Основная функция кожи — формирование барьера между внутренней средой организма и окружающей средой. Этот барьер препятствует проникновению чужеродных агентов внутрь и предотвращает потерю жидкости и электролитов в обратном направлении [1]. Главным компонентом эпидермального барьера, отвечающим за водонепроницаемость, является липидная прослойка рогового слоя эпидермиса, которая сформирована церамидами, холестерином, свободными жирными кислотами [2]. На долю этих липидов приходится соответственно 50%, 25% и 10%. Остальные 15% липидов представлены сульфатом холестерина и свободными сфингоидными основаниями. Липиды изначально формируются в ламеллярных тельцах зернистого слоя, которые по мере трансформации клеток в корнеоциты лизируются, высвобождая субстрат для формирования липидной мантии [2].

Половина массы всех липидных фракций рогового слоя эпидермиса приходится на церамиды, которые появляются в роговом слое в результате трансформации глюкозилцерамидов и сфингомиелина, содержащихся в ламеллярных тельцах зернистого слоя, под действием сфингомиелиназы и бета-глюкоцереброзидазы [3]. Кроме того, церамиды могут синтезироваться de novo под действием серин-пальмитоилтрансферазы и церамидсинтазы [4]. По своей химической структуре церамиды состоят из жирных кислот, которые связаны амидной связью со сфингоидным основанием, являющимся длинноцепочечным аминоспиртом [3]. В зависимости от характера жирной кислоты выделяют 12 классов церамидов. Все они встречаются в роговом слое эпидермиса, но основная доля приходится на 3, 6, 7 и 8-й классы — соответственно 25,8%, 13,4%, 12,4% и 12,4% [5]. Церамиды формируют ламеллярные слои, которые обеспечивают водонепроницаемость эпидермального барьера [6]. Они также принимают участие в процессах апоптоза, межклеточных взаимодействиях, подвижности и дифференцировке клеток, а продукт трансформации церамидов — сфингозин обладает мощной антибактериальной активностью [6, 7].

Воспалительные заболевания кожи часто ассоциируются с дефектом эпидермального барьера. Чаще всего в связи с этим упоминается атопический дерматит. В случае атопического дерматита установлены несколько генетических мутаций, в результате которых синтезируются аномальные структуральные белки и ферменты, влияющие на состояние барьера [8]. Псориаз в большинстве исследований рассматривают как иммуноопосредованное заболевание, развивающееся в результате комплексной реализации ряда генетических и эпигенетических факторов [9]. В то же время в ряде исследований продемонстрированы нарушения эпидермального барьера при псориазе, а относительно недавно установлены гены, изменение функции которых приводит к формированию этих нарушений. Результатом широкомасштабного исследования полногеномного поиска ассоциаций (GWAS) стало выделение 40 генов, обусловливающих восприимчивость к псориазу [10]. Помимо генов, специфичных для иммунных клеток и отвечающих за иммунные взаимодействия, определены гены, специфичные для кератиноцитов. Среди них кластер генов β-дефензина (DEFB4), поздней ороговевающей оболочки (LCE3C, LCE3B) и корнеодесмосина (CDN), регулирующих соответственно антимикробную активность, врожденный иммунитет эпидермиса, барьерную функцию и дифференцировку кератиноцитов [11].

Нарушения барьерной функции при псориазе демонстрировали и ранее. Так, при иммуногистохимическом исследовании непораженной кожи и бляшек больных псориазом показано резкое снижение экспрессии церамидов в роговом слое последних [12]. При этом влагоудерживающая способность кожи в псориатических очагах не превышала 10 мкСм, тогда как в интактной коже пациентов и в коже здоровых лиц она варьировала в пределах 60—70 мкСм. Трансэпидермальная потеря жидкости резко возрастала в очагах — в среднем 37 г/мГн против 12—20 г/мГн в интактной коже и группе контроля [12].

