Введение

Папулонекротический ангиит (vasculitis nodularis necrotica, син.: некротический нодулярный дерматит Вертера—Вернера—Дюмлинга) — полиэтиологическое заболевание, характеризующееся воспалением сосудов дермы [1–3].

Несмотря на разнообразные исследования, проведенные в России [2, 3] и других странах [4—8], единая общепринятая классификация васкулитов не выработана. В последние годы широкое применение получила классификация васкулитов Chapel Hill Consensus Conference (2012), основанная на калибре пораженных сосудов и патогенетических механизмах их повреждения [9, 10], папулонекротический васкулит в ней рассматривается как лейкокластический васкулит. По сути, это заболевание можно рассматривать как поверхностную форму аллергического васкулита с поражением сосудов мелкого калибра [11]. В возникновении папулонекротического васкулита важнейшую роль играют хронические инфекции, непереносимость некоторых лекарственных препаратов, нарушение гемодинамики, иммунные сдвиги, вакцинация [12] и т.д. В литературе описаны случаи возникновения васкулитов после приема аллопуринола, тиазидных диуретиков, противоэпилептических препаратов [13], препаратов золота, нейролептиков [14], адалимумаба [1], сульфаниламидов, пенициллинов, приведены также единичные случаи возникновения ангиитов на фоне применения кеторолака [11], напроксена [15, 16] и ибупрофена [17]. Заболеваемость выше среди взрослого населения, начало болезни постепенное, течение процесса хроническое с нарушением общего состояния в виде недомогания, озноба, повышения температуры тела, боли в суставах [5]. Высыпания возникают симметрично, преимущественно на коже разгибательной поверхности верхних и нижних конечностей, группируясь нередко вокруг суставов. Реже процесс локализуется на коже туловища и половых органов. Важнейшим клиническим проявлением заболевания являются застойные синюшно-коричневые плотные, плоские или полушаровидные воспалительные дермальные, а также гиподермальные папулы размером с чечевицу или горошину, реже крупнее. Наряду с ними, иногда как постоянный симптом, наблюдаются небольшие эритематозные пятна с геморрагическим компонентом [5, 6, 8]. Большая часть узелковых эффлоресценций некротизируется: возникают либо поверхностные, либо более глубокие некрозы, приводящие к изъязвлениям [18]. Исходом разрешения узелков обычно являются мелкие поверхностные атрофические и гипертрофические рубчики. Клинически заболевание имитирует папулонекротический туберкулез, поэтому следует проводить самую тщательную дифференциальную диагностику.

Патоморфологическими признаками являются поражение артериол и вен небольшого калибра с признаками артериита, периартериита, флебита, перифлебита. Структурные изменения сосудистой стенки значительны, сопровождаются сужением и даже закрытием их просвета, иногда заканчивающимся резким некрозом. Периваскулярные инфильтраты состоят из полинуклеаров, лимфоцитов и плазмоцитов. Иногда выявляется значительное количество эозинофилов, группирующихся отдельными очагами. Клеточный инфильтрат может полосовидно распространяться и на подкожную клетчатку. В ряде случаев обнаруживают геморрагии и деструктивные изменения ткани. Эпидермис утолщен, отечен, в некоторых случаях определяют интраэпидермальные абсцессы, состоящие главным образом из нейтрофильных гранулоцитов [6].

Приводим клиническое наблюдение.

