Роль липидов в барьерных свойствах кожи

В настоящее время имеются научные доказательства о генетически детерминированных нарушениях барьерных свойств кожи, что облегчает проникновение аллергенов в глубь кожи, повышает склонность к воздействию раздражающих факторов и, в конечном итоге, способствует воспалению. Дефицит филаггрина — наиболее изученная аномалия, в результате которой возрастает трансэпидермальная потеря воды (ТЭПВ). Помимо этого, дефицит межклеточных липидов в роговом слое и нарушенное соотношение между холестерином, незаменимыми жирными кислотами и церамидами усиливает ТЭПВ, что обусловливает образование эпидермальных микротрещин. Нарушение целостности барьерного слоя кожи ведет к нарушению метаболизма кожи и воспалению, что является ключевым промежуточным звеном патогенеза атопического дерматита (АтД) и ряда других дерматологических заболеваний. Базовым элементом терапии АтД, помимо устранения контакта со специфическими и неспецифическими провоцирующими факторами, является восстановление нарушенной барьерной функции кожи путем применения топических гидратирующих и защитных средств. Наружное применение смягчающих средств — одна из важных стратегий лечения АтД и многих других дерматозов для восстановления барьерной функции кожи.

Кожа — самый большой орган человека; ее масса составляет 11—15% от массы тела. Кожа обеспечивает несколько важнейших функций: является барьером, отделяющим окружающую среду от внутренней; защищает от механических, тепловых, химических повреждений; регулирует количество воды в организме; обеспечивает осязание; защищает от инвазии патогенов, обеспечивает персистенцию симбиотических микроорганизмов; помогает вырабатывать витамин D и ряд гормонов.

Кожа состоит из слоев эпидермиса, дермы и подкожной жировой клетчатки (см. рисунок,

Одним из наиболее важных белков, участвующих и регулирующих ороговение, является филаггрин. В процессе дифференцировки кератиноцитов в корнеоциты филаггрин формируется из предшественника белка — профилаггрина, который сохраняется в кератогиалиновых гранулах. Высвобождение и модификация профилаггрина в филаггрин вызывают агрегацию кератиновых филаментов и гибель клеток. Мутации в гене филаггрина часто выявляют у больных при АтД, астме и других дерматологических заболеваниях [3, 4].

Поверхностный слой эпидермиса состоит уже из частиц, которые постепенно отшелушиваются (см. рисунок, г). Для удержания чешуек вместе и сохранения целостности барьера кожа вырабатывает липидный клей, состоящий преимущественно из церамидов.

Липидная прослойка между «мертвыми» клетками состоит на 50% из молекул, называемых церамидами, на 30% из холестерина, 20% составляют свободные жирные кислоты (СЖК; в том числе омега-3, -6, -9), а также ферменты (протеазы, фосфатазы, глюкозидазы, липазы), а также белки (корнеодесмозин, катепсин D). Мембрана ламеллярных телец имеет контакт с аппаратом Гольджи [5]. Липиды ламеллярных телец (ЛТ) рогового слоя значительно отличаются от липидов мембран живых клеток. В них содержатся фосфолипиды и сфинголипиды, из которых под действием фосфолипазы А₂ и бета-глюкоцереброзидазы синтезируются церамиды.

Структурно церамид состоит из двух молекул: сфингозидного полярного основания и жирной гидрофобной кислоты, соединенных амидной связью (см. рисунок, д).

Сфингозид через систему мембран аппарата Гольджи связан с клетками рогового слоя; жирные кислоты заполняют межклеточное пространство перпендикулярно пластам клеток (см. рисунок, е, ж). Красной линией отмечено расположение липидов между слоями клеток. Церамиды в области полярной части, прикрепленной к «мертвым» кератиноцитам, формируют малоподвижную псевдокристаллическую решетку; средняя часть липидной прослойки образована хвостами жирных кислот, имеющих меньший объем, чем сфингозиды, что обеспечивает их большую подвижность. Между ними пространство заполняется холестерином и СЖК, не связанными с церамидами, что обеспечивает текучесть (см. рисунок, е, ж) среднего пласта липидов. Таким образом, церамиды обеспечивают плотность рогового слоя, а средняя зона обеспечивает его эластичность.

Анализ структуры церамидов методом обращенно-фазовой жидкостной хроматографии в сочетании с квадрупольной времяпролетной масс-спектрометрией высокого разрешения показал, что вариантов комбинаций сфингозинов с жирными кислотами может быть более 1000 [6, 7]. В целом церамиды получаются комбинацией вариантов сфингозиновой полярной части и жирных кислот с разным числом атомов углерода (см. таблицу).

