Введение

Основными препаратами для наружной терапии, применяемыми для лечения рецидивов атопического дерматита (АтД), являются топические глюкокортикостероиды (ГКС), обладающие противовоспалительными и иммуносупрессивными свойствами. В то же время возможный риск развития побочных эффектов при наружной стероидной терапии определил необходимость поиска новых топических средств с иммуносупрессивной активностью. Это привело к открытию новой группы нестероидных топических противовоспалительных средств — топических ингибиторов кальциневрина (ТИК), действие которых опосредовано ингибированием фосфатазной активности кальциневрина [1].

В настоящее время существует два препарата этой группы — пимекролимус (крем 1%) и такролимус (мазь 0,03 и 0,1%). В ряде международных клинических исследований продемонстрировано, что активность такролимуса значительно выше, чем активность пимекролимуса [2, 3]. В связи с этим такролимус показан для лечения АтД средней степени тяжести и тяжелых форм, в том числе стероид-резистентных (у детей от 2 до 16 лет мазь 0,03%, у взрослых мазь 0,1%), а пимекролимус — для лечения АтД легкой и средней степени тяжести [1].

Об эффективности мази такролимус при лечении АтД свидетельствуют многочисленные сообщения в отечественных и зарубежных источниках. В частности, результаты клинических исследований продемонстрировали, что такролимус обладает эффективностью, сравнимой с ГКС, но при этом лишен присущих ГКС побочных эффектов [4, 5]. Эти свойства такролимуса обеспечивают возможность нового подхода — поддерживающей терапии АтД в период ремиссии, когда препарат рекомендуется применять 2 раза в неделю в течение длительного времени. Эффективность данной схемы лечения подтверждена в рамках масштабных многоцентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований (проект CONTrOL), в ходе которых дети и взрослые с АтД получали лечение такролимусом в течение 12 мес. У взрослых и детей поддерживающая терапия привела к статистически значимому (p<0,001) увеличению продолжительности ремиссии и уменьшению количества рецидивов [1, 5]. В то же время показано, что при длительной противорецидивной терапии кумуляции препарата не было [6–8].

В настоящее время такролимус — единственный топический препарат из группы ТИК, рекомендованный в РФ для проведения поддерживающей терапии АтД [9]. Длительность противорецидивного местного использования такролимуса обычно составляет 6–12 мес [10]. Применение такролимуса 2 раза в неделю в период ремиссии с нанесением на области обычных очагов локализации высыпаний (проактивная терапия) позволяет значительно снизить частоту и тяжесть обострений у больных АтД и обеспечить длительный контроль заболевания [11–13].

На сегодняшний день изменения кожного покрова при АтД по шкале SCORAD определяют визуально, что не всегда позволяет судить о глубине и степени поражения кожи и эффективности лечения [14]. Предварительные результаты изучения морфологического состояния кожи больных хроническими дерматозами к моменту регресса клинических проявлений и окончанию терапии демонстрируют резидуальные признаки патологического процесса в коже больного с АтД [15], что может служить причиной ранних рецидивов при несвоевременном окончании лечения.

Оценка эффективности и безопасности топической терапии может быть основана на результатах инструментальных методов исследования морфофункционального состояния кожи [16]. В связи с этим представляется актуальным вопрос объективизации патоморфологической картины пораженной кожи неинвазивными методами исследования, в частности методами оптической когерентной томографии (ОКТ) и ультразвуковым исследованием (УЗИ) кожи.

Метод ОКТ представляет собой оптический метод исследования, позволяющий отображать структуру биологических тканей организма в поперечном срезе с высоким уровнем разрешения, обеспечивая получение прижизненной морфологической информации на микроскопическом уровне [17]. На оптических томограммах хорошо видны все слои кожи: эпидермис, верхние слои дермы, волосяные фолликулы, сосудистая сеть, потовые и сальные железы [18], при этом ОКТ-изображение здоровой кожи включает 5 горизонтально ориентированных слоев: 1-й слой — поверхностная часть рогового слоя с рыхлым расположением чешуек, 2-й — средний и нижний отделы слаборассеивающего рогового слоя с плотно прилегающими чешуйками, 3-й — сильнорассеивающая надсосочковая зона клеточных слоев эпидермиса, 4-й — зона взаимного проникновения сильнорассеивающих эпидермальных выростов и слаборассеивающих сосочков дермы, 5-й — верхняя часть сетчатого слоя дермы с сосудами [19].

