Высокая распространенность акне, необходимость проведения длительных курсов терапии и возможные рецидивы заболевания определяют актуальность систематизации данных международных и российских клинических исследований по рассматриваемой проблеме и сопоставления их с результатами терапии в реальной клинической практике. По данным литературы, заболеваемость акне в возрастной группе от 12 до 25 лет достигает 85%, в возрастных группах 25—34 года и 35—44 года этот показатель составляет соответственно 8% и 3%. У большинства пациентов высыпания разрешаются к 18—20 годам, у 10% больных элементы сыпи сохраняются до 25—45 лет [1—6]. В исследовании, проведенном в 2014 г. B. Dréno и соавт., показано, что 40% пациентов с угревой болезнью испытывают психологические проблемы, связанные со снижением социального статуса [7]. Своевременно начатая терапия, адекватная степени тяжести заболевания, способствует улучшению качества жизни пациентов, их эмоционального состояния.
Выбор терапевтической тактики при акне основывается на степени тяжести кожного процесса и характере течения. Существует более 20 систем классификации для оценки степени тяжести акне, что указывает на отсутствие единого стандарта оценки. В связи с этим в 2018 г. эксперты Глобального альянса по ведению пациентов с акне пересмотрели градацию степеней тяжести акне [8]. Принято решение разделить тяжелое течение акне на тяжелую степень (много воспалительных элементов, но не более 2 узлов) и очень тяжелую степень (с узлами и кистами). Терапевтические стратегии строятся теперь на этой градации.
Согласно современным международным рекомендациям, изотретиноин является одним из наиболее эффективных препаратов для лечения угревой болезни [9—12]. Показано, что системный прием изотретиноина позволяет добиться стойкой ремиссии заболевания более чем у 90% пациентов [13—16]. Противовоспалительный эффект изотретиноина связан с подавлением повышенной экспрессии TLR2 и снижением продукции провоспалительных цитокинов [17, 18]. Кроме того, изотретиноин подавляет колонизацию P. acnes посредством снижения продукции кожного сала, угнетает активность LTB4 и индуцированную им миграцию воспалительных клеток, способствует нормализации липидного состава кожного сала [19]. В результате снижения изотретиноином активности рецептора 2-го типа фактора роста фибробластов (FGF-R2), участвующего в процессах формирования гипертрофии сальных желез и фолликулярного гиперкератоза при акне, стимулируется процесс сигнальной трансдукции, регулирующий клеточный цикл, пролиферацию и дифференцировку себоцитов. Таким образом, прием изотретиноина позволяет воздействовать на основные звенья патогенеза угревой болезни: повышенную продукцию кожного сала, нарушение ороговения кератиноцитов, воспаление и колонизацию P. acnes [8—12].
Стандартная схема лечения акне предполагает назначение изотретиноина в дозе 0,5—1 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания и достижение кумулятивной курсовой дозы 120—150 мг/кг, что обеспечивает стойкий терапевтический эффект [20]. Стандартная схема дозирования препарата применима также при тяжелых формах акне (узелково-кистозных, конглобатных акне или акне с риском образования рубцов), а также в случаях, не поддающихся другим видам терапии, и у больных с сопутствующими психическими расстройствами [21, 22]. Исходя из накопленного опыта, оптимальной начальной дозой препарата является доза 0,5 мг/кг/сут. Такая доза обеспечивает быстрый терапевтический эффект при минимальных побочных явлениях. У пациентов молодого возраста лечение сразу можно начинать с дозы изотретиноина 0,7—0,8 мг/кг/сут, что позволяет быстрее достичь необходимой курсовой дозы. Длительность курса терапии составляет, как правило, 6—9 мес [20].
На протяжении последних лет при лечении акне с успехом применяется препарат изотретиноина Сотрет («Сан Фармасьютикал Индастриз Лтд», Индия), выпускаемый в капсулах по 10 и 20 мг.
Цель работы — оценка эффективности и безопасности применения препарата Сотрет в терапии пациентов с тяжелыми формами акне.
Материал и методы
При анализе данных оценивали следующие показатели:
— исходы терапии тяжелых форм акне препаратом Сотрет — достижение клинического выздоровления и клинической ремиссии;
— изменения в процессе лечения показателей лабораторных анализов крови (функция печени и липидный обмен);
— частоту развития нежелательных реакций во время терапии и через 30 дней после окончания курса лечения;
— комплаентность пациентов к терапии препаратом Сотрет.
Во всех случаях, включенных в ретроспективный анализ, пациентам назначен системный изотретиноин (препарат Сотрет) в качестве монотерапии в начальной дозе 0,5—0,8 мг/кг/сут. Суточную дозу препарата делили на два приема (утро, вечер); в случае хорошей переносимости препарата дозу могли увеличить до 1 мг/кг/сут. Перед началом лечения изотретиноином пациентам рекомендовано соблюдение сбалансированной диеты с низким содержанием холестерина, животных жиров и ограничением употребления алкоголя, а также прием препарата Сотрет во время еды (при этом порция пищи должна содержать необходимое количество растительных жиров).
