Введение

Вульгарная пузырчатка (ВП), или Pemphigus vulgaris — хроническое аутоиммунное заболевание кожи и слизистых оболочек, которое характеризуется образованием пузырей интраэпидермальной локализации из-за потери межклеточных связей в супрабазальных отделах эпидермиса, что обусловлено образованием IgG-антител к специфическим молекулам клеточной адгезии. ВП является наиболее часто встречающейся формой истинной акантолитической пузырчатки [1, 2].

Среди больных преобладают женщины в возрасте 40–60 лет, однако в клинической практике встречаются случаи возникновения ВП как в молодом, так и в старческом возрасте, когда важным является исключение паранеопластического характера дерматоза. Заболевание более чем у половины пациентов начинается с поражения слизистых оболочек, прежде всего слизистой оболочки ротовой полости. Во многих случаях такое начало приводит к диагностическим ошибкам, пациенты на протяжении длительного периода времени могут обращаться к стоматологам, ЛОР-врачам, которые диагностируют многоформную экссудативную эритему, стоматит, конъюнктивит и другие заболевания, отдаляя своевременное назначение необходимой терапии. Первичное поражение кожи может клинически симулировать пиодермию, микробную экзему, розовый лишай и другие дерматозы, вызывая определенные диагностические трудности.

В 1964 г. E. Beutner и R. Jordan выявили циркулирующие антитела к клеточным поверхностям кератиноцитов у больных с ВП, что позволило сделать вывод об аутоиммунной природе дерматоза. В 1982 г. J. Stanley и соавт. определили молекулярную массу антигена ВП — 130 кД (позднее получил название десмоглеин 3), в 1984 г. определена масса антигена, названного десмоглеин 1 — 160 кД [1, 2]. Циркулирующие аутоантитела играют патогенетическую роль в формировании пузырей. Образуются аутоантитела класса IgG к компонентам десмосом — десмоглеину 1 и 3, которые вызывают разрушение десмосом вследствие выделения протеолитических ферментов, нарушающих адгезивную функцию этих молекул, что приводит к разъединению кератиноцитов — акантолизу. Прикрепление антител также влечет к изменению цитоскелета кератиноцитов и их последующему частичному сжатию в размерах, а уменьшение размеров клеток приводит к механическому разрыву десмосом. Супрабазальный уровень акантолиза при ВП объясняется тем, что базальные кератиноциты являются менее регидными и их сжатие при повреждении цитоскелета происходит быстрее.

Выделяют две иммунопатологические формы ВП. При одной из них поражаются только слизистые оболочки, при этом выявляются аутоантитела к десмоглеину 3, при второй форме происходит вовлечение слизистых оболочек и кожи и определяются аутоантитела к десмоглеину 1 и 3.

Гистологически при ВП ранними проявлениями являются межклеточный отек в эпидермисе, разрыв межклеточных мостиков между эпителиоцитами на уровне нижних отделов росткового слоя, из-за чего образуются щели, далее — пузыри, которые расположены супрабазально. В полости пузыря расположены акантолитические клетки, характеризующиеся наличием больших гиперхромных ядер и бледной протоплазмой.

Методом прямой иммунофлюоресценции в пораженной и прилегающей к высыпаниям коже, а в ряде случаев и на отдаленных от очагов участках обнаруживаются аутоантитела класса IgG к антигенам клеточных мембран эпидермоцитов, локализованные в межклеточных промежутках эпидермиса.

Методом непрямой иммунофлюоресценции в сыворотке большинства больных выделяют циркулирующие аутоантитела к компонентам межклеточной цементирующей субстанции эпидермиса, титры которых коррелируют с активностью процесса. Иммуноблот (Western blotting) определяет циркулирующие IgG-антитела к протеину 130 кД или протеину 160 кД у больных ВП.

Важную роль в патогенезе играют генетические факторы. Выявлено что наиболее подвержены заболеванию определенные этнические группы (евреи ашкеназы), отмечена ассоциация с локусами HLA-DRB1*0402, у других этнических групп также могут быть обнаружены и другие локусы, пр.: DRB1*1401/04 и DQB1*0503 [3—5].

ВП, как и другие аутоиммунные заболевания, развивается при генетической предрасположенности, также необходимо воздействие триггерных факторов, запускающих каскад реакций, что, в свою очередь, приводит к возникновению и взаимодействию аутоантител с неизмененными аутоантигенами кожи и слизистых оболочек и, как следствие этого процесса, к клиническим проявлениям болезни [6].