Снижение уровня церамидов в эпидермисе непораженной кожи больных вульгарным псориазом коррелировало с тяжестью течения процесса. Так, в очагах поражения средний уровень церамидов составил 11,79±4,89 срм¹/мкг, в непораженной коже — 22,43±2,2 срм/мкг (р<0,05), снижение уровня варьировало от 21,7 до 75,8% [12]. При сопоставлении полученных данных с PASI, который колебался в пределах 4,9—20,7, наблюдали значительную позитивную корреляцию между долей редукции уровня церамидов и PASI (р<0,016), что свидетельствовало об обратной корреляции уровня церамидов с PASI при легком и умеренном псориазе [12].

Аналогичная тенденция отмечена и при сопоставлении уровня синтеза церамидов с PASI у больных легким и умеренным псориазом. Синтез церамидов в непораженной коже и в псориатических бляшках значительно различался (p<0,001), в бляшках был резко снижен [13]. Доля редукции варьировала от 4,32 до 78,8% и была напрямую связана с увеличением PASI (p<0,0004) [13]. Следовательно, уровень синтеза церамидов, так же как и их содержание, обратно коррелирует с индексом тяжести заболевания.

Анализ содержания жирных кислот, являющихся субстратом для синтеза церамидов de novo, показал отсутствие разницы между их уровнем в эпидермисе псориатических бляшек и в непораженной коже [13]. Общее содержание насыщенных жирных кислот, таких как пальмитиновая и стеариновая, было выше, чем ненасыщенных. Однако не установлено никаких существенных различий между пораженной и непораженной кожей. Уровень линолевой кислоты, основной ненасыщенной жирной кислоты, необходимой для поддержания эпидермального барьера, не был изменен в эпидермисе очагов поражения.

Сопоставляя полученные данные, авторы предположили, что снижение уровня церамидов, скорее всего, связано с разбалансировкой активности ферментов, обеспечивающих их синтез и распад. Снижение активности сфингомиелиназы, бета-глюкоцереброзидазы — ферментов, обеспечивающих образование церамидов — и церомидазы, вызывающей их разрушение, продемонстрировано при атопическом дерматите, тогда как при псориазе активность ферментов не отличалась от нормы [9]. Вероятно, снижение синтеза церамидов в псориатическом эпидермисе связано со снижением активности другого фермента, обеспечивающего их образование de novo, — серин-пальмитоилтрансферазы. Это предположение подтверждено результатами исследования экспрессии серин-пальмитоилтрансферазы в эпидермисе псориатических очагов 24 больных вульгарным псориазом легкой и средней степени тяжести. Уровень экспрессии серин-пальмитоилтрансферазы в пораженном эпидермисе был значительно ниже (1,26—5,59 усл. ед.), чем в непораженном (4,63—9,97) [14]. В противоположность этому уровни экспрессии церамидазы в пораженной и непораженной коже не различались [14].

Для уточнения роли серин-пальмитоилтрансферазы в патогенезе псориаза выведена линия мышей, дефицитных по данному ферменту (SPT-cKO). При рождении кожа мышей характеризовалась выраженным ксерозом и значительным снижением влагоудерживающей способности рогового слоя [15]. Иммуноморфологические исследования показали дефицит церамидов в эпидермисе SPT-cKO-мышей, хотя дефект барьера у новорожденных мышей не наблюдали. В то же время восстановление его после провокации с клейкой лентой было сильно задержано по сравнению с мышами дикой линии. Восстановление дефекта эпидермального барьера после острых нарушений, к которым относится данная провокация, зависит от синтеза de novo церамидов, активируемого серин-пальмитоилтрансферазой. Через 2 нед после рождения у SPT-cKO-мышей появились клинические псориазоподобные изменения, при морфологическом исследовании которых определяли акантоз, гиперкератоз, паракератоз, нейтрофильные микроабсцессы и повышеную экспрессию кератина-6 и бета-дефенсинов [15]. Кроме того, в псориазоподобных очагах был активирован путь интерлейкин-23/интерлейкин-17 и возрастало количество Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-17 [15]. Системное введение анти-интерлейкин-23р40-антител приводило к частичному разрешению псориазоподобных изменений [15].

