Атопический дерматит (АтД) — мультифакториальное воспалительное заболевание кожи, характеризующееся зудом, хроническим рецидивирующим течением и возрастными особенностями локализации и морфологии очагов поражения.

АтД — заболевание, известное человечеству со времен Гиппократа, является значимой медико-социальной проблемой настоящего времени [1]. Изучение патогенеза, концепций и подходов к лечению сохраняет актуальность.

Продолжительное время заболевание имело более ста обозначений, но в 1923 г. Coca и Cooke предложили термин «atopia» (греч.: странность, необычность, без места) для определения состояния гиперчувствительности при поллинозе, астме, «атопической экземе», а позже, в 1933 г., благодаря Wize и Sulzberger, заболевание получило современное название «атопический дерматит» [1, 2].

Манифестация симптомов заболевания происходит под воздействием разнообразных экзогенных и эндогенных факторов, преимущественно у детей первых лет жизни. Течение АтД имеет рецидивирующий характер, что может обусловить психологический дисбаланс при формировании личности и снижение качества жизни в более зрелом возрасте [3].

Клинические проявления характеризуются эритематозными, экссудативными и лихеноидными высыпаниями, сопровождающимися интенсивным зудом [3—6]. АтД часто ассоциирован с аномалиями барьерной функции кожи, сенсибилизацией к аллергенам и рецидивирующими кожными инфекциями [4]. Следует отметить, что данный дерматоз является гетерогенным заболеванием, обусловленным действием факторов окружающей среды у генетически восприимчивых лиц [5]. Дисбактериоз микробиоты кожи также может играть роль в патогенезе АтД [3]. На основании множества наблюдений было установлено, что АтД является кожным проявлением системного расстройства и часто проявляется как первый шаг в так называемом атопическом марше, который включает бронхиальную астму, пищевую аллергию и аллергический ринит [7].

Патогенез АтД — многофакторный, с ведущей ролью иммунных нарушений [8]. Известно, что неатопические реципиенты, получающие трансплантацию костного мозга от атопических доноров, немедленно получают положительные кожные пробы и атопические симптомы. Эти данные свидетельствуют, что проявления АтД опосредуются клетками, происходящими из костного мозга [9]. Широко известно, что кожа пациентов с АтД является гистологически аномальной и демонстрирует умеренный гиперкератоз и редкий периваскулярный клеточный инфильтрат, состоящий в основном из T-лимфоцитов. Острые поражения характеризуются выраженным межклеточным отеком (спонгиоз) эпидермиса и редким эпидермальным инфильтратом, состоящим преимущественно из Т-лимфоцитов. В дерме имеется выраженный инфильтрат воспалительных клеток, состоящий преимущественно из Т-лимфоцитов и редких моноцит-макрофагов [9].

Ранее считали, что в основе патогенеза данного заболевания лежит функциональный иммунодефицит, который проявляется изменением соотношения лимфоцитов Th₁/Th₂ в сторону Th₂-хелперов, эозинофилией, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов, приводящим к стимуляции В-лимфоцитов с гиперпродукцией IgE и снижению IgA и IgG, т. е. увеличение IL-4, IL-5 и IL-13 с сопутствующим снижением экспрессии IFN-γ (рис. 1)

Согласно современной схематической концепции, установленной причиной нарушения эпидермального барьера кожи также является унаследованный дефицит белка филаггрина, что приводит к повышению экспрессии провоспалительных цитокинов (рис. 2)

Дисфункция эпидермального барьера, наблюдаемая у пациентов с АтД, может выражаться через первичные (мутации FLG) и/или вторичные механизмы (пониженная экспрессия эпидермальных структурных белков или липидов) [12]. В ответ на действие иммунных цитокинов типа 2 (IL-4, IL-13 и IL-33) наблюдается несколько эпидермальных изменений как в пораженной, так и здоровой коже пациентов с АтД [13—15]:

— повышение рН;

— снижение содержания воды;

— легкая раздражительность;

— повышенная проницаемость для химических веществ с низкой молекулярной массой;

— повышенная восприимчивость к инфекциям.

