В последние годы учеными многих стран активно обсуждается персонифицированная, или предикативная, медицина. По прогнозам, этот подход способен существенно повысить качество лечения конкретного человека. Определение рисков возникновения того или иного заболевания у конкретного пациента позволит подобрать оптимальные методы профилактики и лечения. Считается, что данный подход уже в ближайшей перспективе может стать реальностью. Этот подход применяет в своей медицинской практике любой врач-генетик. Активно внедряются в медицинскую практику генетические технологии. За последние 60 лет человечество проделало колоссальный путь от понимания строения молекулы ДНК до возможности экстракорпорального оплодотворения половыми клетками без «семейной» патологии. Однако без полного понимания, как развивается тот или иной признак, данный подход будет невозможен по отношению ко всем заболеваниям.

На сегодняшний день одним из наиболее распространенных хронически рецидивирующих заболеваний кожи у детей является атопический дерматит (АтД), а среди хорошо изученных и самых распространенных наследственных заболеваний кожи — группа ихтиозов, в частности, вульгарный ихтиоз (ВИ). Эти болезни поражают лиц независимо от расы и климатогеографических условий жизни и рождения. Они встречаются во многих странах в различных этнических группах.

Клиническая картина АтД и ВИ очень гетерогенна, но, как правило, трудностей в постановке диагноза у врача не вызывает, так как критерии постановки диагноза разработаны и состоят из набора признаков, при наличии которых выставляют диагноз АтД или В.И. Международные критерии постановки диагноза АтД были сформулированы в 1980 г. J. Hanifin и J. Rajka [17]. В 2009 г. на 1-й международной конференции по ихтиозам была пересмотрена номенклатура и классификация наследственных ихтиозов [16]. Сопоставление критериев постановки диагнозов АтД и ВИ приведено в таблице.

У больных с ВИ отмечена выраженная склонность к таким заболеваниям, как нейродермит, экзема, конъюнктивит, ринит, субатрофический фарингит, отит, риносинусит, а также микоз и онихомикоз, обусловленные красным трихофитоном. Еще в 1994 г. Ф.А. Зверькова [2] обнаружила сочетание ВИ с экземой, нейродермитом, иногда с псориазом, изменениями глаз, ЛОР-органов у 50% детей. Выявлены также функциональная недостаточность эндокринной системы (щитовидная и половые железы), иммунодефицитные состояния (снижение активности В- и Т-клеточного иммунитета). В Сингапуре, согласно сообщению Y. Tay и соавт. [18], 8% больных, наблюдавшихся у них с АтД, имели ВИ.

Если сравнивать критерии постановки этих диагнозов, то между ними выявляется достаточно большое сходство. Затруднения возникают при сочетании клинической картины ВИ и АтД у одного пациента. Особую трудность вызывает необходимость выбора при постановке диагноза — какой из них основной, а какой сопутствующий. Почему такие разные заболевания, как АтД и ВИ, ведь они даже не входят в круг дифференциальной диагностики друг у друга, все-таки так схожи между собой.

По данным литературы [1, 6], у 80% детей, страдающих АтД, отмечается отягощенный семейный анамнез. При этом чаще выявляется связь с атопическими заболеваниями по линии матери (60—70%), реже — по линии отца (18—22%). Наличие атопических заболеваний у обоих родителей повышает риск развития АтД у ребенка до 60—80%. При атопии у одного из родителей он понижается до 45—50%, что формально соответствует аутосомно-доминантному типу наследования (50% риск передачи заболевания), но при этом АтД в отличие от ВИ никогда не считался заболеванием с таким типом наследования.

Существенный прогресс в развитии молекулярно-генетических технологий и, как следствие, их более широкое применение в практической медицине все чаще вносит изменения в наши представления, в том числе и об этиологической структуре, казалось бы, достаточно хорошо изученных заболеваний. Одним из ярких примеров такого рода и стал АтД. Согласно западноевропейским данным [14], около половины больных имеют мутацию в гене филаггрина. Филаггрин является ключевым белком, участвующим в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции. Он образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин кератогиалиновых гранул протеолитически разрезается на молекулы филаггрина, которые быстро агрегируют с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой слой является барьером, предотвращающим не только потерю воды, но и попадание аллергенов и инфекционных агентов. Ген, кодирующий филаггрин, находится на длинном плече 1-й хромосомы (1q21), MIM 135940, состоит из трех экзонов, содержит от 10 до 12 тандемных повторов и кодирует на самом деле полипептид-предшественник (профилаггрин). Короткие связывающие последовательности между повторами филаггрина в синтезированном белке являются мишенью для действия протеолитических ферментов. Повторы при одинаковой длине имеют значительную вариабельность в последовательности, хотя аминокислотная последовательность концов молекулы более консервативна, чем последовательность ДНК, что необходимо для работы протеолитических ферментов [9].

