Папилломавирусная инфекция: современные представления о патогенезе и лечении

Причиной возникновения аногенитальных остроконечных кондилом (АОК; венерические бородавки) является вирус папилломы человека (ВПЧ), насчитывающий более 120 генотипов и персистирующий в многослойном ороговевающем и неороговевающем эпителии кожи и слизистых оболочках [1].

АОК относятся к инфекциям, передаваемым половым путем (ИППП) [2]. Заболеваемость ВПЧ одинакова у мужчин и у женщин. Наиболее часто АОК вызывает ВПЧ 6-го и 11-го типов. ВПЧ 16-, 18-, 26-, 31-, 33-, 35-, 39-, 39-, 45-, 51—53, 56-, 58-, 59-, 62-, 66-, 68-, 73-, 82-го типов обладают выраженными онкогенными свойствами [3—5] и служат причиной рака шейки матки, злокачественных новообразований гениталий, верхних дыхательных путей, пищеварительного тракта, реже — плоскоклеточного рака кожи. Распространение цервикальной инфекции ВПЧ значительно варьирует в разных странах и возрастных группах в диапазоне от 20 до 45% [6]. АОК чаще всего формируются в возрасте 18—25 лет. Средний возраст заболевших женщин составляет 22 года; мужчин — 19 лет. За последние 20 лет отмечается резкий рост числа больных с АОК [7]; АОК это одна из наиболее частых ИППП, уступающая только гонорее и хламидиозу. Асимптомное носительство возбудителей АОК регистрируют у 6—10% людей.

АОК являются следствием гиперпролиферации кератиноцитов кожи и слизистых оболочек при инфицировании ВПЧ. Папилломавирусы содержат двухспиральную ДНК (приблизительно 55 нм в диаметре) и капсулу. Капсула вируса имеет сферическую 20-гранную форму и состоит из двух вирусных закодированных белков: L1 и L2. Эта оболочка (капсула) окружает вирусную ДНК, защищая ее от разрушения, а также способствует адгезии вируса к кератиноцитам [8].

ДНК ВПЧ не кодирует ни одной из известных видов полимераз, киназ или протеаз, которые в настоящее время используются в качестве целей (таргеты) для создания препаратов против герпеса и ВИЧ. Следовательно, ВПЧ нечувствительны к противовирусным препаратам, которые применяются при других вирусных инфекциях (например, при герпесе). Пролиферативный цикл ВПЧ полностью заканчивается только в многослойном плоском ороговевающем эпителии. Инфекционный процесс начинается с момента внедрения вируса в активные пролиферирующие базальные клетки эпидермиса через мацерированную или травмированную кожу, или слизистую оболочку с последующим распространением [9]. Иммунный ответ осуществляется клеточно-опосредованно через антиген-презентирующие клетки и лимфоциты. Клетки Лангерганса и межэпителиальные лимфоциты распознают вирусный антиген, располагающийся как в базальном, так и в шиповатом слоях. В связи с отсутствием виремической стадии в ответ на внедрение вируса системной иммунной реакции не наблюдают. Ввиду этого антитела к ВПЧ либо не продуцируются, либо выявляются в очень низких концентрациях. Приблизительно у 60% пациентов с АОК определяется низкий титр антител, который имеет тенденцию к сохранению в течение длительного времени. Вместе с тем эволюция ВПЧ сопровождается регрессией или прогрессией, вплоть до образований предраковых или злокачественных образований [10]. Опухолевый потенциал зависит от типа ВПЧ, который представлен тремя видами:

1. ВПЧ 1-, 2-, 3-, 4-го типов — причина вульгарных бородавок;

2. ВПЧ 6-го и 11-го типов — причина остроконечных кондилом; ВПЧ 11-, 16-, 18-, 31-го типов этиологически связаны с предраком, внутриэпидермальным и инвазивным раком половых органов;

3. ВПЧ, выделяемые из очагов плоскоклеточного рака кожи с верруциформной дисплазией (типы 5 и 8).

Инфицирование взрослых происходит, как правило, половыми партнерами, имеющими клинические проявления болезни. Инкубационный период длится от нескольких недель до нескольких лет (в среднем 1—9 мес). АОК представляют собой мелкие новообразования, располагающиеся на неизмененном основании в виде тонкой нити или короткой ножки, напоминая маленькую бородавку, малину, цветную капусту или петушиный гребень. Цвет в зависимости от локализации может быть телесным или интенсивно-красным, а при мацерации — снежно-белым. По форме остроконечные кондиломы могут быть плоскими или экзофитными, иногда достигают размеров крупных опухолей; реже приобретают бородавчатую, нитевидную или висячую форму (последняя особенно характерна для кондилом, локализующихся на половом члене) [11].