Также были выявлены как минимум две формы АтД.

«Внешняя» форма связана с сенсибилизацией, опосредованной IgE (у 70—80% пациентов). При внешней форме Т-клетки памяти продуцируют повышенное количество цитокинов Th₂. К ним относятся IL-4 и IL-13, которые, как известно, вызывают переключение изотипа на синтез IgE, а также IL-5, который играет важную роль в развитии и выживании эозинофилов. Эти T-клетки также продуцируют аномально низкие уровни IFN-γ, цитокина Th₁, который ингибирует функцию клеток Th₂.

«Внутренняя» форма без опосредованной IgE сенсибилизации (20—30% пациентов) связана с меньшей выработкой IL-4 и IL-13, чем внешняя [7].

Обе формы связаны с эозинофилией. Следовательно, клетки Th₂ играют важную роль в развитии атопического кожного процесса на ранних стадиях. Способность клеток Th₀ развиваться в пути Th₁ или Th₂ зависит от ряда детерминант, включая среду цитокинов, в которой происходит развитие Т-клеток, генетический фон хозяина, фармакологические факторы и ко-стимуляторные сигналы, используемые во время активации Т-клеток. К цитокиновым факторам относятся цитокины, присутствующие во время воздействия антигена и являющиеся одной из основных детерминант, направляющих Th-клетки к фенотипу Th₁ или Th₂. IL-4 способствует развитию клеток Th₂, тогда как IL-12, продуцируемый макрофагами или дендритными клетками, индуцирует клетки Th₁.

Одно из главных мест в теории патогенеза АтД отдано генетическим факторам. Известно, что более 20 генов могут участвовать в развитии аллергических заболеваний. Особый интерес вызывает потенциальная роль хромосомы 5q31—33, содержащая кластерное семейство генов цитокинов: IL-3, IL-4, IL-5,IL-13 и GM-CSF, которые экспрессируются клетками Th₂.

Фармакологические факторы: лейкоциты от пациентов с АтД имеют повышенную активность фермента цАМФ-фосфодиэстеразы. По-видимому, эта клеточная аномалия способствует увеличению синтеза IgE B-клетками и продукции IL-4 T-клетками, так как продукция IgE и IL-4 может быть уменьшена ингибитором фосфодиэстеразы [9].

Следует отметить, что повышенная концентрация цАМФ-фосфодиэстеразы в атопических моноцитах способствует секреции повышенных уровней IL-10 и простагландина E₂ [19]. ИЛ-10, полученный из моноцитов, и простагландин E₂ ингибируют продукцию IFN-γ Т-клетками и, следовательно, могут способствовать снижению продукции IFN-γ. Ко-стимуляторные факторы (активация покоящихся Т-клеток) требуют ко-стимулирующих сигналов, не зависящих от вовлечения рецепторов Т-клеток с комплексом МНС плюс пептид на антиген-презентирующих клетках [8]. Несколько исследований на мышах показали, что образование клеток Th₂ зависит главным образом от взаимодействия CD28 с B7. Экспрессия В7 на В-клетках пациентов с АтД была значительно выше, чем у нормальных субъектов и пациентов с псориазом [9].

Успешная терапия АтД требует системного подхода и включает следующие мероприятия.

— Элиминационные — предотвращение контакта с раздражителями, в том числе продуктами питания и бытовыми аллергенами.

— Вне зависимости от тяжести течения заболевания при необходимости лечение дополняют антигистаминными препаратами, антибактериальными, противовирусными и антимикотическими средствами.

— Назначение смягчающих и увлажняющих средств для восстановления нарушенной функции барьера кожи. В настоящее время известно, что добавление «церамид-доминантного» смягчающего средства к стандартной терапии приводит как к клиническому улучшению, так и уменьшению трансэпидермальной потери воды и улучшению целостности рогового слоя. Данные средства также эффективно использовать в качестве поддерживающей терапии в период ремиссии.