Помимо барьерной функции церамиды задействованы в ряде других клеточных механизмах. Они индуцируют активацию апоптотических сигнальных молекул, таких как протеинкиназа-С-альфа (PKC-α) и стресс-активированные протеинкиназы, в частности с-jun-N-терминальная киназа (JNK), стимулируя пути сигнальной трансдукции при апоптозе и оказывая антипролиферативное и апоптотическое действие [6, 7]. Следовательно, снижение уровня церамидов может вести к нарушению данных процессов. Действительно, экспрессию PKC-α не определяли в пораженном эпидермисе больных псориазом, тогда как в интактном наблюдали интенсивную реакцию [16]. JNK экспрессировалась в пораженном эпидермисе, однако уровень ее был значительно ниже, чем в интактном (р<0,05) [16].

Данные литературы свидетельствуют о значительном нарушении эпидермального барьера в псориатических очагах, что обусловлено выраженным снижением уровня церамидов. Эти изменения являются следствием снижения синтеза церамидов de novo, связанного, вероятно, с низким уровнем серин-пальмитоилтрансферазы. Экспериментальные данные, полученные в исследованиях лабораторных животных, подтвердили, что дефицит серил-пальмитоилтрансферазы приводит к нарушению эпидермального барьера и провоцирует формирование псориазоподобных очагов. Дефицит церамидов утяжеляет течение псориаза, так как установлена обратная корреляция между их уровнем и PASI при легком и умеренном псориазе. Сниженное содержание церамидов не только вызывает нарушение барьерной функции, но и подавляет активность апоптотических сигнальных молекул (PKC-α, JNK), что способствует пролиферации эпидермиса.

С учетом этих данных закономерной становится необходимость использования липидсодержащих средств в комплексной терапии псориаза. Особое внимание необходимо уделить средствам с высоким содержанием церамидов, которые позволяют восполнить дефект этой липидной фракции, что положительно влияет на снижение пролиферации эпителиоцитов и способствует восстановлению эпидермального барьера и более легкому течению заболевания. Кроме того, лечение системными и местными глюкокортикостероидами (ГКС) снижает эпидермальный синтез липидов, что приводит к нарушениям эпидермального барьера [17]. Снижение синтеза холестерина, жирных кислот и церамидов наблюдали в эпидермисе животных, получавших ГКС, а также в культуре кератиноцитов человека, инкубированной с ними [17]. Результаты исследований свидетельствуют о том, что нарушение барьера проницаемости, индуцированное ГКС, возможно корректировать путем местного лечения смесью липидов рогового слоя [17]. С учетом того, что лечение топическими ГКС является терапией первой линии псориаза, добавление липидсодержащих средств к местной терапии заболевания имеет все большее значение [18].

В комплекс местной терапии больных псориазом целесообразно включать средства с высоким содержанием церамидов. Этим требованиям отвечает линия по уходу за кожей CERAVE SA, в состав которой входят необходимые для восстановления липидной прослойки эпидермиса церамиды-1, -3, -6. Линию представляют 2 продукта: очищающий крем-гель и смягчающий крем. В очищающее средство помимо церамидов входит 0,5% салициловая кислота, которая оказывает кератолитическое, противовоспалительное и бактериостатическое действие. В смягчающем креме церамиды сочетаются с мочевиной в концентрации, оптимальной (10%) для увлажнения кожных покровов, а кератолитическое действие 0,5% салициловой кислоты усилено 0,5% липогидроксикислотой. Средства отличает пролонгированное действие, поэтому их можно наносить 1 раз в сутки. Пролонгированное действие обеспечивает технология MVE: ингредиенты, в том числе церамиды, помещают в многослойные сферы, которые вскрываются в течение 24 ч, последовательно высвобождая активные компоненты. Сочетание кератолитических, противовоспалительных, увлажняющих и восстанавливающих эпидермальный барьер компонентов на основе технологии MVE позволяет рекомендовать линию CERAVE SA для включения в комплекс наружной терапии больных псориазом.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ — срм — количество радиоизотопов в минуту.