Остроконечные кондиломы чаще всего локализуются на местах, которые подвергаются травматизации при половых контактах: у мужчин на уздечке, венечной борозде, головке и крайней плоти полового члена; реже на стволе полового члена и мошонке, где нередко бывают множественными [12]. Экзофитные кондиломы иногда поражают уретру (изолированно или в сочетании с экстрауретральными кондиломами). У женщин остроконечные кондиломы локализуются на наружных половых органах, в мочеиспускательном канале, влагалище, на шейке матки, примерно в 20% случаев вокруг заднего прохода и в промежности. На сводах влагалищной части матки остроконечные кондиломы наблюдаются преимущественно у беременных.

Остроконечные кондиломы, локализующиеся в области ануса и прямой кишки, являются следствием гениторектальных половых контактов, особенно у мужчин. Причиной их обычно является ВПЧ 6-го типа. У 50% мужчин, имеющих остроконечные кондиломы в области заднего прохода, их обнаруживают и на слизистой оболочке прямой кишки (особенно у мужчин, практикующих секс с мужчинами).

Признаками малигнизации остроконечных кондилом является быстрое увеличение за счет периферического роста, уплотнение, появление кровянистых выделений и болезненности. Многочисленными клиническими, цитологическими и гистологическими исследованиями установлено, что одной из причин дисплазий или интраэпидермального рака шейки матки являются ВПЧ 16-го и 18-го типов.

Для ранней диагностики субклинических проявлений остроконечных кондилом используют пробу с уксусной кислотой, для чего марлевую салфетку, пропитанную 5% раствором уксусной кислоты, оборачивают вокруг полового члена или помещают между половыми губами. Через 5—10 мин половые органы осматривают под лупой (Ув. 10) или проводят кольпоскопию. Начальные проявления остроконечных кондилом при этом выглядят как милиарные белесоватые папулы. Могут также быть использованы тесты гибридизации нуклеиновых кислот, гибридизации in situ и полимеразная цепная реакция. Эти тесты специфичны для инфекции ВПЧ. Они позволяют осуществить типирование ВПЧ и полезны при определении онкогенных типов вируса. Остроконечные кондиломы следует дифференцировать с сифилитическими папулами (широкие кондиломы), контагиозным моллюском, раком, красным плоским лишаем, блестящим лишаем, гиперплазией сальных желез.

Основными патоморфологическими признаками АОК в эпидермисе являются ортокератоз, резко выраженный акантоз, папилломатоз и большое число койлоцитов (инфицированных вирусом клеток) на уровне верхних отделов шиповатого и зернистого слоев. В сосочковом слое дермы выявляется периваскулярный лимфоцитарный инфильтрат с большим числом расширенных сосудов капиллярного типа (рис. 1)

В настоящее время этиологического лечения АОК не существует. В дерматологии деструктивные и оперативные методы лечения (криохирургия, лазерная деструкция и эксцизионная биопсия) на сегодняшний день остаются важными аспектами в терапии АОК. Поскольку латентный вирус продолжает существовать в зонах, простирающихся за границы лечения, в клинически нормальной коже во избежание рецидивов используют комбинированную терапию: удаление + имихимод; имихимод + удаление + имихимод (рис. 2).

Последние десятилетия в практику дерматолога, онколога, гинеколога активно и безоговорочно успешно внедрились местные иммуномодулирующие препараты для терапии остроконечных кондилом. Среди относительно новых препаратов в лечении АОК почти во всем мире — 5% крем имихимода (Кераворт). Преимуществом является использование его как в комбинированной, так и в монотерапии. Данный препарат также применяют для лечения базально-клеточного рака кожи, актинического кератоза, контагиозного моллюска, ограниченной склеродермии, а также при болезни Боуэна [14—17].

Кераворт (имихимод, 5% крем для наружного применения) является топическим активным иммуномодулятором, который стимулирует продукцию ИФН-α и сходных цитокинов, необходимых для иммунного ответа против ВПЧ [18—20]. Кераворт является также агонистом toll-подобных рецепторов-7 и -8, которые увеличивают ответную реакцию как врожденного, так и приобретенного иммунитета. Последовательно активируется ядерный каппа-фактор B (NF-κΒ), который в свою очередь инициирует индукцию провоспалительных цитокинов, хемокинов и других медиаторов. Врожденный иммунитет активизируется за счет продукции цитокинов IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, в то время как при активизации приобретенного иммунного ответа участвуют ИФН-α, ИФН-γ и IL-12 [21]. Вместе с тем крем Кераворт стимулирует клетки Th₁ и плазмацитоидные дендритные клетки, чтобы произвести IFN-γ, который в свою очередь может активировать цитостатические Т-лимфоциты [22]. Эти клетки обеспечивают долгосрочную память за счет эффекта хоуминга (возвращения) (СD45 RO) и могут участвовать в защите от ранее внедренных вирусов или опухолевых клеток. В то же время независимо от toll-подобного рецептора-7 и -8 крем Кераворт вызывает рецептор-независимое уменьшение активности аденилилциклазы. Кроме того, Кераворт стимулирует клетки NK (натуральные киллеры) и увеличивает количество В-клеток в очагах поражения кожи [23]. Наконец, крем Кераворт индуцирует апоптоз опухолевых клеток в высоких концентрациях, что обеспечивает хороший клинический эффект при лечении базально-клеточного рака кожи [14].