После набора кумулятивной дозы 120—150 мг/кг и достижения клинического выздоровления лечение изотретиноином одномоментно отменяли. При необходимости больным назначали поддерживающую терапию топическим ретиноидом: это 0,1% адапален (крем адаклин), а при плохой переносимости адапалена — 20% крем азелаиновой кислоты (препарат азикс-дерм).
Динамику кожного процесса оценивали через 4 нед, 8 нед и 12 нед от момента начала терапии и через 30 дней после отмены изотретиноина путем фиксирования данных по наличию основных элементов, указанных в амбулаторных картах (открытые и закрытые комедоны, папулы, пустулы, узлы), а также по жирности кожи и проявлениям постакне (рубцы, пигментация). Для общей оценки состояния кожи использовали шкалы системы оценки, рекомендованной в 2018 г. экспертами Глобального альянса по ведению пациентов с акне, в которой оценка 0 баллов соответствует чистой коже (без воспалительных или невоспалительных элементов), а 5 баллов — очень тяжелой степени тяжести (выше степени 4) с наличием множества невоспалительных и воспалительных элементов, узлов и кист [8].
Переносимость лечения оценивали путем анализа жалоб пациентов на нежелательные явления на фоне приема изотретиноина, а также зафиксированных данных осмотра пациентов. В указанные сроки наблюдения в крови больных анализировали уровни АЛТ, АСТ, ГГТ, общего и прямого билирубина, показатели липидного профиля. Комплаентность к назначенной терапии оценивали путем вычисления доли пациентов, полностью завершивших терапию, от общего числа проанализированных амбулаторных карт.
Результаты
Всего нами проанализировано 30 законченных случаев лечения пациентов в возрасте от 12 до 45 лет, из них женщин — 9 (30%), мужчин — 21 (70%). Больные находились под нашим наблюдением с сентября 2019 г. по ноябрь 2020 г.
У 13 (43,3%) пациентов установлен диагноз «угри обыкновенные» (L70.0), у 15 (50%) пациентов — диагноз «угри шаровидные» (L70.1). Два (6,6%) пациента страдали фульминантной формой акне и получали дополнительно терапию системными глюкокортикостероидами (преднизолон, метилпреднизолон) и антибактериальными препаратами.
Пациенты предъявляли жалобы на кожные высыпания, в том числе узлы, повышенную жирность кожи, наличие рубцовых изменений (табл. 1). Высыпания чаще локализовывались на лице, груди и верхней трети спины, реже — на коже плеч, предплечий, ягодиц и бедер.
Таблица 1. Клинические проявления акне в разных областях тела
| Локализация | Клинические проявления | Число больных | |
| абс. | % | ||
| Лицо | Высыпания | 30 | 100 |
| Жирность кожи | 30 | 100 | |
| Рубцы | 28 | 93 | |
| Узловые элементы | 17 | 56,6 | |
| Грудь | Высыпания | 24 | 80 |
| Жирность кожи | 8 | 26,6 | |
| Рубцы | 22 | 73,3 | |
| Узловые элементы | 17 | 56,6 | |
| Верхняя треть спины | Высыпания | 26 | 86,6 |
| Жирность кожи | 16 | 53,3 | |
| Рубцы | 23 | 76,6 | |
| Узловые элементы | 17 | 56,6 | |
| Плечи и предплечья | Высыпания | 18 | 60 |
| Жирность кожи | 5 | 16,6 | |
| Рубцы | 2 | 6,6 | |
| Узловые элементы | 12 | 40 | |
| Ягодицы | Высыпания | 3 | 10 |
| Жирность кожи | 0 | 0 | |
| Рубцы | 1 | 3,3 | |
| Узловые элементы | 0 | 0 | |
Всем пациентам препарат Сотрет назначен в дозе 0,5—0,8 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема (утро, вечер). Через 1 мес ввиду хорошей переносимости препарата у 5 пациентов дозу увеличили до 1 мг/кг/сут. У 56% пациентов суточная доза препарата составила 0,75 мг/кг (рис. 1). Продолжительность курса лечения — 25,9±2,28 нед.
Рис. 1. Средняя суточная доза изотретиноина.
В результате терапии системным изотретиноином установлено значительное уменьшение количества кожных элементов у больных (рис. 2—9). После завершения курса лечения у всех пациентов отмечено клиническое выздоровление. Семи (23%) пациентам после окончания курса системного изотретиноина с целью обеспечения длительной ремиссии заболевания назначена терапия местным ретиноидом: это 0,1% адапален (крем адаклин) 1 раз в день (на ночь) на пораженные участки кожи. Одному пациенту в связи с непереносимостью адапалена назначен крем с 20% азелаиновой кислотой (препарат азикс-дерм) 2 раза в день.