В состав церамидов чаще всего входят длинноцепочечные насыщенные жирные кислоты, содержащие от 14 до 26 атомов углерода. Церамиды в организме образуются тремя различными путями, а именно синтезируются de novo в эндоплазматическом ретикулуме клеток из серина и пальмитата в результате гидролиза сфингомиелинидазой сфингомиелина, являющегося составной частью клеточных мембран, и из остаточного сфингозина [8]. Синтез церамидов прямо зависит от количества жировых отложений в организме. Так, уровень сывороточных церамидов С16:0, С18:0, С24:0 и С24:1 достоверно повышен у людей с ожирением [8].

Впервые церамиды были открыты в головном мозге, откуда и получили свое название (cerebrum). Церамиды также являются компонентами липопротеидов крови. Концентрация церамидов в мозге и крови значительно ниже, чем в коже. Изменение количества церамидов в крови часто имеет диагностическое значение, например при болезни Альцгеймера [8—11].

В норме соотношение церамидов, холестерина и СЖК составляет 3:1:1. С возрастом снижается продукция липидов кожи, но соотношение не меняется [12]. При различных метаболических нарушениях концентрация липидов кожи, а также церамидов крови может служить прогностическим и диагностическим маркерами сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения, сахарного диабета, инсулинорезистентности и неалкогольной жировой болезни печени [13—16].

При АтД нарушение состава липидов кожи ассоциировано с расстройством синтеза как церамидов, так и СЖК. M. Danso и соавт. [17] показали, что при АтД снижаются количество насыщенных и доля длинноцепочечных (С22—С28) СЖК, а также изменяется баланс церамидов разных классов. Так, повышается доля AS и NS церамидов и снижается доля ЕОН и ОН церамидов. Изменения в составе СЖК и церамидов ассоциированы с нарушением функциональной активности ферментов стеарол CoA десатуразы (церамиды) и элонгазы 1 (СЖК). Аналогичное повышение доли AS и NS церамидов выявляют также у детей с АтД [18].

Нарушение в составе и количестве церамидов кожи наблюдается также при акне. В целом разнообразие церамидов в коже больных не нарушено. Так, Pappas и соавт. идентифицировали 283 типа церамидов при снижении общего количества липидов и доли NH, AH, EOS и EOH церамидов [19]. При акне (так же, как и при АтД) наблюдают снижение количества длинноцепочечных (>С18) СЖК. Авторы заключили, что NH и AH церамиды наиболее важны для формирования нормального барьера кожи [19].

Имеются ограниченные данные по изменению состава и количества церамидов при псориазе. Показано снижение церамида EOS [20]. В то же время состав церамидов на не пораженных псориазом и АтД участках кожи не отличается от такового у здоровых доноров [21]. Данных по составу и количеству церамидов в коже больных розацеа нет. По-видимому, при розацеа липиды кожи находятся в пределах нормы. В большинстве случаев нарушение состава липидов кожи ассоциировано с повышенной ТЭПВ. Имеются ограниченные сведения, что при розацеа ТЭПВ повышается только в области лица, что может являться в большей степени результатом патологического процесса, чем генерализованного дисбаланса липидов кожи [22]. Этими же авторами показано, что при АтД повышенная ТЭПВ является генерализованной.

При нарушении эпидермального барьера (травмы, воспаление, аутоиммунные процессы) в течение минут начинаются репаративные процессы. В первую очередь высвобождаются ЛТ из клеточных депо и начинается синтез de novo СЖК, а затем церамидов [23]. При наложении непроницаемой мембраны наблюдается подавление синтеза ЛТ, что препятствует восстановлению эпидермального барьера [24]. Процесс репарации стимулируется изменением градиента кальция в эпидермисе, вызванного локальной потерей воды [25]. Нанесение на кожу топических препаратов, содержащих СЖК, ускоряет восстановление барьерных свойств кожи за счет включения экзогенных СЖК в липидный слой эпидермиса [26]. Аналогичное действие оказывают и синтетические церамиды [27]. Однако в состав топических средств входит несколько компонентов, создающих на коже пленку. В большей степени они служат окклюзивным барьером, помогающим удерживать воду и снижать ТЭПВ, уменьшать зуд и обеспечивать экзогенными липидами и церамидами [28].

Известно, что увлажняющие кожу средства оказывают положительный эффект при АтД, акне, псориазе, розацеа и многих других дерматологических заболеваниях. Ряд топических средств оказывает терапевтическое действие, снижая потерю воды, что приводит к частичному восстановлению барьерных свойств эпидермиса [29]. Включение в топические средства аналогов или природных церамидов, холестерина, омега-3, -6, -9, СЖК позволит ускорить репарацию кожи. Показано, что экзогенные компоненты ЛТ проникают через роговой слой в клетки зернистого слоя эпидермиса; проходят через эндоплазматический ретикулум в сеть аппарата Гольджи, где формируются ЛТ.