Smith и соавт. (2006 г.) показали, что ВИ ассоциирован с мутацией в виде замены C на T в позиции 1501 вблизи начала повтора 1 в экзоне 3-го гена FLG, которая приводит к образованию стоп-кодона, arg501-to-stop (R501X). В 3 семьях пациенты с выраженными проявлениями ВИ были гомозиготами по R501X. В других семьях и изолированных случаях пациенты с выраженными проявлениями ВИ были компаунд-гетерозиготами (R501X и 2282del4). Мутация 2282del4, также как и R501X, приводит к образованию стоп-кодона и прекращению синтеза белка в пределах первого повтора филаггрина. Гомозиготы и компаунд-гетерозиготы, кроме выраженных фенотипических проявлений ВИ, имеют гистологически видимый дефект. Другие исследователи показали [13], что в семьях с ВИ многие гомозиготы и гетерозиготы по этим двум мутациям также имеют АтД (MIM 603165), а в части случаев и астму (MIM 600807). АтД встречался у лиц с мягкими проявлениями ВИ, которые оказались гетерозиготами по одной из мутаций (R501X или 2282del4). Но еще чаще он присутствовал у лиц с выраженными проявлениями ВИ, которые были гомозиготами или компаунд-гетерозиготами по описанным двум мутациям. Никто из членов семей без этих мутаций не имел АтД. АтД в этих семьях наследовался как полудоминантный признак с высокой пенетрантностью у гомозигот и компаунд-гетерозигот и низкой пенетрантностью у гетерозигот. Результаты другого исследования показали ассоциацию этих мутаций с АтД, с уровнем IgE, с повышенной исчерченностью ладоней у больных с АтД. Повышенная исчерченность ладоней характерна как для АтД, так и для ВИ [19]. Мутации R501X и 2282del4 имеют около 9% населения Европы [13]. В популяции Шотландии, согласно результатам C. Palmer и соавт. (2006 г.), частота делеции составляет 3,8% (38 гетерозигот по делеции из 1008 обследованных школьников).

Показано, что полиморфизм числа тандемных повторов гена филаггрина ассоциирован с сухостью кожных покровов [7]. По данным R. Ginger и соавт. (2005 г.), у носителей аллеля с 12 повторами сухость кожных покровов встречается в 4 раза реже, чем у носителей других аллелей. Можно предположить, что вероятность клинических проявлений ВИ и АтД у гетерозигот по мутациям 2282del4 или R501X в сочетании с гомозиготным носительством аллеля с 12 повторами будет меньше по сравнению с сочетанием с гомо- или гетерозиготным носительством аллелей с меньшим количеством повторов. Отчасти оправданность такого предположения косвенно подтверждают результаты исследования, в котором доказано нарушение барьерной функции кожи с повышением ее проницаемости у больных с АтД, в том числе и на непораженных участках кожи [10]. Хотя само по себе носительство этих мутаций у больных с АтД, как было показано позднее, ассоциировано со значительным снижением гидратации stratum corneum [12]. Кроме того, у больных с мутациями в гене FLG индекс клинической тяжести заболевания (SCORAD) сильно коррелирует с трансэпидермальной потерей воды, гидратацией stratum corneum и ее толщиной, тогда как у больных с АтД без мутаций такая корреляция отсутствует [12]. Какие еще факторы влияют на пенетрантность и экспрессивность, пока можно только догадываться. Что касается негенетических факторов, то они изучены достаточно хорошо, в отличие от генетических факторов, которые только начинают изучать, особенно их взаимодействие с негенетическими.