Анализ литературы позволил выделить роль следующих триггерных факторов в развитии ВП (рис. 1):

— аутоиммунные заболевания — наличие аутоиммунных заболеваний в семейном анамнезе повышает риск возникновения ВП [5, 6];

— инфекции — инфекционные агенты рассматриваются в качестве триггерного фактора для многих аутоиммунных заболеваний [7]. Описаны случаи индукции ВП вирусом простого герпеса [8]. В одном из крупных исследований проанализированы сыворотки крови пациентов с подтвержденными буллезными дерматозами (истинная акантолитическая пузырчатка и буллезный пемфигоид) на наличие антител к различным патогенам до начала проведения иммуносупрессивной терапии по сравнению со здоровым контролем. Некоторые из этих патогенов уже были описаны в литературе как способствующие возникновению пузырчатки [9]. Полученные данные частично подтвердили возможную роль инфекционных агентов в возникновении аутоиммунных буллезных дерматозов. Выявлено значительное увеличение титра HBcAb, антител IgG к H. pylori у пациентов с буллезными дерматозами по сравнению с группой контроля. Продемонстрирована новая связь HCV с ВП. [7] Тем не менее важно отметить, что лечение вирусного гепатита С интерфероном может также способствовать развитию ВП, что уменьшает роль HCV как прямого триггерного фактора [7—13]:

— эмоциональный стресс [14];

— ультрафиолетовое излучение, инсоляция, в исследованиях [15, 16] продемонстрирована роль ультрафиолетового излучения и инсоляции в развитии и обострениях ВП;

— лучевая терапия [17—20];

— онкологические заболевания [6];

— травматизация кожи и слизистых оболочек [21];

— лекарственные препараты — манифестация пузырчатки, по данным литературы, в ряде случаев ассоциируется с применением лекарственных препаратов. К таким препаратам относятся группа тиоловых лекарственных веществ, некоторые ингибиторы ангиотензиновых рецепторов. В состав препаратов входят сульфгидрильные группы (тиоловые группы, -SH), которые взаимодействуют с сульфгидрильными группами десмоглеинов 1 и 3, нарушая их адгезивную функцию. Кроме того, некоторые препараты могут обладать собственным акантолитическим свойством и стимулировать образование аутоантител. Препараты фенола, в том числе наркотические средства (героин), могут стимулировать кератиноциты к высвобождению провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ-1, которые участвуют в акантолизе посредством прямых и косвенных механизмов. Существуют также некоторые нетиоловые, нефенольные лекарственные средства, которые могут вызывать заболевание или вызывать обострение через различные сигнальные пути. В литературе наиболее часто сообщается о следующих препаратах, индуцирующих пузырчатку: анальгин, имиквимод, пенициллин, фозиноприл, каптоприл, глибенкламид и цилазаприл, пеницилламин, рифампицин, цефтазидим, хлорохин/гидроксихлорохин [22—37];

— диетические ингредиенты, богатые тиолами, фенолами и танинами рассматриваются как возможные триггеры (некоторые овощи, такие как чеснок, лук и лук-порей) [38];

— дефицит витамина D с учетом его иммунорегуляторной роли связан с развитием аутоиммунных заболеваний [39]. Существует нескольких сообщений о дефиците витамина D у пациентов с пузырчаткой [40]. В дополнение к дефициту витамина D у пациентов с ВП отмечалось значительное снижение содержания селена, меди и цинка в сыворотке крови [41];

— вакцинация. В литературе описаны случаи манифестации ВП, вызванной вакцинацией против гриппа, гепатита В, краснухи, полиомиелита. Вакцина или ее адъювант могут вызывать неспецифическую активацию иммунной системы.

Рис. 1. Возможные триггеры ВП [6].

Одним из предложенных механизмов является теория молекулярной мимикрии, согласно которой антиген рекомбинантной вакцины может напоминать антиген хозяина, как в случае возникновения нескольких инфекций одновременно. Другой предположительный механизм заключается в том, что иммунный ответ на патогены с неспецифической активацией врожденной иммунной системы способствует активации и размножению аутореактивных Т-клеток [42—51].

Приводим наше клиническое наблюдение.

Пациентка С., 1938 года рождения, поступила в МНПЦДК ДЗМ филиал «Клиника им. В.Г. Короленко» с жалобами на распространенные высыпания на коже туловища и конечностей, сопровождаемые болью в местах высыпаний, чувством «жжения»; масса тела за последние 10 дней снизилась на 5 кг.