Пациентка Б., 59 лет, в июне 2017 г. обратилась в МНПЦДК, филиал «Клиника им. В.Г. Короленко», с жалобой на высыпания на коже верхних и нижних конечностей, сопровождающиеся жжением, болью в местах высыпаний. Считает себя больной с августа 2016 г., когда впервые на фоне бесконтрольного приема нестероидных противовоспалительных средств — НПВП (кеторолака трометамин, метамизол натрия в таблетированной форме) по поводу боли в коленных суставах отметила появление боли в желудке и высыпаний на коже груди. За медицинской помощью не обращалась, самостоятельно не лечилась. В декабре 2016 г. высыпания распространились на кожу спины, верхних и нижних конечностей, при обращении к дерматологу по месту жительства диагностирована «аллергическая реакция» и даны рекомендации по лечению десенсибилизирующими, дезинтоксикационными препаратами амбулаторно, что привело к незначительному положительному эффекту. В связи с появлением одышки, нарастанием отеков нижних конечностей, анурией, повышением температуры тела бригадой СМП госпитализирована в нефрологическое отделение многопрофильного стационара, где за период госпитализации консультирована гематологом с предварительным диагнозом «лимфопролиферативное заболевание, моноклональная секреция?». Проведен онкологический поиск в объеме КТ органов грудной клетки, брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопии, колоноскопии, маммографии — патологических изменений не обнаружено. По результатам МРТ малого таза выявлено утолщение эндометрия. Выполнены трепанобиопсия, иммуногистохимический анализ — результаты свидетельствовали о вторичном характере изменений. Во время лечения в стационаре консультирована гинекологом, проведено диагностическое выскабливание с дальнейшим патоморфологическим исследованием материала, диагностирован фиброзно-железистый полип эндометрия. Лечение в период госпитализации уточнить затрудняется (выписной эпикриз не предоставлен), отмечен незначительный положительный эффект. С мая 2017 г. появились высыпания на коже нижних конечностей с дальнейшим распространением на кожу верхних конечностей, в связи с этим находилась на стационарном лечении в нефрологическом отделении с диагнозом «Хронический тубулоинтерстициальный нефрит. Артериальная гипертензия III степени, III стадия, риск ССО 4. Гипертонический нефроангиосклероз. Буллезный пемфигоид? Стафилококковая пиодермия. Хроническая болезнь почек С2А1 по КДИГО. Острый интерстициальный нефрит (лекарственный — НПВП). Острая почечная недостаточность от декабря 2016 г. с восстановлением функции почек. Анемия смешанного генеза». Во время госпитализации консультирована дерматологом с диагнозом «Буллезный пемфигоид? Лимфома кожи?». С целью уточнения диагноза проведено патоморфологическое исследование биоптата кожи, диагностирован «пемфигоид неуточненный», пациентка направлена на госпитализацию в МНПЦДК, филиал «Клиника им. В.Г. Короленко».

При объективном осмотре на момент поступления: кожные покровы диффузно ксеротичны, иктеричные с аспидным оттенком. На коже, преимущественно разгибательных поверхностей верхних (рис. 1) и нижних (рис. 2) конечностей, распространенные полиморфные симметричные высыпания островоспалительного характера, представленные немногочисленными геморрагическими пятнами пурпурозного характера, склонными к слиянию, полусферическими, местами сгруппированными до размеров горошины папулами застойно-синюшного цвета, изолированными отечно-инфильтрированными гиподермальными узлами плотноэластической консистенции, окруженными зоной перифокального воспаления в виде умеренно отечного эритематозного венчика, пальпаторно безболезненными, с кратерообразным формированием некротического струпа, при его отторжении отмечаются эрозивно-язвенные дефекты, которые, сливаясь преимущественно в области голеней, образуют обширные очаги с «подрытым» периферическим краем, дно которых выполнено обильными гнойно-фибринозными и гнойно-геморрагическими наложениями, и тотально занимают всю анатомическую поверхность голеней. Кожа голеней отечна, багрово-синюшного цвета. На коже спины поствоспалительные пятна размером с ладонь и более, бурого цвета, в пределах которых многочисленные атрофические очаги рубцовой ткани белесоватого цвета. Дермографизм красный. Слизистые оболочки интактны.

Клинический анализ крови: Hb 75 г/л (норма 120—140 г/л), эр. 2,63∙10¹²/л (норма 4,3—5,5∙10¹²/л); СОЭ 75 мм/ч (норма 2—15 мм/ч), единичные миелоциты, метамиелоциты. Биохимический анализ крови: С-реактивный белок 182 мг/л (норма 0—10 мг/л), антистрептолизин-О 494 ЕД/мл (норма 0—200 ЕД/мл), щелочная фосфатаза 514,9 ЕД/л (норма 60—325 ЕД/л), гамма-глутамилтрансфераза 130,6 ЕД/л (норма 3—38 ЕД/л), мочевая кислота 447 мкмоль/л (норма 150—350 мкмоль/л), мочевина 7,8 ммоль/л (норма 2,2—7,4 ммоль/л), альбумин 28,8 г/л (норма 35—52 г/л), железо сыворотки крови 8 мкмоль/л (норма 9—30,4 мкмоль/л), кальций 1,90 ммоль/л (норма 2,15—2,57 ммоль/л).

За время пребывания в условиях стационара с целью дообследования проведен цитоз пузырной жидкости — акантолитические клетки не обнаружены, уровень эозинофилов до 8%. По результатам КТ органов грудной клетки в легких очаговых и инфильтративных изменений не выявлено, определяются признаки артериальной гипертензии, атеросклероз сосудов, дегенеративные изменения позвоночника с явлениями деформирующего спондилеза.

С целью верификации диагноза выполнена диагностическая биопсия кожи. В дерме периваскулярные и интерстициальные лимфогистиоцитарные с примесью нейтрофилов инфильтраты, фибриноидный некроз, инфильтрация нейтрофилами стенок отдельных тонкостенных сосудов. Заключение: гистологические изменения соответствуют лейкоцитокластическому васкулиту. Для определения нозологической формы и исключения системности процесса необходимы дополнительные клинико-лабораторные исследования, консультация ревматолога.