В российской популяции серьезных масштабных исследований мутаций в гене FLG пока нет. Ранее нами в 2007 г. была определена частота мутации 2282del4 в популяции Новосибирска (3,9%) и у больных ВИ (45%) [3]. Позже было показано, что частота мутации 2282del4 в группе больных АтД выше, чем в популяции (12,8 и 3,8% соответственно, р=0,001). Отношение шансов (ОШ) обнаружить носителя делеционного аллеля в группе больных АтД в 3,7 раза выше, чем в контрольной (95% ДИ 2,1—6,3). Достоверных различий в частоте мутации R501X между группой с АтД и контрольной обнаружено не было (2,3 и 1,1% соответственно) [4]. В другом исследовании подтвердили вклад мутации 2282del4 в развитие АтД в популяции Новосибирска [11], а также факт низкой частоты мутации R501X по сравнению с таковой в Западной Европе. Кроме того, показана низкая частота мутаций R2447X и S3247X как в популяции, так и при АтД [11].

Ситуация, при которой мутации в одном гене приводят к развитию разных патологических фенотипов, не является редкостью. Так, мутации в гене кератина 17 (KRT17; MIM 148069) могут проявляться как в виде себоцистоматоза (Steatocystoma multiplex; MIM 184500), так и виде врожденной пахионихии II типа (Pachyonychia congenita 2; Jackson-Lawler type; MIM 167210).

Получается, что мутация 2282del4 имеется приблизительно у 4% жителей Новосибирска (т.е. 1 из 25 жителей является носителем этой мутации), тогда как частота ВИ составляет всего 1:8000–9000 (т.е. 1 больной на 8—9 тыс. жителей Новосибирска). Соответственно из каждых 8 тыс. жителей 320 человек являются носителями мутации 2282del4, но только у одного она проявляется клинически (т.е. 0,3% пенетрантность, которую также необходимо поделить пополам, поскольку эта мутация обнаружена примерно у половины больных ВИ; таким образом, пенетрантность составляет 0,15%). Конечно, давно известно, что пенетрантность при аутосомно-доминантных заболеваниях, к которым относят ВИ, сильно варьирует. Но то, что проявления мутации могут быть настолько редкими (при переходе на популяционный уровень) трудно было даже предположить. При анализе были взяты 48 спорадических случаев ВИ и 32 семейных случаев; общее количество больных с ВИ составило 80 человек.

Когда мы имеем дело с семейными случаями ВИ, то обычно пенетрантность мутации высокая. Однако причины этого до сих пор неясны. Возможно, мы имеем дело еще с одним олигогенным заболеванием, когда для развития клинических проявлений недостаточно мутации в одном гене — необходима вторая мутация в каком-то из генов этой же генной сети. Но, если например, для гемохроматоза такие гены и мутации известны, то для ВИ — пока нет. Интересен тот факт, что АтД имеется почти у 20% подростков (20 из 100), а мутация 2282del4 обнаруживается у 10% больных АтД (т.е. у 2 из 20 человек). При этом мы знаем, что из каждых 100 человек четверо являются носителями мутации, таким образом, она проявляется у двоих их четверых (50% пенетрантность). При семейном анализе пенетрантность оказывается значительно выше. Почему в одних семьях мутация проявляется в виде ВИ, в других — в виде АтД, а в третьих сочетаются оба заболевания пока остается неясным.

Если рассматривать персонифицированный подход к пациенту, то без клинико-генеалогического метода врачу будет трудно выстроить алгоритм действий по первичной профилактике ВИ или АтД. ДНК-исследования стали общедоступными и относительно недорогими, но если следовать от поиска генетического дефекта к клинической картине могут возникнуть серьезные ошибки. При обнаружении мутации невозможно будет оценить риск развития заболевания и тем более дать рекомендации по профилактике его развития. В нашей базе обследованных больных с АтД и ВИ имеется 60 человек с мутацией 2282del4, из которых у 6 человек обнаружено сочетанное проявление ВИ и АтД. Геномную ДНК выделяли из венозной крови методом фенол-хлороформной экстракции [5]. Генотипирование на наличие мутаций 2282del4 и R501X выполняли по опубликованным методикам [15]. Мутация R501X у 11 человек реализовалась в виде АтД, а у 3 — как В.И. Причем двое больных являются компаунд-гетерозиготами по этим мутациям, и в клинической картине у одного их них присутствуют проявления как АтД, так и ВИ. ДНК-диагностика мутаций 2282del4 и R501X является подтверждающей при наличии клинической картины АтД или В.И. Обнаружение мутации облегчает реализацию персонифицированного подхода в семьях пациентов с ВИ или АтД. Это можно иллюстрировать описанием нескольких семейных случаев.