Рис. 2. Динамика высыпаний в процессе лечения больных.
Рис. 3. Пациентка Ж. 1989 года рождения до (а) и после окончания терапии (б).
Суточная доза изотретиноина — 0,75 мг/кг, курсовая доза — 120 мг/кг.
Рис. 4. Пациент Ш. 2004 года рождения до лечения (а) и через 3 мес после начала терапии (б).
Начальная суточная доза изотретиноина — 0,75 мг/кг с последующим увеличением до 1 мг/кг, курсовая доза — 130 мг/кг. На фоне терапии развились хейлит и фациальный дерматит, которые купированы назначением эмолентов.
Рис. 5. Пациент В. 2002 года рождения до (а, б) и после окончания терапии (в—д).
Суточная доза изотретиноина — 0,8 мг/кг, курсовая доза — 130 мг/кг. Перед применением системного ретиноида пациенту проводили антибиотикотерапию.
Рис. 6. Пациентка Х. 1994 года рождения до (а) и после окончания терапии (б).
Суточная доза изотретиноина — 0,5 мг/кг, курсовая доза — 130 мг/кг.
Рис. 7. Пациент Ц. 2003 года рождения до (а) и после окончания терапии (б).
Перед применением изотретиноина с целью снижения риска развития фульминантных угрей пациент получал системные глюкокортикостероиды. Суточная доза изотретиноина — 0,8—1 мг/кг, курсовая доза — 140 мг/кг.
Рис. 8. Пациентка К. 1993 года рождения до (а) и после окончания терапии (б).
Суточная доза изотретиноина — 0,5 мг/кг, курсовая доза — 120 мг/кг
Рис. 9. Пациент Д. 2000 года рождения до (а) и после окончания терапии (б).
Суточная доза изотретиноина — 0,8—1 мг/кг, курсовая доза — 130 мг/кг.
Наиболее частыми нежелательными явлениями терапии были поражения кожи и слизистых оболочек: хейлит — у 30 (100%) пациентов, общая сухость кожи и слизистых оболочек — у 27 (90%), эритема лица — у 22 (73,3%), экзема кистей — у 5 (16,6%) (табл. 2). Поражения кожи и слизистых оболочек купировались применением средств медицинской косметики, эмолентов, в редких случаях — топических глюкокортикостероидов. Реже встречались нежелательные явления со стороны других органов и систем. Серьезных побочных реакций, требующих отмены препарата, не выявлено.
Таблица 2. Нежелательные реакции, возникшие в ходе лечения больных
| Нежелательные реакции | Число больных | |
| абс. | % | |
| Хейлит | 30 | 100 |
| Сухость кожи и слизистых | 27 | 90 |
| Эритема лица | 22 | 73,3 |
| Экзема | 5 | 16,6 |
| Конъюнктивит | 0 | 0 |
| Аллергические реакции (в том числе анафилактический шок, синдром Стивенса—Джонсона) | 0 | 0 |
| Депрессия, психоневрологические растройства | 0 | 0 |
| Головная боль | 3 | 10 |
| Обратимое выпадение волос | 2 | 6,6 |
| Патология почек | 0 | 0 |
| Фотосенсибилизация | 1 | 3,3 |
| Тошнота | 1 | 3,3 |
| Диарея | 0 | 0 |
| Боль в животе | 1 | 3 |
| Носовые кровотечения | 0 | 0 |
| Бронхоспазм | 0 | 0 |
| Расстройства зрения | 0 | 0 |
Случаев беременности у больных во время проведения курса лечения не было.
Анализ лабораторных исследований крови показал отсутствие клинически значимых изменений показателей функции печени и липидного обмена, требующих отмены препарата, на протяжении всего курса терапии. У 2 (6,6%) пациентов наблюдали повышение уровня общего и прямого билирубина, что являлось проявлением коморбидного фона (синдром Жильбера), у 3 (10%) пациентов — повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ) менее 2 верхних границ нормы, что также являлось проявлением коморбидного фона. Эти изменения не требовали коррекции суточной дозы системного изотретиноина. Отклонение лабораторных показателей от нормальных величин, зафиксированное при назначении системного изотретиноина, не имело тенденции к статистически значимому изменению на протяжении всего курса лечения (табл. 3).
