Миноксидил — приговор или надежда?

Авторы:
  • А. Г. Гаджигороева
    ООО «Институт Красивых Волос», Москва, Россия, 105082
Журнал: Клиническая дерматология и венерология. 2016;15(4): 96-101
Просмотрено: 992 Скачано: 152

Миноксидил (2,4-пиримидинодиамин-6-(1-пиперидинил)-3-оксид) — белый порошок, растворимый в воде, пропиленгликоле и этаноле — сосудорасширяющее антигипертензивное средство, способное при местном применении замедлять или останавливать потерю волос и стимулировать рост новых волос.

Эра миноксидила начиналась вовсе не с открытия его уникального свойства стимулировать рост волос. Препарат начали применять в середине 50-х годов XX века как регенерирующее средство при лечении язвенной болезни желудка. Много позже, после длительных исследований, направленных на изучение гемодинамических влияний миноксидила у пациентов с гипертонической болезнью, неумолимый побочный эффект в виде гипертрихоза, в том числе и на лысеющих участках скальпа, заставил исследователей всерьез заняться изучением «побочного» феномена. Топическое применение миноксидила на скальпе впервые позволило реализовать давнюю мечту человека — возможность стимуляции роста волос.

Как это работает?

Изучение воздействий миноксидила показало, что расслабляющий эффект в отношении гладкой мускулатуры сосудов осуществляется путем открывания калиевых каналов (КАТФ), чувствительных к АТФ [1, 2]. КАТФ широко представлены в клетках разных тканей, включая клетки миокарда, поджелудочной железы, гладкой мускулатуры сосудов и центральной нервной системы, где они служат посредниками между внутриклеточными метаболическими изменениями и электрической активностью клеточной мембраны [3]. Калиевые каналы улавливают метаболические изменения в клетке: при высоком уровне энергии клетки АТФ ингибируют открытие калиевых каналов, в случае истощения запасов энергии происходит их открытие [4]. Участки клеток КАТФ представляют собой гетеромультимеры, построенные из небольшой субъединицы семейства калиевых каналов и большого сульфонилмочевинного рецептора (SUR1, SUR2A или SUR2B), который связывает сульфонилмочевины и АТФ. Вещество, открывающее калиевые каналы, проявляет свою активность за счет связывания с сульфонилмочевинными рецепторами [5].

В 2001 г. M. Li и соавт. [6] сообщили о том, что клетки дермальных сосочков человека вызывают экспрессию мРНК в отношении того же самого сульфонилмочевинного рецептора SUR2B, который претерпевает экспрессию в клетках гладкой мускулатуры сосудов. В ходе проведения цепной полимеразной реакции с обратной транскриптазой авторы обнаружили мРНК для аденозиновых рецепторов А1, А2А, А2 В, а также сульфонилмочевинный рецептор SUR2B. Было установлено, что аденозин также вызывает усиленное выделение сигнального белка фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), а реакция VEGF на введение миноксидила отсутствует после фармакологической блокады аденозиновых рецепторов А1 и А2. Авторы высказали предположение, что связывание миноксидила с сульфонилмочевинным рецептором стимулирует выделение АТФ, которая быстро превращается в аденозин и активирует аденозиновые сигнальные пути метаболизма. Таким образом, был предложен один из возможных механизмов стимуляции миноксидилом VEGF [6].

VEGF — гомодимерный сильно гликированный белок, митогенный только для эндотелиальных клеток; его уровень повышается в тканях, где активно идет ангиогенез, в это время на эндотелиальных клетках-мишенях в близлежащих кровеносных сосудах наблюдается экспрессия его рецепторов [7]. Ангиогенный фактор VEGF в последнее время признают основным медиатором роста и циклического функционирования волосяного фолликула (ВФ) [8]. VEGF обнаруживается в кератиноцитах наружного эпидермального влагалища корня (НЭВК) и в фибробластах волосяного сосочка [9—11]. Ранние этапы анагена сопровождаются усилением экспрессии VEGF и восстановлением васкуляризации дермального сосочка фолликула [8]. Поэтому одной из вероятных причин стимуляции роста волос миноксидилом является его активация VEGF.