УЗИ кожи — неинвазивный безопасный метод прижизненного исследования тканей. Значительный прогресс в развитии высокочастотных систем визуализации позволил наблюдать структуру кожи на глубине до 10 мм с определением толщины эпидермиса, дермы, их акустической плотности и других параметров. С помощью УЗИ кожи появилась возможность дифференцировать морфологические структуры эпидермиса, дермы и подкожно-жировой клетчатки в норме и при патологии [20–22], оценивать состояние кожи при АтД в различные периоды заболевания, а также продолжительность и эффективность лечения [23].

Цель исследования — изучить эффективность проактивной поддерживающей терапии АтД препаратом Такропик у детей с помощью неинвазивных инструментальных методов исследования.

Материал и методы

Проведено открытое наблюдательное несравнительное исследование. Под наблюдением находились 52 ребенка с подтвержденным диагнозом «АтД среднетяжелой степени». При этом у детей (88,5%) преобладала эритематозно-сквамозная с лихенизацией клиническая форма АтД.

Критериями включения в исследование являлись возраст от 2 до 12 лет; подписание добровольного информированного согласия родителями; наличие в анамнезе у ребенка АтД не менее 1 года; наличие у ребенка клиники АтД в состоянии обострения.

Критериями исключения являлись первичный эпизод заболевания; выраженная экссудация в очагах высыпаний, не допускающая использования мазевых лекарственных форм; наличие вторичной инфекции кожи.

Все пациенты получили в условиях ГБУЗ «Республиканский кожно-венерологический диспансер №1» (Уфа) стандартную терапию АтД средней степени тяжести. Пациентам назначена мазь для наружного применения, содержащая 0,03% такролимуса (Такропик), которую наносили 2 раза в день в течение 21 дня.

При выписке из стационара больным в период наступившей ремиссии предложено продолжить наружную терапию 0,03% мазью Такропик 2 раза в неделю на участки бывших (и возникающих в период обострения) очагов поражения в течение 12 мес. На этом этапе из числа пациентов выделены следующие группы: основная (27 детей), родители которых согласились с предложенной схемой лечения, и группа сравнения (25 детей), родители которых отказались от дальнейшей проактивной терапии АтД.

Для объективной оценки степени тяжести клинических проявлений АтД и эффективности проводимой терапии у всех наблюдаемых детей при поступлении в стационар, после окончания стационарного лечения и через 12 мес после выписки из стационара проводили клинический мониторинг и контроль состояния кожного покрова, включающий определение индекса SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis), основанного на объективных (интенсивность и распространенность кожных поражений) и субъективных (интенсивность дневного кожного зуда и нарушение сна) критериях [24, 25].

В результате клинической оценки результатов стационарного лечения устанавливали:

— клиническое выздоровление — полное разрешение кожного процесса;

— значительное улучшение — снижение величины индекса SCORAD не менее чем на 75% по сравнению с исходными данными;

— без изменений — снижение величины индекса SCORAD менее чем на 25% или отсутствие изменений по сравнению с исходными данными;

— ухудшение — распространение патологического процесса на коже по сравнению с исходными данными [26].

Изучение эффективности применения препарата Такропик в периоды обострения и ремиссии проводили с использованием специальных неинвазивных инструментальных методов исследования — ОКТ и УЗИ при поступлении в стационар и через 12 мес после выписки из ГБУЗ РКВД №1 (у пациентов основной группы через 12 мес после окончания проактивной терапии, у пациентов группы сравнения через 12 мес после выписки из стационара без применения проактивного топического лечения).

Статистическую обработку полученных данных выполняли с помощью программы Microsoft Office Excel XP. Результаты представлены в виде среднего арифметического значения и ошибки среднего. Различия средних значений независимых переменных определяли с помощью U-теста Манна—Уитни, зависимых переменных — критерия Вилкоксона. Разницу средних значений считали статистически значимой при p<0,05.