Пациентка А., 2010 года рождения, на момент первичного обращения девочке было 3 года 6 мес. На консультацию девочка направлена педиатром с диагнозом АтД, торпидная форма течения. Мама пробанда предъявляет жалобы на сухость и шелушение кожи у ребенка. Из анамнеза: девочка от первой беременности, которая протекала без осложнений, родилась в срок доношенной в ходе самопроизвольных родов. При рождении кожные покровы без патологии. Получала питание: грудное вскармливание до 0,5 года, после чего был осуществлен переход на смешенное вскармливание с добавлением в рацион гречневой, рисовой каши. Первые изменения на коже появились в 3 мес без видимой причины в области ягодиц. Процесс принял распространенную форму к 11 мес, с вовлечением кожи лица, туловища, ягодиц и конечностей. Наблюдалась у педиатра и аллерголога с диагнозом АтД. Получала регулярное лечение, основанное на наружной терапии (различные топические стероиды, антисептики, нестероидные средства), диетотерапии, системной фармакотерапии (антигистаминные препараты, энтеросорбенты), с переменным успехом. До 3,5 лет ремиссий в амбулаторной карте не зафиксировано. Семейный анамнез (со слов матери пробанда): у матери в раннем детском возрасте отмечался диатез, с которым она наблюдалась и получала местное лечение у педиатра по месту жительства (семья матери проживала в частном доме в рабочем поселке). Выраженные проявления к 5 или 6 годам прекратились. Отмечала сухость кожи, которая усилилась после переезда в город в возрасте 18 лет. К 21-му году появились невыраженные проявления АтД. При осмотре имеется проявления АтД в виде лихенификации, приуроченной к кистям, имеется выраженная сухость кожных покровов с явлениями очагов атопии. При первичном осмотре пробанда: нормостенический тип сложения, подкожно-жировая клетчатка выражена в пределах возрастной нормы, масса тела 15 кг, рост 100 см. Кожный процесс носит распространенный характер. Изменения кожи в виде экзематозных элементов приурочен к коже предплечий и плеч. Выраженная сухость кожных покровов на коже голеней, ягодиц, спины, груди, в области сосков имеется экзема, элементы симметричные размером до 7 см. Имеются очаги с явлениями лихенификации в области кистей (см. рисунок).

Учитывая семейный анамнез, клиническую картину и торпидное течение АтД в данной семье было назначено генетическое исследование в виде поиска двух частых мутаций в гене филаггрина для подтверждения/исключения моногенной формы АтД. При ДНК-обследовании пробанда и ее матери на мутации гена филаггрина (2282del4, R501X) выявлено наличие гетерозиготного состояния по делеции 2282del4 как у матери, так и у ее дочери. Диагноз: «Атопический дерматит, семейная форма, гетерозигота по мутации 2282del4 в гене филаггрина, аутосомно-доминантный тип наследования». Учитывая репродуктивный возраст матери и желание иметь детей в будущем, с учетом полученной информации, в данной семье возможно несколько путей предотвращения появления данного заболевания у последующих детей. Учитывая активно развивающиеся репродуктивные технологии, мы можем предложить ЭКО с доимплантационной диагностикой эмбриона на данную мутацию (в этой семье она приводит к развитию АтД), возможна пренатальная диагностика на ранних сроках беременности. Возможно и выявление данной мутации сразу после рождения ребенка. При обнаружении у него мутации постараться создать условия жизни этого ребенка без контакта с триггерными факторами АтД (например, кошачья перхоть), рекомендовать постоянное применение мазей, замещающих барьерную функцию кожи. Такой подход к ребенку будет персонифицированным и поможет снизить риск развития патологического фенотипа.