Показано, что использование увлажняющих препаратов замедляет прогрессию АтД и снижает тяжесть заболевания [30, 31]. K. Mori и соавт. [30] оценивали эффект геля на основе синтетических церамидов и экстракта эвкалипта в слепом клиническом исследовании 27 больных из Японии с умеренным АтД. Авторы показали, что в сухой летний период использование геля значительно улучшало состояние кожи, снижало покраснение, зуд, улучшало самочувствие больных по сравнению с больными, не использовавшими гель. Аналогичные данные были получены у больных себорейным дерматитом [31]. Этот же состав увлажняющего средства в сочетании с умеренной очисткой лица оказывал достоверный протективный эффект при акне средней тяжести у подростков с сухой и чувствительной кожей [32]. Авторы показали увеличение общего количества церамидов кожи, доли длинноцепочечных церамидов NS и NP в результате обработки кожи.

Использование топических средств, содержащих компоненты ЛТ, позволяет снизить побочные эффекты кортикостероидных препаратов. Так, короткий курс 0,05% клобетазола замедлял регенерацию эпидермального барьера; при одновременном нанесении крема, содержащего СЖК, холестерол и церамиды, снижались побочные эффекты кортикостероида и ускорялась репарация кожи [33]. Аналогичные данные были получены S. Ahn и соавт. [34] в модели на мышах.

Иммуносупрессивные препараты, влияющие на физиологические процессы кожи, подавляют репарацию: так, ингибиторы кальциневрина пимекролимус и такролимус задерживают восстановление барьерной функции и снижают количество липидов в эпидермисе [35]. Использование топических препаратов, включающих физиологические липиды в сочетании с пимекролимусом, улучшает репарацию кожи и состав липидов эпидермиса.

Применение в качестве наружной терапии воспалительных дерматозов комбинации топических кортикостероидов или ингибиторов кальциневрина с препаратами, содержащими физиологические липиды, позволяет улучшить восстановление эпидермального барьера и снизить побочные эффекты противовоспалительных агентов на барьерную функцию кожи.

В России разработан комбинированный препарат, содержащий 0,1% метилпреднизолона ацепонат и керамиды (Комфодерм К крем, патент 2011120522.15), который позволяет расширить возможности терапии стероидчувствительных дерматозов у взрослых и детей.

На рынке имеется большое количество кремов, содержащих церамиды. Чаще всего в косметические кремы вводятся церамиды NP и EOS, что способствует снижению ТЭПВ. В увлажняющие препараты и терапевтические кремы для лечения псориаза могут добавляться церамиды AP, AS и EOS. В настоящее время в основном используют синтетические церамиды, которые по действию идентичны природным. Несмотря на известное соотношение церамидов, холестерина и СЖК в нормальной коже, применение увлажняющих кремов, содержащих большое количество церамидов разных классов, может быть нецелесообразным. Так, значительный клинический эффект при умеренном АтД получен при использовании крема РС-104 на основе смеси амидов пальмитиновой кислоты, глицирретиновой кислоты и экстракта виноградных косточек [36]. Раннее начало использования эмолиентов с церамидами значительно снижает частоту заболеваемости АтД у младенцев из группы риска [37, 38]. Синтетические фитоцерамиды NP и EOP эффективны также при псориазе [39].

Практикующим врачам будет интересна новая косметическая линия эмолентной дерматологической косметики Сенсодерм на основе физиологических липидов омега-3, -6, -9, а также препарат комбинированного действия Комфодерм К. Сенсодерм может применяться для увлажнения сухой и атопической кожи взрослых и детей с рождения, обладает благоприятным соотношением цена/качество. С помощью средств линии Сенсодерм можно подобрать оптимальную программу ухода за сухой кожей с учетом индивидуальных потребностей пациента.

Эффективная стратегия лечения и профилактики дерматологических заболеваний с помощью кремов, гелей, сывороток с церамидами и физиологическими липидами имеет социоэкономическое значение. Применение смягчающих и увлажняющих средств с физиологическими липидами омега-3, -6, -9 позволит уменьшить явления ксероза, зуда и воспаления, что в свою очередь будет способствовать удлинению продолжительности ремиссии и профилактике обострений у пациентов с дерматологическими заболеваниями.

Сведения об авторах

Свирщевская Е.В. — https://orcid.org/0000-0002-5647-9298

Матушевская Е.В. — https://orcid.org/0000-0003-4583-0617

Автор, ответственный за переписку: Матушевская Е.В. —
e-mail: matushevskaya@mail.ru