При этом существуют индивидуальные различия в степени выраженности гипотензивного эффекта миноксидила, его расслабляющего действия на гладкую мускулатуру и на восстановление волос.

Сульфированный миноксидил. Эффектом быстрого расслабления гладкой мускулатуры сосудов обладает сульфированный метаболит миноксидила — миноксидил сульфат [12, 13], который в 10—15 раз эффективнее миноксидила. Превращение миноксидила в миноксидил сульфат катализируется ферментами сульфотрансферазами. Миноксидил-сульфотрансферазная активность была обнаружена в гомогенатах печени крыс, человека, тромбоцитах, в фолликулах вибрисс мышей и крыс, в их эпидермальных кератиноцитах и эпителиальном влагалище корня волоса, в ВФ — в скальпе короткохвостых макак [12, 14—20].

На сегодняшний день у человека обнаружено пять генов цитозольной сульфотрансферазы, которые кодируют три класса ферментов, ответственных за сульфирование фенолов, катехоламинов, эстрогенов и гидроксистероидов. При этом для четырех сульфотрансфераз экспрессия мРНК была обнаружена в эпидермальных кератиноцитах человека [21]. Во внешней оболочке корня ВФ превращение миноксидила в активную форму миноксидила сульфата происходит при помощи эндогенных сульфотрансферазных ферментов [22—24]. Интересные наблюдения были сделаны A. Buhl и соавт. [25]. Оказалось, что активность сульфотрансферазы в коже головы мужчин, реагирующих на введение миноксидила, была выше таковой у мужчин, не реагирующих на него. Позже были обнаружены индивидуальные различия в активности сульфотрансфераз, содержащихся в коже головы, что коррелировало с их концентрацией в тромбоцитах [26].

Из-за продолжительного времени лечения, необходимого для терапевтического ответа (6 мес), в сочетании с переменной эффективностью миноксидила в общей популяции пациентов возможность прогнозирования эффективности лечения путем предварительного определения в коже головы человека биомаркера — сульфотрансферазы является весьма актуальной.

Метод колориметрического анализа для обнаружения сульфотрансферазной активности в эпилированных волосах человека был предложен A. Goren и соавт. [27]. Реакция превращения миноксидила в миноксидила сульфат была сопряжена с реакцией выработки паранитрофенола, которая могла быть определена количественно с помощью оптического поглощения при 405 нм. В результате исследования обнаружилась корреляция между сульфотрансферазной активностью в эпилированных волосах и ответом на миноксидил в смешанной когорте пациентов мужского и женского пола. Анализ показал 95% чувствительность и 73% специфичность для прогнозирования реакции на лечение миноксидилом при андрогенетической алопеции. Дальнейшее изучение эффективности прогнозирования ответа на лечение миноксидилом в четко определенной группе провели J. Roberts и соавт. [28]. Пациентки женского пола с андрогенетической алопецией (АГА) использовали миноксидил 5%. Авторы получили схожие результаты: возможность прогнозировать эффективность лечения 5% миноксидилом у женщин с чувствительностью 93% и специфичностью 83% (р<0,005).

К сожалению, в настоящее время данный вид обследования не входит в круг скрининговых тестов при обследовании пациентов с АГА. Однако в перспективе его внедрение в алгоритм обследования пациентов позволит дифференцировать лечение с учетом индивидуальной чувствительности к миноксидилу.

Применение миноксидила при лечении андрогенетической алопеции

Потеря волос при андрогенетической алопеции представляет собой результат реализации генетической программы определенных клеток ВФ, растущих в зоне лба, темени и макушки, которая может быть усилена или ослаблена путем различных внешних и внутренних воздействий как на клетки ВФ и перифолликулярные ткани, так и на организм в целом. При этом основой развития андрогенетической алопеции является генетическая чувствительность ВФ к андрогенам.

Эффективность миноксидила в отношении восстановления волос при АГА убедительно доказана во многих рандомизированных клинических исследованиях с двойным слепым и плацебо-контролем, что послужило основанием считать миноксидил базовым лекарственным средством для лечения мужской и женской потери волос.