Крем Кераворт (имихимод) наносят на АОК 3 раза в нед (через день) перед сном (на 6—10 ч), а на следующее утро область нанесения очищается водой с мягким мылом. Препарат упакован в одноразовые пакетики, содержащие необходимое количество крема для нанесения на пораженный участок кожи площадью 20 см². Данная форма выпуска является важным преимуществом, поскольку одноразовые пакетики предотвращают бактериальную и грибковую обсемененность лекарства, как это бывает при использовании тубы. Это средство местной терапии для самостоятельного применения. Лечение продолжают до исчезновения элементов. При использовании препарата могут возникать местные реакции в области его нанесения. При необходимости можно сделать перерыв на несколько дней и продолжить терапию. По данным литературы [24—29], полное разрешение всех АОК происходит у 32—80% пациентов, получавших подофиллин, у 70—80% больных после криохирургии и у 80%, получавших дихлоруксусную и трихлоруксусную кислоты. В отличие от этих препаратов Кераворт (имихимод) характеризуется меньшей деструкцией ткани и воспалением в месте нанесения и имеет значительное преимущество перед всеми методами терапии. Рецидивы, хотя и встречаются при лечении имихимодом, но с меньшей частотой (в 2—5 раз ниже, чем при использовании других методов терапии генитальных бородавок). Очень низкий уровень рецидивов при использовании крема имихимод (Кераворт) и крема-основы неудивителен, поскольку эрадикация АОК происходит под действием собственных иммунологических механизмов пациента [30—32]. Использование этого препарата безопасно: до 70% пациентов отмечают хорошо переносимые местные воспалительные явления в тот или иной момент терапии [29]. Крем Кераворт (имихимод) существенно дополненяет имеющийся арсенал средств терапии АОК, включая возможность применения при беременности (с I триместра). В последних отечественных и зарубежных клинических руководствах по лечению ИППП также указано на целесообразность применения имихимода для самостоятельной терапии аногенитальных бородавок [33—40]. Ниже приведен алгоритм лечения АОК (см. рис. 2).

В КВД из женской консультации была направлена девушка с АОК. Длительность заболевания около года (рис. 3).

После обсуждения вариантов лечения было выбрано самостоятельное лечение кремом Кераворт (имихимод), а при необходимости — лазерная деструкция кондилом в дальнейшем.

Перед началом лечения пациентка была обследована на ИППП: проведены серологические тесты на сифилис, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекцию. Результаты — отрицательные.

Динамика регресса аногенитальных бородавок на Кераворте через 20 дней монотерапии представлена на рис. 4.

К врачу обратился 32-летний пациент Д. с множественными аногенитальными бородавками на внутреннем листке крайней плоти (рис. 6).

Перед началом лечения пациент был обследован на ИППП: проведены серологические тесты на сифилис, гепатиты В и С, ВИЧ-инфекцию. Результаты — отрицательные.

На втором визите через 2 нед применения крема Кераворт отмечалась положительная динамика в разрешении процесса (рис. 7).

После удаления лазером оставшихся проявлений заболевания крем Кераворт был назначен еще на 1 мес в качестве противорецидивной патогенетической терапии.

Пациентка С., 21 год. Обратилась самостоятельно с жалобами на высыпания на половых органах, без субъективных ощущений. Считает себя больной в течение 2 мес, когда появились высыпания на больших и малых половых губах и в промежности. Процесс был представлен множественными папилломатозными высыпаниями размером от 2 мм до 1,5—2 см, значительно возвышающимися над уровнем кожи и местами сливающимися в более крупные вегетирующие бляшки. На основании клинический картины был выставлен диагноз: остроконечные кондиломы. Перед началом лечения пациентка была обследована на ИППП, включая ВИЧ-инфекцию, сифилис, гепатиты В, С. Результаты обследования — отрицательные. Поскольку процесс у пациентки носил распространенный и сливной (веррукозный) характер, от лазерной деструкции решено было воздержаться. Площадь иссекаемых тканей была бы велика, и заживление — длительным. В результате была использована монотерапия кремом Кераворт.

При контрольном осмотре, через 3 нед, большинство элементов упластились, мелкие папилломы полностью регрессировали. Через 5 нед, при очередном осмотре, процесс полностью разрешился (рис. 8, 9,

Пациентка К., 24 лет, обратилась на прием с жалобами на зуд и жжение в области промежности и ануса. При осмотре выявлены множественные остроконечные кондиломы промежности и ануса размером от 1 до 5 мм (рис. 11).

Кераворт (имихимод, 5% крем для наружного применения) высоко эффективен при лечении и противорецидивной терапии различных форм АОК как в составе комбинированной терапии, так и монотерапии.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹e-mail: genasveta@rambler.ru
²e-mail: lokvd@mail.ru
³e-mail: kvd8.mail@zdrav.spb.ru
⁴e-mail: kvd7@zdrav.spb.ru
⁵e-mail: infomed@med122.com