Пациент Ч., 1996 года рождения, самостоятельно обратился с жалобами на сухость и шелушение кожи. Из анамнеза: изменения кожи появились в раннем детском возрасте в виде выраженной сухости кожи, состояние резко ухудшалось в зимнее время. Наблюдался у дерматологов с различными диагнозами, получал различное лечение основанное на местной терапии и общем уходе за кожей, без видимого эффекта. Семейный анамнез: кроме пробанда у дяди по материнской линии отмечаются изменения в виде невыраженного генерализованного, мелкопластинчатого шелушения светло-серого цвета на наружной поверхности рук, ног, внизу живота и на боковых поверхностях туловища (локтевые и подколенные ямки не поражены), имеются изменения дерматоглифики на ладонях и подошвах в виде повышенной исчерченности. У матери пробанда отмечался слабо выраженный гиперкератоз на ладонях и подошвах, имелись изменения дерматоглифики на ладонях и подошвах в виде повышенной исчерченности, невыраженное мелкопластинчатое шелушение кожи светло-серого цвета, приуроченное к коже наружной поверхности рук, ног. При осмотре пробанда: масса тела 56 кг, рост 174 см, астенический тип сложения с невыраженной подкожно-жировой клетчаткой, изменения кожи в виде средне- и мелкопластинчатого шелушения сероватого цвета на голенях и предплечьях, с выраженным фолликулярным гиперкератозом по наружной поверхности плеч и бедер, гиперкератоз ладоней и подошв. На стопах более выраженное чем на ладонях изменение дерматоглифики в виде повышенной исчерченности. Учитывая семейный анамнез, историю развития заболевания и клиническую картину выставлен диагноз: ихтиоз вульгарный, аутосомно-доминантный тип наследования, семейная форма. При ДНК-обследовании пробанда, его матери и дяди на мутации гена филаггрина (2282del4, R501X) выявлено наличие гетерозиготного состояния по делеции 2282del4 у всех обследованных.

Данные семейные примеры хорошо иллюстрируют как полиморфизм клинического течения, обусловленного экспрессивностью мутации в разных геномах внутри одной семьи, так и разные заболевания (АтД и ВИ) при одном и том же генетическом дефекте в виде гетерозиготного состояния по делеции 2282del4.

Интересны клинические примеры проявления гомозиготного состояния по делеции 2282del4.

Обратился на консультацию больной Г., 1990 года рождения, с жалобами на сухость кожи, особенно в зимнее время, и гиперкератоз на ладонях. Из анамнеза стало известно, что сухость кожных покровов отмечалась с рождения, но в летний период времени состояние кожи приближалось к нормальному. В первые годы жизни наблюдался у дерматолога по месту жительства с диагнозом ксероз, получал местную терапию и общий уход за кожей. Из семейного анамнеза стало известно, что младший брат больного с нормостеническим типом телосложения, с массой тела 56 кг, ростом 165 см., имел изменения кожи в виде невыраженной сухости и мелкопластинчатого шелушения в области крупных суставов и на латеральных поверхностях обоих плеч. Наблюдалось изменение дерматоглифики на ладонях и подошвах в виде повышенной исчерченности, а также умеренный гиперкератоз на ладонях. С данными изменениями у врачей не наблюдался, считая себя здоровым человеком. При осмотре матери и отца сибсов каких-либо изменений на коже и ладонно-подошвенных поверхностях выявлено не было. При осмотре пробанда: нормостеническое телосложение, с невыраженной подкожно-жировой клетчаткой, масса тела 63 кг, рост 173 см. Кожный процесс носит ограниченный характер, приуроченный к коже рук, ног. Изменения кожи в виде средне- и мелкопластинчатого шелушения сероватого цвета на голенях и предплечьях с выраженным фолликулярным гиперкератозом. Имеются изменения дерматоглифики на ладонях и подошвах в виде повышенной исчерченности, на стопах она более выражена, чем на ладонях. Имеется гиперкератоз ладоней и подошв. Структура ногтевых пластинок изменена в виде поперечной и продольной исчерченности, ногти хрупкие, тонкие. При ДНК-обследовании пробанда, его сибса, матери и отца на мутации гена филаггрина (2282del4, R501X) выявлено наличие делеции в гене филаггрина (2282del4) у пробанда и его сибса в гомозиготном состоянии, а у отца и матери — в гетерозиготном. Учитывая семейный анамнез (отсутствие клинической картины у его родителей, клиническая картина у пробанда и его брата, которая не является бесспорной для постановки диагноза ВИ) можно предположить, что в данной ситуации именно гомозиготное состояние по делеции 2282del4 дает данные клинические проявления. Учитывая вышеописанные сложности, коллегиально было принято решение о выставлении диагноза: ихтиоз вульгарный.