В соответствии с международными стандартами лечения АГА, миноксидил назначают наружно женщинам и мужчинам в концентрации 2 и 5% соответственно. Для оценки эффективности лечения требуется не менее 6 мес регулярного применения лосьона 2 раза в день [29]. После местного нанесения миноксидил аккумулируется в верхнем слое эпидермиса, а потом постепенно распределяется по всему телу. Период полураспада после прекращения местной аппликации составляет 22 ч. При оральном применении препарата период полураспада составляет 1,5 ч. Миноксидил выводится с мочой; 95% миноксидила элиминируется в течение 4 дней после аппликации [30].

Миноксидил и кетоконазол. Безусловно, генетическая чувствительность ВФ к андрогенам является основой развития андрогенетической алопеции, но это не объясняет некоторых моментов, связанных с развитием АГА, в частности, наличие умеренного неспецифического инфильтрата в перифолликулярной зоне, состоящего, в основном, из иммунокомпетентных Т-лимфоцитов [31]. Причиной подобного воспаления в первую очередь могут быть бактерии, колонизирующие инфундибулярную зону фолликула, такие как Propionibacterium spp., Staphylococcus spp., Malassezia spp. или другие участники транзиторной микрофлоры.

Группа исследователей во главе с С. Piérard-Franchimont [32] предположила, что кетоконазол (ККЗ) может быть изучен при АГА, поскольку он активен в отношении грибов Malassezia spp. и бактерий рода Staphylococcus, которые являются частью микрофлоры кожи головы. С целью изучения влияния противомикробного эффекта 2% ККЗ на состояние АГА были проведены сравнительные исследования двух групп пациентов, применявших ККЗ 2% в составе шампуня, но без комбинации с миноксидилом, и применявших обычный (не медицинский) шампунь в комбинации с раствором миноксидила 2%. Результаты исследования показали, что плотность волос, размер и доля анагеновых фолликулов были почти одинаково улучшены в обеих группах (пролеченных ККЗ и пролеченных миноксидилом), сальность волос больше снизилась в группе, применявшей ККЗ. На основании сравнительных данных авторы делают вывод о том, что действие ККЗ может иметь существенное влияние на течение АГА и что Malassezia spp. может играть определенную роль в воспалительной реакции.

Почему пена? Несмотря на то что пациенты удовлетворительно переносят лечение лосьоном миноксидила, в том числе и в концентрации 5%, иногда бывают жалобы на зуд, раздражение, перхоть, местную непереносимость, что связано, скорее всего, с тем, что миноксидил для местного применения содержит пропиленгликоль — потенциальный раздражитель кожи, вызывающий сенсибилизацию у 2,3—3,5% [33, 34]. При этом некоторые пациенты жалуются на быстрое стекание лосьона по коже, невозможность сохранить укладку волос, их быстрое загрязнение. Необходимость наносить лосьон 2 раза в день некоторые считают непрактичной, что в целом негативно сказывается на комплаентности пользователей и эффективности терапии.

Эти вопросы приемлемости и переносимости продукта позволяют предположить, что как у мужчин, так и у женщин существует потребность в применении миноксидила, рецептурная формула которого не содержала бы пропиленгликоль и была бы удобнее в применении.

Эффективность и безопасность 5% миноксидила в виде пены для местного применения 2 раза в день была показана в исследовании, проведенном у мужчин с АГА [35]. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого 16-недельного исследования с применением 5% пены миноксидила показали, что у 70,6% из 180 пациентов с АГА наблюдалось увеличение роста волос по сравнению с 42,4% из 172 участников, применявших плацебо. Частота зуда составила 1,1% в группе, применявшей пену 5% миноксидила, что было значительно ниже в сравнении с 6%, которые наблюдались в более раннем исследовании с использованием 5% лосьона миноксидила 2 раза в день в течение 16 нед [36]. На основании результатов этих исследований в 2006 г. Управление по пищевым и лекарственным продуктам США одобрило 5% пену миноксидила для применения у мужчин с АГА.