В объеме проводимой терапии в период госпитализации получала сосудистые, дезинтоксикационные, антигистаминные, антибактериальные препараты фторхинолонового ряда (с учетом чувствительности), препараты железа, на фоне которых отмечена незначительная положительная динамика кожного процесса. Однако с учетом тяжести общего состояния, обусловленной выраженными признаками интоксикации, отрицательной динамикой клинико-лабораторной картины, пациентка переведена в ревматологическое отделение многопрофильного стационара, где ей проведена дифференциальная диагностика системных заболеваний соединительной ткани, системных васкулитов, лимфопролиферативных заболеваний, исключен инфекционный процесс. Из-за выраженной одышки, кашля, повышения уровня Д-димера до 1742 нг/мл (норма 0—232 нг/мл) проведена ангиопульмонография, данных, свидетельствующих о тромбоэмболии легочной артерии, не получено, отмечены выраженная легочная гипертензия, очаг уплотнения легочной ткани в средней доле правого легкого, количественная внутригрудная и аксиллярная лимфаденопатия. Консультирована фтизиатром — на момент обследования данных, свидетельствующих об активном туберкулезе легких, не выявлено. Обращала на себя внимание лейкопения до 2,8∙10⁹/л, предположительно обусловленная приемом антибактериальных и нестероидных противовоспалительных препаратов. В связи со спленомегалией, гипергаммаглобулинемией, повышенной до 110 мм/ч СОЭ, увеличением уровня С-реактивного белка до 20,60 мг/л/мл, поражением кожи больная консультирована гематологом, выполнены УЗИ лимфатических узлов, трепанобиопсия, иммуногистохимическое исследование, по результатам которых патологических отклонений не выявлено. По результатам эхоКГ данных, свидетельствующих об инфекционном эндокардите, не получено. Бактериологический посев на стерильность крови, мочи, раневого отделяемого роста микрофлоры не дал. Исходя из наличия язвенных дефектов, повышения уровня лабораторных маркеров воспаления, результатов диагностической биопсии кожи, отсутствия клинико-инструментальных данных, свидетельствующих о других системных васкулитах, диагностированы недифференцированный васкулит, поражение кожи (язвенно- некротические изменения), поражение ретикулярной системы (внутригрудная и аксиллярная лимфаденопатия, спленомегалия), системы крови (анемия Кумбс-отрицательная, лейкопения), легких (очаговое поражение, легочная гипертензия), гипергаммаглобулинемия. Проведена антибактериальная, муколитическая, гипотензивная, гастропротективная терапия, инициировано парентеральное введение системных глюкокортикостероидных препаратов (раствор метилпреднизолона натрия сукцината 250 мг внутривенно капельно 2 раза с переходом на раствор дексаметазона в дозе 4 мг внутривенно капельно 5 раз) с последующим присоединением таблетированной формы метилпреднизолона 40 мг/сут и дальнейшим титрованием дозы до 16 мг/сут, на фоне приема которой отмечена стабилизация общего состояния, а также выраженная положительная динамика кожного патологического процесса, в связи с чем рекомендован дальнейший прием метилпреднизолона 16 мг/сут амбулаторно с постепенным снижением дозы под контролем ревматолога по месту жительства.

Обсуждение

Папулонекротический ангиит Вертера—Вернера—Дюмлинга является полиэтиологическим заболеванием. Судя по анамнестическим данным, а также на основании результатов лабораторно-инструментальных методов обследования возникновение васкулита у нашей пациентки было связано с применением НПВП, в частности кеторолака. В литературе отмечена связь возникновения васкулитов кожи с применением аллопуринола, тиазидных диуретиков, препаратов золота, сульфаниламидов, фенитоина, пенициллинов, а также приведены единичные случаи возникновения ангиитов на фоне приема кеторолака. Следует помнить, что развитие васкулита может быть спровоцировано приемом ряда лекарственных препаратов, однако широко и наиболее часто пациенты используют НПВП.

Заключение

Описание случая возникновения полиморфного дермального васкулита папулонекротического типа Вертера—Вернера—Дюмлинга, вызванного приемом НПВП, является актуальным в связи бесконтрольным самостоятельным использованием НПВП. Важно признать потенциальный побочный эффект препаратов этой группы для ранней диагностики и лечения больного. Своевременно проводимые диагностические мероприятия по исключению системности патологического процесса с поражением внутренних органов, дифференциально-диагностические тесты по исключению туберкулезной инфекции, клинически сходной с данной разновидностью васкулита кожи, обусловливают благоприятный прогноз заболевания.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.