Из анамнеза заболевания известно, что считает себя больной с марта 2018 г., когда после проведенной терапевтом по месту жительства вакцинации адсорбированной коклюшно-дифтерийно-столбнячной вакциной (АКДС) впервые отметила появление высыпаний на коже туловища. В апреле 2018 г. в связи с ухудшением кожного процесса обратилась к дерматологу по месту жительства в кожно-венерологический диспансер Омска, со слов пациентки диагноз не был выставлен, даны рекомендации по лечению: топические глюкокортикостероидные средства (ГКС), пероральный прием препаратов кальция; после лечения отмечен незначительный положительный эффект. Консультирована онкологом, со слов пациентки, онкологический процесс исключен. Летом 2018 г. отметила распространение высыпаний на кожу спины, в связи с чем при повторном обращении к дерматологу рекомендован прием антигистаминных препаратов, проведены внутримышечные инъекции раствора преднизолона №3 (дозу уточнить затрудняется, выписной эпикриз не предоставлен) с временным положительным эффектом. В сентябре 2019 г. по прибытии в Москву отметила появление новых высыпаний, сопровождающихся интенсивным зудом, болью в местах высыпаний, в связи с чем в октябре 2019 г. обратилась к дерматологу по месту пребывания в Москве, которым диагностирован аллергический дерматит и даны рекомендации по лечению в амбулаторных условиях (цетиризин, топические ГКС-препараты); отмечен временный положительный эффект. В ноябре 2019 г., после проведения водных процедур отметила резкое ухудшение кожного процесса в виде распространения высыпаний на кожу туловища и конечностей. Вызвана бригада скорой помощи, выполнившая инъекцию раствора преднизолона внутривенно (дозу уточнить затрудняется), больная госпитализирована в терапевтическое отделение многопрофильной больницы, где находилась в течение 3 дней с диагнозом «токсико-аллергическая реакция по типу эпидермального некролиза». Проведенное лечение: раствор преднизолона в дозе 120 мг с раствором натрия хлорида 400 мл внутривенно, омепразол, рекомендована госпитализация в дерматологическое отделение.

Аллергологический, эпидемиологический анамнез, наследственность не отягощены.

При объективном осмотре на момент поступления: патологический процесс на коже носит распространенный островоспалительный характер с локализацией на коже ушных раковин, шеи, туловища, конечностей. Представлен в виде множественных эрозивных дефектов, розовато-красного цвета, размером до «ладони взрослого человека», преимущественно на коже инфрамаммарных и ягодичных областей (рис. 2), отмечаются обрывки эпидермиса по периферическому краю элементов (рис. 3), на поверхности большинства эрозивных дефектов слоистые, местами пластинчатые серозные и серозно-геморрагические корки, единичные спавшиеся пузырные элементы с вялой покрышкой, заполненные гнойным содержимым, преимущественно на коже боковых поверхностей туловища. Симптом Никольского краевой и на неизмененной коже резко положительный. Дермографизм красный. Слизистые оболочки, ногтевые пластины интактны.

Рис. 2. Эрозивные дефекты в области ягодичных областей.

Рис. 3. Обрывки эпидермиса по периферическому краю элементов.

По данным лабораторных методов обследования: клинические анализы крови и мочи в пределах референсных значений; уровень электролитов, показатели коагулограммы в пределах нормы; в биохимическом анализе крови выявлено умеренное повышение уровня глюкозы до 6,2 ммоль/л (норма 3,5–6,1 ммоль/л); при исследовании гликемического профиля выявлено повышение уровня глюкозы крови через 2 ч после нагрузки до 10,1 ммоль/л.

Проведена микроскопия пузырной жидкости: акантолитические клетки не обнаружены, эозинофилы — 1%.

По результатам бактериологического посева отделяемого эрозивных дефектов гладкой кожи туловища и конечностей обнаружены: Staphylococcus Co (+), чувствительность которого выявлена к фузидиевой кислоте, промежуточная к гентамицину; Enterococcus Faecalis, чувствительный к пенициллину, мупироцину, тетрациклину, норфлоксацину, промежуточная чувствительность к ципрофлоксацину; а также Escherichia coli, чувствительная к мупироцину, промежуточная чувствительность к цефтазидиму.

На основании данных анамнеза, клинической картины заболевания, лабораторных методов обследования выставлен предварительный диагноз — «вульгарная пузырчатка? Листовидная пузырчатка? Вторичная инфекция». Рекомендовано проведение терапии преднизолоном в суточной дозе 120 мг внутривенно капельно, а также пероральный прием преднизолона в суточной дозе 80 мг, терапия сопровождения (препараты калия, магния, кальция, гастропротективная терапия), наружно комбинированные топические ГКС-средства и растворы анилиновых красителей.