В другой семье гомозиготное состояние по делеции 2282del4 дало совсем другие клинические проявления. На консультацию обратилась мама с больной девочкой Ц., 2009 года рождения, с жалобами на сухость и шелушение кожи у ребенка. Из анамнеза было выяснено, что девочка от первой беременности, которая протекала без осложнений, роды самопроизвольные в сроке 39 нед. При рождении кожные покровы были без патологии. Получала питание: грудное вскармливание до 4 мес, далее — смешенное вскармливание с добавлением в рацион овощей и фруктов, а также рисовых каш. Первые изменения кожи появились в 1-й месяц жизни в виде мокнутья на коже щек, которое очень быстро ушло с появлением на пораженных местах корочек. Через 3 мес после окончания кормления грудью все высыпания на лице ушли. В 7 мес на коже туловища и ягодиц появились участки выраженной сухости кожи с четкими границами. В 8 мес процесс принял распространенную форму и был приурочен не только к телу, но и к коже щек, ног в виде выраженной сухости кожи с гиперемией, с присоединением вторичной инфекции. Отмечался рецидивирующий конъюнктивит. В ягодичной складке появились эрозии, которые не заживали на протяжении нескольких месяцев. Ребенок наблюдался у педиатра и дерматолога в разные этапы жизни с диагнозом атопический дерматит, который был выставлен в возрасте 1 мес. Получала регулярное лечение, основанное на наружной терапии (различные топические стероиды, антисептики, нестероидные средства), диетотерапии, системной терапии (антигистаминные препараты, энтеросорбенты, при необходимости антибактериальная терапия), 2 раза в момент сильного обострения находилась на лечении в отделении раннего детского возраста городской клинической больницы. Со слов матери, семейный анамнез по АтД не отягощен как со стороны матери, так и со стороны отца пробанда. При осмотре девочки: физическое развитие в пределах возрастной нормы, нормостенический тип сложения с развитием подкожно-жировой клетчаткой в пределах возрастной нормы, масса тела 16 кг, рост 94 см. Кожный процесс носит распространенный характер. Изменения кожи в виде фолликулярного гиперкератоза в области предплечий и плеч. Выраженная сухость кожных покровов на коже голеней, спины. Имеются очаги с явлениями лихенификации в области крупных складок, на коже щек отмечается гиперемия с шелушением, хейлит, имеется инфраорбитальная складка. При ДНК-обследовании пробанда на делецию гена филаггрина (2282del4) было выявлено гомозиготное состояние по делеции 2282del4, а мать и отец пробанда — гетерозиготы по делеции 2282del4. Учитывая отсутствие в анамнезе у биологических родителей каких-либо упоминаний о поражении кожи в детском возрасте, нельзя с полной уверенностью утверждать, что данная генетическая особенность у них не должна была проявиться. Вполне возможно, что проживание родителей в сельской местности было фактором, не способствующим реализации данного генотипа.

Представляется целесообразным выполнение генотипирования на наличие мутаций 2282del4 и R501X в гене филаггрина всех больных с АтД и ВИ с целью внесения изменений в план ведения больных-носителей этих мутаций. Пока мы находимся на этапе накопления знаний, семейный анамнез остается тем интегральным показателем, на который можно опереться при интерпретации данных исследований ДНК. Генотипирование может быть использовано для выявления детей-носителей мутаций (в семьях больных с мутациями), предрасположенных к развитию АтД и ВИ, и проведения целенаправленной первичной профилактики. Это особенно важно в семьях с АтД, поскольку дети рождаются без видимых клинических проявлений, в отличие от ВИ, при котором уже при рождении имеется изменение дерматоглифики на ладонях и подошвах. Объединение данных генотипирования с семейным анамнезом позволит предложить более эффективные пути индивидуальной профилактики [8]. Мутации в гене филаггрина — самый сильный и самый хорошо подтвержденный генетический фактор риска развития АтД. Мутации участвуют в первых этапах развития этого заболевания и способствуют его хронизации. Их идентификация создает потенциал целенаправленного эффективного профилактического вмешательства и лечения.