный комплекс филагринол 5%, стимулирующий выработку филаггрина в сухой и чувствительной коже. Активный комплекс филагринол включает в себя неомыляемые фракции растительных масел (сои, оливы, зародышей пшеницы и экстракта пыльцы.)

Механизм действия филагринола, обусловливающий увеличение синтеза филаггрина кератиноцитами, многогранен и включает в себя:

— активацию синтеза АТФ — фермента, который участвует в процессе распада профилаггрина до филаггрина в эпидермисе;

— связывание со специфическими рецепторами, в том числе с ядерным рецептором PPAR, тем самым стимулируя синтез профилаггрина и филаггрина — вещества липидной природы, входящие в состав филагринола, действуют как первичные сигнальные молекулы и взаимодействуют со специфическими рецепторами, которые стимулируют синтез белков, связанных с дифференцировкой, включая профилаггрин;

— антиоксидантное действие — снижение уровня перекисного окисления липидов под действием ультрафиолетового излучения. Доказательством данного явления служит значительное снижение выработки малондиальдегида, продукта распада липидов, на 35,4% при однократном нанесении эмолента с филаггринолом и на 49,8% при 10-дневном применении по сравнению с исходными данными [59, 60].

Активируя синтез собственного филаггрина, филагринол способствует восстановлению гомеостаза в роговом слое, поддержанию его защитных функций, а также высокому уровню гидратации и оптимальному слабокислому pH. Оценка эффективности филагринола проведена серией гистохимических, иммуногистохимических и клинических исследований [59, 60].

Кроме того, в состав эмолента Адмера входят церамиды, натуральные липиды и ниацинамид, способствующие восстановлению липидного баланса, глицерол, составляющая NMF, усиливающая гидратацию эпидермиса, и18-β-глицирретиновая кислота, обладающая противовоспалительным и противозудным свойством.

Крем Адмера рекомендован для интенсивного увлажнения, восстановления липидного баланса, смягчения и поддержания многоуровневой защиты чувствительной кожи.

Заключение

Барьерная функция кожи во многом зависит от состояния рогового слоя, самого поверхностного слоя эпидермиса. Структурные белки (кератин, филаггрин и др.), эпидермальные липиды, плотные соединения, десмосомы и многочисленные ферменты контролируют проницаемость кожного барьера, обусловливают микробный пейзаж и обеспечивают адгезию клеток. Наиболее значимым структурным белком эпидермиса является филаггрин. Нормальный синтез филаггрина необходим для поддержания оптимального уровня увлажнения эпидермиса, а также для обеспечения физиологической защиты и барьерной функции кожи в целом. Генетические и экологические влияния на экспрессию филаггрина, а также динамическое, двунаправленное взаимодействие между кожным барьером и иммунной системой очень сложны. Наличие или отсутствие мутаций в FLG, а также количество воспроизведенных копий филаггрина оказывают важнейшее влияние на целостность эпителиального барьера и в настоящее время признаны критическим фактором в развитии АД и последующей аллергической сенсибилизации. АД у пациентов с генетическими дефектами синтеза филаггрина отличается более тяжелым и длительным течением заболевания.

Восстановление кожного барьера при АД и других заболеваниях, сопровождаемых сухостью кожи, является важнейшим направлением терапии. Доказано также, что проактивный подход к лечению АД может предотвратить системную сенсибилизацию и развитие атопического марша.

Наиболее перспективными методами восстановления кожного барьера у лиц группы риска является терапия, усиливающая выработку филаггрина. Адмера — инновационный эмолент с модулятором синтеза филаггрина (запатентованный комплекс филагринол 5%) специально разработан для ухода за кожей при АД. Современное понимание сложной патофизиологии АД может позволить проводить более целенаправленное лечение и применять индивидуальный подход к лечению, а также рекомендовать профилактические мероприятия у лиц группы риска.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.