За период стационарного лечения оказана консультативная помощь врача-терапевта, невролога, эндокринолога, диагностированы: ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь II стадии, степень II, риск ССО 3. Дислипидемия II-Б типа. Нарушение толерантности к глюкозе (на фоне терапии преднизолоном?). Энцефалопатия смешенного генеза. Вестибуло-атактический синдром. Цереброваскулярная болезнь. Хроническая ишемия головного мозга сложного генеза. Остеоартроз. Двусторонний гонартроз III степени. Двусторонний коксартроз. ФН 1. Открытоугольная глаукома. Осложненная катаракта.

Врачом-терапевтом по результатам анамнестических данных и осмотра с целью исключения онкологического процесса рекомендовано проведение ультразвукового исследования органов брюшной полости и почек, по результатам которого установлены эхографические признаки диффузно- неоднородных изменений печени, поджелудочной железы, хронического холецистита. Микроулитиаз. Свободной жидкости в брюшной и плевральной полостях не выявлено.

С целью верификации диагноза проведены патоморфологическое и иммунофлюоресцентное исследования.

В результате диагностического патоморфологического исследования кожи установлен умеренный акантоз эпидермиса с неравномерным удлинением межсосочковых эпидермальных отростков. В центральной части на уровне зернистого слоя — поверхностная эрозия, покрытая фибриновой коркой, пропитанной лейкоцитарным детритом и гемолизированными эритроцитами. Нейтрофильные лейкоциты проникают в верхние ряды шиповатого слоя. В отдельных срезах над поверхностью эрозии присутствуют единичные акантолитические клетки. Коллагеновые волокна дермы без признаков структурных изменений. В сетчатом слое дермы присутствуют придатковые структуры обычного гистологического строения. Заключение: выявленные изменения не позволяют исключить листовидную пузырчатку с признаками вторичного инфицирования, клинически необходимо дифференцировать с IgA-линейным дерматозом. Для уточнения диагноза рекомендуется проведение ПИФ на замороженных срезах.

Иммуногистохимическое исследование: при проведении реакции прямой иммунофлюоресценции с меченными FITC-антителами к IgA, с3с, IgM, IgG, фибриногеном на замороженных срезах определяются:

— отсутствие свечения IgA вдоль базальной мембраны;

— отсутствие свечения С3С вдоль базальной мембраны;

— очаговое гранулярное свечение IgM вдоль базальной мембраны;

— свечение IgG в межклеточных пространствах базального и супрабазального слоя эпидермиса;

— отсутствие свечения фибриногена вдоль базальной мембраны.

Заключение: иммуноморфологические признаки соответствуют картине акантолитической пузырчатки.

Во время госпитализации поставлен клинический диагноз: вульгарная пузырчатка, лечение — преднизолон в суточной дозе 80 мг, парентерально преднизолон в дозе 60 мг.

За период курирования пациентки клиническая картина заболевания существенно изменилась, с учетом выраженной положительной динамики проведено постепенное титрование дозы преднизолона с последующей отменой парентеральной части и снижением дозы перорального преднизолона до 75 мг/сут.

После 20 дней лечения больная выписана из стационара с выраженной положительной динамикой кожного процесса: большинство эрозивных дефектов на коже регрессировали до поствоспалительных пятен застойного цвета. Сохраняются отдельные эрозивные дефекты на коже туловища и конечностей, на поверхности которых находятся сухие, состоятельные корочки в стадии активного отторжения. Симптом Никольского краевой и на неизмененной коже отрицательный. Свежих элементов нет (рис. 4). Пациентке рекомендовано продолжить прием преднизолона в суточной дозе 75 мг с последующим снижением дозы с учетом положительной динамики кожного процесса под строгим контролем дерматолога по месту жительства, контролем результатов лабораторного скрининга крови и мочи, до максимально эффективной поддерживающей дозы.

Рис. 4. Состояние после лечения. Очаги обработаны фукорцином.

Заключение

Описание клинического наблюдения является актуальным в связи с ограниченным количеством информации в научной литературе по влиянию вакцинопрофилактики на развитие ВП. Остается открытым вопрос, является ли наблюдение поствакцинальной пузырчатки случайным или есть причинно-следственная связь между вакцинацией и заболеванием, что требует дальнейшего изучения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.