В 2011 г. в «Журнале Американской академии дерматологии» были опубликованы результаты рандомизированного слепого исследования 5% пены миноксидила в сравнении с 2% лосьоном миноксидила. В исследовании приняли участие 114 женщин с АГА в возрасте 23—75 лет: участницы 1-й группы применяли 2% лосьон миноксидила 2 раза в день, 2-й группы — 5% миноксидил в виде пены 1 раз в день. Продолжительность лечения составила 24 нед. Результаты исследования показали, что однократное применение пены 5% миноксидила 1 раз в день является столь же эффективным для стимуляции роста новых волос, как и двукратное применение 2% лосьона миноксидила, увеличивая в конце исследования количество волос в проблемной и прилегающих зонах соответственно на 16,2 и 19,6% у женщин, рандомизированных на 5% пену миноксидила, по сравнению с увеличением на 13,8 и 17,8% в тех же зонах у женщин, рандомизированых на лечение 2% лосьоном миноксидила. Среди других эффектов 5% пены авторы отмечают хорошую переносимость, редкое появление зуда и перхоти. Уменьшение неприятных побочных эффектов и другие эстетические и практические преимущества обеспечивает применение пены 1 раз в день [37].

Миноксидил не приговор, а надежда

Метаанализ нескольких клинических исследований показал, что 13—20% пациенток с АГА имеют умеренное увеличение роста волос при монотерапии 2% миноксидилом. Для сравнения, тот же метаанализ показал, что 5—10% пациентов, принимавших плацебо, имели аналогичное возобновление роста волос [38—41]. При лечении женской АГА также используется 5% миноксидил. Результаты клинических исследований позволяют предположить, что 5% миноксидил имеет более высокую эффективность, чем 2% миноксидил, на основе среднего изменения не-веллюсных волос [42]. Кроме того, клинические исследования у мужчин показывают, что рост волос при использовании 5% миноксидила имеют примерно 40% пациентов [35].

В целом применение миноксидила при АГА в части случаев поддерживает склонный к угасанию рост волос, и особенно эффективно — на ранних стадиях облысения. В отсутствие такого мощного внешнего стимула, каким является миноксидил, чувствительный фолликул вряд ли сохранит возможность регулярной конверсии остистого волосяного стержня. Прекращение функциональной активности фолликула неумолимо ведет к его морфологической деградации: уменьшению и последующему фиброзированию. Именно поэтому регулярное использование миноксидила является оптимистичным обстоятельством, так как помогает сохранить густоту волос, в том числе и тех, рост которых без миноксидила был бы невозможен. Прекращение лечения — добровольное или принудительное не приведет при АГА к необратимой утрате волос, а всего лишь вернет их к самостоятельному физиологическому угасанию — к неизбежному регрессу, так как программа ускоренного старения, заложенная в генах чувствительных фолликулов, не была прекращена, а всего лишь замедлила свой ход. И пока наука не может менять вектор этой программы, пока не появились новые лекарственные средства и технологии, позволяющие выращивать фолликул de novo или восполнять потенциал стволовых клеток ВФ, миноксидил будет доступным лекарственным средством, способным поддерживать рост волос при АГА у пациентов с высокой активностью сульфотрансфераз в клетках луковиц волосяных фолликулов.

Конфликт интересов отсутствует.

Список литературы:

  1. Meisheri KD, Cipkus LA, Taylor CJ. Mechanism of action of minoxidil sulfateinduced vasodilation: a role for increased K+ permeability. J Pharmacol Exp Ther. 1988;245:751-760.
  2. Winquist RJ, Heaney LA, Wallace AA, et al. Glyburide blocks the relaxation response to BRL 34915 (cromakalin), minoxidil sulfate and diazoxide in vascular smooth muscle. J Pharmacol Exp Ther. 1989;248:149-156.
  3. Yost CS. Potassium channels. Basic aspects, functional roles and medical significance. Anesthesiol. 1999;90:1186-1203.
  4. Yokoshiki H, Sunagawa M, Seki T, et al. ATP-sensitive K+ channels in pancreatic, cardiac and vascular smooth muscle cells. Am J Physiol. 1998;274:C25-C37.
  5. Schwanstecher M, Sieverding C, Dorschner H, et al. Potassium chanel openers require ATP to bind to and act through sulfonylurea receptors. EMBO J. 1998;17:5529-5535.
  6. Li M, Marubayashi A, Nakaya Y, et al. Minoxidil-induced hair growth is mediated by adenosine in cultured dermal papilla cells: possible involvement of sulfonylurea receptor 2B as a target of minoxidil. J Invest Dermatol. 2001;117:1594-6000.
  7. Ferrara N, Carver-Moore K, Chen H, et al. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene. Nature. 1996;380:439-442.
  8. Yano K, Brown LF, Detmar M. Control of hair growth and follicle size by VEGF-mediated angiogenesis. J Clin Invest. 2001;107(4):409-417.
  9. Goldman CK, Tsai JC, Soroceanu L, et al. Loss of vascular endothelial growth factor in human alopecia hair follicles. J Invest Dermatol. 1995;104:18-20.
  10. Kozlowska R, Blume-Peytavi U, Kodelja V. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) in various compartments of the human hair follicle. Arch Dermatol Res. 1998;290:661-668.
  11. Lachgar S, Charveron M, Gall Y, et al. Minoxidil upregulates the expression of vascular endothelial growth factor in human hair dermal papilla cells. Br J Dermatol. 1998;138:407-411.
  12. Johnson GA, Barsuhn KJ, McCall JM. Sulfation of minoxidil by liver sulfotransferase. Biochem Pharmacol. 1982;31:2949-2954.
  13. Falany CN, Kerl EA. Sulfation of minoxidil by human liver phenol sulfotransferase. Biochem Pharmacol. 1990;40:1027-1032.
  14. Johnson GA, Baker CA. Sulfation of minoxidil by human platelet sulfotransferase. Clin Chim Acta. 1987;169:217-227.
  15. Johnson GA, Baker CA, Knight KA. Minoxidil sulfotransferase, a marker of human keratinocyte differentiation. J Invest Dermatol. 1992;98:730-733.
  16. Buhl AE, Waldon DJ, Baker CA, et al. Minoxidil sulfate is the active metabolite that stimulates hair follicles. J Invest Dermatol 1990;95:553-557.
  17. Dooley TP, Walker CJ, Hirshey SJ, et al. Localization of minoxidil sulfotransferase in rat liver and the outer root sheath of anagen pelage and vibrissa follicles. J Invest Dermatol. 1991;96:65-70.
  18. Hamamoto T, Mori Y. Sulfation of minoxidil in keratinocytes and hair follicles. Res Commun Chem Pathol Pharmacol. 1989;66:33-44.
  19. Baker CA, Uno H, Johnson GA. Minoxidil sulfation in the hair follicle. Skin Pharmacol 1994;7:335-339.
  20. Dooley TP. Molecular biology of the human cytosolic sulferotransferase gene superfamily implicated in the bioactivation of minoxidil and cholesterol in skin. Exp Dermatol. 1999;8:328-329.
  21. Dooley TP. Molecular biology of the human cytosolic sulferotransferase gene superfamily implicated in the bioactivation of minoxidil and cholesterol in skin. Exp Dermatol. 1999;8:328-329.
  22. Buhl AE, Waldon DJ, Baker CA, Johnson GA. Minoxidil sulfate is the active metabolite that stimulates hair follicles. J Invest Dermatol. 1990;95(5):553-577.
  23. Baker CA, Uno H, Johnson GA. Minoxidil sulfation in the hair follicle. Skin Pharmacol. 1994;7(6):335-339.
  24. Anderson RJ, Kudlacek PE, Clemens DL. Sulfation of minoxidil by multiple human cytosolic sulfotransferases. Chem Biol Interact. 1998;109(1-3):53-67.