— Топические глюкокортикоиды являются основой противовоспалительного лечения, показывают высокую эффективность в борьбе с острым и хроническим воспалением кожи при ограниченных поражениях. Из-за опасений по поводу возможных побочных эффектов, связанных с постоянным применением, данные препараты не использовались для поддерживающей терапии.

— Ингибиторы кальциневрина в отличие от топических глюкокортикоидов абсолютно безопасны при поражении кожи лица и век. В нескольких исследованиях крема пимекролимус также выявлено, что начало применения препарата при самых ранних признаках клинического заболевания приводит к значительно меньшей потребности в «спасательной» терапии глюкокортикоидами.

— При течении средней тяжести актуально использование фототерапии.

— При тяжелом течении АтД, кроме топических средств, лечение включает системные глюкокортикоиды короткими курсами и циклоспорин. В 55% случаев его применения положительный эффект наступает после 6—8 нед. Непрерывная терапия не рекомендована более 1 года—2 лет, так как циклоспорин обладает потенциальной токсичностью.

— Биологическая терапия в лечении АтД.

Дупилумаб — антитело, блокирующее действие IL-4 и IL-13 путем воздействия на α-субъединицу рецептора IL-4 (IL-4Rα). Этот рецептор взаимодействует с двумя цитокинами: IL-4 и IL-13, которые играют важную роль в иммунном ответе с участием Т-хелперов 2-го типа при АтД. При этом эффекты, достигнутые при применении терапии, направленной на ингибирование IL-4Rα, IL-4 и IL-13, были воспроизведены в серии крупных клинических исследований, в которых были продемонстрированы высокая эффективность терапии и благоприятный профиль безопасности. Действие дупилумаба основано на ингибировании α-субъединицы IL-4Rα [20, 21].

Также недавно было выявлено, что омализумаб является наиболее эффективным препаратом в лечении атопической бронхиальной астмы. Таким образом, он может потенциально нейтрализовать действие IgE при АтД [7]. Пациенты, получавшие рекомбинантный гуманизированный моноклональный IgG1 (омализумаб) в течение 16 нед, не испытывали улучшений в конечных точках заболевания. Кроме того, у пролеченых пациентов отмечалось незначительное ухудшение показателей зуда [20].

В многочисленных клинических исследованиях показано, что воздействие на ключевой центральный путь может оказать существенное терапевтическое воздействие на аллергические заболевания, характеризующиеся различными специфическими клиническими проявлениями. При АтД снижение уровней свободного сывороточного IgE недостаточно для достижения хорошего клинического ответа. Таким образом, роль, которую играют определенные клетки и цитокины, создает возможности для развития таргетной терапии АтД.

Нашей главной целью в будущем станет разработка более эффективных и безопасных методов лечения АтД. Таким образом, очень важно глубже охарактеризовать ключевые моменты иммунных путей, включая идентификацию генов восприимчивости, которые приводят к различным формам АтД, а также определить относительную роль иммунных нарушений и структурных дефектов кожного барьера, лежащих в основе АтД. Новые парадигмы лечения необходимы для предотвращения прогрессирования заболевания до более тяжелых форм и прекращения развития «атопического марша», который в свою очередь приводит к бронхиальной астме [7].

Сведения об авторах

Потекаев Н.Н. — https://orcid.org/0000-0002-9578-5490

Серов Д.Н. — https://orcid.org/0000-0001-7760-1363

Михайлова И.А. — https://orcid.org/0000-0002-4254-4036

Анохина Л.С. — https://orcid.org/0000-0001-9004-9761

Федотова К.Ю. — https://orcid.org/0000-0003-3170-6033

Георгадзе Н.Г. — https://orcid.org/0000-0003-2758-4002

Автор, ответственный за переписку: Серов Д.Н. —
e-mail: prurigo@mail.ru