Результаты и обсуждение

На момент начала исследования у всех больных кожный процесс находился в стадии обострения. Об активном воспалительном течении заболевания свидетельствовали следующие симптомы: отечность, гиперемия, папулы и экскориации. У всех больных отмечены сильный зуд (рис. 1, а) и нарушение сна.

Тяжесть заболевания, оцениваемая по индексу SCORAD, колебалась в пределах от 20,1 до 36,5 балла и составила в среднем 28,2±3,69 балла.

В результате стационарного лечения произошло выраженное клиническое улучшение (исчезновение или почти полное исчезновение воспалительных проявлений дерматоза). В частности, отмечено уменьшение выраженности эритемы, папулезных высыпаний, инфильтрации в очагах воспаления, зуда, экссудации (рис. 1, б).

Рис. 1. Больной Б., 11 лет. Атопический дерматит средней степени тяжести.

До начала лечения (а) и после курса лечения в стационаре (б).

После стационарного лечения клиническое выздоровление наступило у 21 (40,4%) больного, значительное улучшение — у 17 (32,7%), улучшение — у 14 (26,9%). Ухудшение состояния на фоне терапии препаратом Такропик не отмечено ни у одного пациента. Индекс SCORAD при выписке из стационара уменьшился в 3,6 раза (см. таблицу).

Динамика средних показателей SCORAD в процессе наблюдения

Среднее значение индекса SCORAD к концу стационарного лечения снизилось от 28,2±3,69 до 7,8±1,71 балла (p<0,01). Применение наружной проактивной терапии в виде мази Такропик в течение 12 мес у пациентов основной группы способствовало дальнейшему снижению индекса SCORAD к концу периода наблюдения до 2,3±0,25 балла (p<0,05). У детей группы сравнения индекс SCORAD сохранился примерно на уровне значений при выписке из стационара (8,1±1,20 и 7,5±1,70 соответственно). Клинически у детей группы сравнения сохранялись сухость кожи, лихенификация, беспокоил незначительный зуд.

В течение 12 мес наблюдения у детей основной группы не было ни одного случая обострения АтД, в то же время у 13 (52,0%) детей группы сравнения за этот период отмечались рецидивы заболевания.

Через 12 мес проактивной терапии Такропиком у детей основной группы индекс SCORAD был ниже, чем у детей группы сравнения (2,3±0,25 и 7,5±1,70 соответственно, p<0,05).

Анализ ОКТ-изображений очагов поражения кожи при АтД в период обострения у всех детей позволил регистрировать увеличение высоты 1-го и 2-го слоев, уменьшение контраста между 2-м и 3-м слоями, значительное ослабление сигнала в пределах 3-го слоя, увеличение высоты и неоднородность 4-го слоя, уменьшение четкости границы между 4-м и 5-м слоями. Выявленные изменения параметров ОКТ-изображения морфологически соответствуют проявлениям гиперкератоза, акантоза, отека эпидермиса, воспаления дермы [27] (рис. 2).

Рис. 2. Оптическая когерентная томограмма очага атопического дерматита в стадии обострения.

У больных с АтД при выписке из стационара результаты повторного исследования демонстрировали признаки положительной динамики ОКТ-изображений, которые заключались в уменьшении высоты и неравномерности 2-го слоя, увеличении яркости и однородности 3-го слоя, уменьшении высоты 4-го слоя, что свидетельствовало об уменьшении выраженности гиперкератоза и воспалительной реакции (рис. 3).

Рис. 3. Оптическая когерентная томограмма очага атопического дерматита у больного после стационарного лечения.

Через 12 мес после стационарного лечения и последующей проактивной терапии препаратом Такропик у детей основной группы на ОКТ-изображениях сохранялись признаки нормализации ОКТ-картины: уменьшение высоты 1-го и 2-го слоев, увеличение высоты 3-го слоя и увеличение глубины полезного сигнала [19], что соответствовало положительной клинической картине у пациентов этой группы (рис. 4).

Рис. 4. Оптическая когерентная томограмма очага атопического дерматита у больного основной группы через 12 мес проактивной терапии.