  25. Buhl AE, Baker CA, Dietz AJ, et al. Minoxidil sulfotransferase activity influence the efficacy of Rogaine topical solution (TS): enzyme studies using scalp and platelets. J Invest Dermatol. 1994;102:534.
  26. Anderson RJ, Kudlacek PE, Clemens DL. Sulfation of minoxidil by multiple human cytosolic sulfotransferases. Chem Biol Interact. 1998;109:53-67.
  27. Goren A, Castano JA, McCoy J, Bermudez F, Lotti T. Novel enzymatic assay predicts minoxidil response in the treatment of androgenetic alopecia. Dermatol Ther. 2014 May-Jun;27(3):171-173.
  28. Roberts J, Desai N, McCoy J, Goren A. Sulfotransferase activity in plucked hair follicles predicts response to topical minoxidil in the treatment of female androgenetic alopecia Dermatologic Therapy. 2014;27:252-254.
  29. Blumeyer A, Tosti A, Messenger A, Reygagne P, Del Marmol V, Spuls PI, Trakatelli M, Finner A, Kiesewetter F, Trüeb R, Rzany B, Blume-Peytavi U; European Dermatology Forum (EDF). Evidence-based (S3) guideline for the treatment of androgenetic alopecia in women and in men. J Dtsch Dermatol Ges. 2011 Oct;9:Suppl 6:S1-S57.
  30. Franz TJ. Percutaneous absorption of minoxidil in men. Arch Dermatol. 1985 Feb;121(2):203-206.
  31. Mahe YF, Michelet JF, Billoni N, Jarousse F, Buan B, Commo S, Seint-Leger D, Bernard BA. Androgenetic alopecia and microinflammation. Int J Dermatol. 2000;39:576-584.
  32. Piérard-Franchimont C, De Doncker P, Cauwenbergh G, Piérard GE. Ketoconazole shampoo: effect of long-term use in androgenic alopecia. Dermatology. 1998;196(4):474-477.
  33. Warshaw EM, Botto NC, Maibach HI, Fowler JF Jr, Rietschel RL, Zug KA, et al. Positive patch-test reactions to propylene glycol: a retrospective cross-sectional analysis from the North American Contact Dermatitis Group, 1996 to 2006. Dermatitis. 2009;20:14-20.
  34. Lessmann H, Schnuch A, Geier J, Uter W. Skin-sensitizing and irritant properties of propylene glycol. Contact Dermatitis. 2005;53:247-259.
  35. Olsen EA, Whiting D, Bergfeld W, Miller J, Hordinsky M, Wanser R, et al. A multicenter, randomized, placebo-controlled, doubleblind clinical trial of a novel formulation of 5% minoxidil topical foam versus placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men. J Am Acad Dermatol. 2007;57(5):767-774.
  36. Olsen EA, Dunlap FE, Funicella T, Koperski JA, Swinehart JM, Tschen EH, et al. A randomized clinical trial of 5% topical minoxidil versus 2% topical minoxidil and placebo in the treatment of androgenetic alopecia in men. J Am Acad Dermatol. 2002;47:377-385.
  37. Ulrike Blume-Peytavi, Kathrin Hillmann, Ekkehart Dietz, Douglas Canfield, and Natalie Garcia Bartels. A randomized, single-blind trial of 5% minoxidil foam once daily versus 2% minoxidil solution twice daily in the treatment of androgenetic alopecia in women. J Am Acad Dermatol. 2011 Dec;65(6):1126-1134.
  38. van Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Carter B, Andriolo RB, Schoones J. Interventions for female pattern hair loss. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(5):CD007628.
  39. DeVillez RL, Jacobs JP, Szpunar CA, Warner ML. Androgenetic alopecia in the female. Treatment with 2% topical minoxidil solution. Arch Dermatol. 1994;130(3):303-307.
  40. Jacobs JP, Szpunar CA,Warner ML. Use of topical minoxidil therapy for androgenetic alopecia in women. Int J Dermatol. 1993;32(10):758-762.
  41. Olsen EA. Topical minoxidil in the treatment of androgenetic alopecia in women. Cutis. 1991;48(3):243-248.
  42. Lucky AW, Piacquadio DJ, Ditre CM, et al. A randomized, placebo-controlled trial of 5% and 2% topical minoxidil solutions in the treatment of female pattern hair loss. J Am Acad Dermatol. 2004;50(4):541-553. doi: 10.17116/klinderma201615496-101