Таблица 3. Динамика биохимических показателей крови в процессе лечения больных изотретиноином (n=30)
| Показатель | До лечения | Через 4 нед | Через 8 нед | Через 12 нед | Через 30 дней после окончания курса |
| Общий билирубин, мкмоль/л | 14,46±1,08 | 13,54±0,82 | 12,51±0,62 | 14,09±1,29 | 13,69±1,21 |
| Прямой билирубин, мкмоль/л | 6,4±0,33 | 6,23±0,31 | 5,96±0,28 | 6,57±0,40 | 6,37±0,35 |
| АЛТ, ЕД/л | 34,83±1,62 | 35,7±2,13 | 36,53±1,95 | 33,6±1,22 | 34,97±1,48 |
| АСТ, ЕД/л | 35,97±1,98 | 36,97±2,01 | 37,5±2,17 | 34,03±1,4 | 35,17±1,72 |
| Триглицериды, ммоль/л | 1,07±0,04 | 1,06±0,04 | 1,03±0,03 | 1,09±0,04 | 1,11±0,04 |
| Холестерин, ммоль/л | 4,29±0,15 | 4,32±0,16 | 4,5±0,15 | 4,63±0,16 | 4,59±0,17 |
| ГГТ, ЕД/л | 26,97±1,72 | 24,40±1,68 | 28,57±1,99 | 27,44±2,0 | 27,23±2,22 |
Обсуждение
Выбор оптимального дозирования системного изотретиноина с целью предупреждения рецидива заболевания и снижения риска развития и выраженности нежелательных реакций, связанных с применением препарата, особенно актуален для практикующих врачей. Согласно международным и российским рекомендациям, стандартными дозами изотретиноина при лечении среднетяжелых и тяжелых форм акне являются суточная доза 0,5—1 мг/кг и кумулятивная доза 120—150 мг/кг. Обоснованность этих рекомендаций подтверждена результатами масштабного исследования клинической эффективности и риска развития рецидива заболевания при применении низкой (0,1 мг/кг), средней (0,5 мг/кг) и высокой (1 мг/кг) суточной дозы системного изотретиноина. В даном исследовании показана сопоставимая клиническая эффективность изотретиноина вне зависимости от суточной дозы в период 12—20 нед лечения. Однако установлена прямая корреляционная связь между суточной дозой изотретиноина и необходимостью проведения повторного курса терапии (при наблюдении в течение 18 мес): в повторном курсе лечения реже нуждались пациенты, принимавшие изотретиноин в суточной дозе 1 мг/кг [23]. Существует риск индивидуальной непереносимости рекомендованной стандартной суточной дозы изотретиноина (0,5—1,0 мг/кг). Таким пациентам можно рекомендовать продолжить прием препарата в более низкой суточной дозе, однако следует учитывать возможность увеличения риска рецидива заболевания, связанного со снижением суммарной дозы изотретиноина. Установлено, что рецидив акне после проведения курса лечения изотретиноином сводится к минимуму при назначении курсовой дозы 120—150 мг/кг [24]. Пациентам, получающим низкие дозы изотретиноина, следует продолжать лечение, принимая максимально переносимую суточную дозу препарата с целью достижения максимально возможной эффективности лечения.
Другим, не менее важным, вопросом, обсуждаемым клиницистами, является определение кратности приема изотретиноина. Существует мнение, что применение изотретиноина однократно в сутки может повысить комплаентность пациентов к лечению. Однако фармакокинетический анализ показал, что суточная доза изотретиноина, разделенная на два приема, позволяет поддерживать постоянную концентрацию изотретиноина в крови, избежать пиковых и минимальных колебаний и тем самым снизить риск развития возможных нежелательных реакций [25].
Заключение
Терапия системным изотретиноином Сотрет в суточной дозе 0,5—1 мг/кг с достижением кумулятивной дозы 120—150 мг/кг позволила достичь клинического выздоровления и ремиссии заболевания у всех наблюдавшихся пациентов с тяжелыми формами акне, а также способствовала повышению качества их жизни. В результате лечения, продолжительность которого составила в среднем 25,9±2,28 нед, достигнуто полное или практически полное исчезновение воспалительных элементов.
Отсутствие случаев самостоятельного прерывания терапии на протяжении всего курса лечения свидетельствует о высокой комплаентности пациентов к проводимой терапии. С целью обеспечения длительной ремиссии заболевания 23% пациентам после завершения курса лечения системным изотретиноином назначена поддерживающая терапия с применением наружных препаратов.
Все возникшие во время лечения препаратом Сотрет нежелательные явления купировались назначением средств медицинской косметики и эмолентов и не требовали коррекции суточной дозы препарата. На протяжении всего курса терапии не отмечено клинически значимых изменений лабораторных показателей функции печени и липидного обмена.
Полученные результаты ретроспективного анализа позволяют сделать вывод о высокой эффективности и благоприятном профиле безопасности препарата Сотрет в терапии пациентов с тяжелыми формами акне.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflicts of interest.