У детей группы сравнения через 12 мес после стационарного лечения (без проактивной терапии) на ОКТ-изображениях наблюдали морфологические отличия, которые проявлялись в увеличении толщины 1-го и 2-го слоев, уменьшении интенсивности сигнала в пределах 3-го слоя, увеличении интенсивности сигнала 4-го слоя, что соответствовало признакам гиперкератоза и инфильтрации и свидетельствовало о наличии субклинического воспаления (рис. 5).

Рис. 5. Оптическая когерентная томограмма очага атопического дерматита у пациента группы сравнения через 12 мес после стационарного лечения.

При обследовании детей с АтД в остром периоде с помощью УЗИ у всех выявлены следующие ультрасонографические характеристики: гиперэхогенный утолщенный слой эпидермиса с неравномерной толщиной, снижение эхогенности дермы и неоднородность ее структуры. Отмечен крупнобугристый внутренний контур эпидермиса. Дерма и эпидермис разделены (невидимой в норме) тонкой гипоэхогенной полоской, в слое дермы выявлен гипоэхогенный (воспалительный) слой. Общая толщина кожи увеличена за счет как эпидермиса, так и дермы (рис. 6).

Рис. 6. Эхограмма кожи ребенка с атопическим дерматитом в стадии обострения.

В остром периоде у детей с АтД отмечали утолщение эпидермиса и дермы и увеличение эхогенности эпидермиса. На фоне отека такие проявления, как гипер- и паракератоз, очаговый спонгиоз и акантоз, обусловливали неоднородность ткани [28].

Перед выпиской из стационара у детей с АтД повышение эхогенности дермы и исчезновение гипоэхогенной поверхностной полоски свидетельствовали об уменьшении отека и воспалительной инфильтрации в верхней части дермы по сравнению с периодом обострения (рис. 7).

Рис. 7. Эхограмма кожи ребенка с атопическим дерматитом после стационарного лечения.

Через 12 мес проактивной терапии у детей основной группы результаты УЗИ кожи были идентичны ее нормальной морфологической картине, при этом сохранялись некоторое утолщение эпидермиса и повышение его эхогенности как проявление хронического воспаления кожи с сопутствующими изменениями эпидермиса [23]. Промежуточная гипоэхогенная полоска между эпидермисом и дермой не визуализировалась (рис. 8).

Рис. 8. Эхограмма кожи ребенка с атопическим дерматитом основной группы через 12 мес проактивной терапии.

У детей группы сравнения (без проактивной терапии) через 12 мес после лечения в стационаре на УЗИ кожи отмечено умеренное повышение эхогенности дермы. Сохранялись утолщение слоев кожи и нарушение их дифференцировки, что подтверждало наличие субклинического воспаления при визуально видимом улучшении кожного процесса (рис. 9).

Рис. 9. Эхограмма кожи ребенка с атопическим дерматитом группы сравнения через 12 мес после стационарного лечения.

Таким образом, нами получены данные неинвазивных инструментальных методов исследования кожи о наличии сохранности субклинического воспаления у детей с АтД в стадии ремиссии, что подтверждает мнение других исследователей [23, 29].

Заключение

Применение мази Такропик, содержащей 0,03% такролимуса, в течение 12 мес после начала лечения является необходимой мерой в качестве проактивной терапии АтД. Целью такой поддерживающей терапии является профилактика рецидивов путем постоянного контроля за субклиническим воспалением кожи, даже после купирования симптомов рецидива АтД. Благодаря неинвазивным методам диагностики (оптическая когерентная томограмма, ультразвуковое исследование) возможен контроль течения АтД, а также коррекция терапии заболевания на разных стадиях, что будет обусловливать персонифицированный подход к пациентам.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: О.Н. Зайнуллина, З.Р. Хисматуллина

Сбор и обработка материала: О.Н. Зайнуллина

Статистический анализ данных: О.Н. Зайнуллина

Написание текста: О.Н. Зайнуллина, З.Р. Хисматуллина, Д.В. Печкуров

Редактирование: З.Р. Хисматуллина, Д.В. Печкуров

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.