Синдром Олмстеда, вызванный гетерозиготной миссенс-мутацией в гене TRPV3

Синдром Олмстеда (СО) (син. врожденная ладонно-подошвенная кератодермия (ЛПК) с периорофациальным кератозом) — редкое врожденное заболевание кожи, характеризуемое сочетанием двусторонней мутилирующей трансгредиентной ЛПК и периорофациальных кератотических бляшек (ORPHA659, MIM #614594 и #300918) [1]. Впервые синдром описан H.C. Olmsted в 1927 г. у 5-летнего мальчика [2]. Распространенность в популяции и показатели заболеваемости синдрома неизвестны. В единственном систематическом обзоре 2015 г. проанализировано 73 случая заболевания, которые были опубликованы за 87 лет от момента первого описания синдрома [3]. Авторы предположили, что количество случаев, вероятно, значительно больше, а заболеваемость, предположительно, составляет менее 1 случая на 1 млн населения [3]. Ирландские ученые S. Gatault и соавт. в 2020 г. сообщили о 106 опубликованных случаях [4]. Заболевание встречается повсеместно без зависимости от климатических зон, наблюдается у представителей обоих полов, дебютируя в неонатальном, грудном или раннем детском возрасте [4, 5]. Представители мужского пола болеют чаще (~63% пациентов с СО) [5]. Большинство зарегистрированных случаев СО является спорадическим [5—7], хотя описаны также семейные случаи с разными типами наследования (доминантное или рецессивное аутосомное или X-сцепленное наследование) [1, 3].

В последнее десятилетие ученые идентифицировали мутации в гене Transient Receptor Potential Vanilloid-3 (TRPV3), которые связаны с аутосомно-доминантным или аутосомно-рецессивным типами наследования [8, 9]. Мутации в гене MBTPS2 (протеаза мембранно-связанного фактора транскрипции) идентифицированы как причина X-сцепленного рецессивного типа наследования. TRPV3 — это неселективный катионный канал, который в высокой степени экспрессируется в кератиноцитах и клетках волосяных фолликулов. Он играет важную роль в формировании эпидермального барьера [10], модулирует регуляцию роста волос и является важным медиатором болевых ощущений и зуда, которые соответствуют всем основным клиническим проявлениям синдрома [11, 13]. Поскольку для синдрома свойственна клиническая гетерогенность, предполагается наличие других мутаций, исследования по их идентификации продолжаются [15, 16]. Устойчивые корреляции генотипа и фенотипа для мутаций в гене TRPV3 также пока не определены.

Полная клиническая картина синдрома отличается многообразием эктодермальных аномалий, которые ассоциируются с гетерогенными нарушениями кератинизации. В перечень клинических проявлений входят ЛПК, сгибательные деформации и контрактуры пальцев, спонтанные ампутации концевых фаланг, фолликулярный кератоз конечностей, алопеция, лейкокератоз лица, дисплазия роговицы, приводящая к снижению зрения. Внекожные проявления встречаются редко и включают глухоту, умственную отсталость, гипермобильность суставов, остеопению и остеолизис [17]. Вторичная инфекция и плоскоклеточный рак могут развиваться в областях локализации ЛПК [17].

При дебюте заболевания кератодермия возникает локально в местах наибольшего давления. С течением времени процесс постепенно распространяется, приобретая диффузный характер. На коже появляются глубокие трещины. Сильные боли и жжение в очагах приводят к нарушению качества жизни, усугубляя инвалидизирующий характер заболевания. У части больных наблюдаются также необычное сочетание точечного кератоза ладоней и подошв с папулезными коричневато-желтоватыми высыпаниями на лице [3]. У пациентов с СО часто наблюдаются дистрофические изменения ногтей: изменение цвета, деформация, подногтевой гиперкератоз, онихогрифоз, лейконихия, онихолизис, паронихия и отсутствие ногтей [3].

Диагноз СО основывается на наличии основных характерных клинических признаков: симметричных кератодермии ладоней и подошв и гиперкератотических бляшек вокруг естественных отверстий, дебюте заболевания в неонатальном, грудном и раннем детском возрасте. При патоморфологическом исследовании обнаруживаются псориазиформная эпидермальная гиперплазия с выраженным гиперкератозом, легкий акантопапиломатоз, очаговый порокератоз, гипергранулез и поверхностная воспалительная периваскулярная инфильтрация [1]. При отсутствии специфических биологических маркеров рекомендовано молекулярно-генетическое исследование. Прогноз для выздоровления неблагоприятный. Заболевание имеет тенденцию к медленному, прогрессирующему и инвалидизирующему течению [1, 5].

Лечение СО к настоящему времени не разработано. Предлагаемые варианты лечения СО, как правило, неэффективны и могут приносить лишь временное облегчение. Временный эффект оказывают системные ретиноиды (тигазон, этретинат) в дозе 0,5 мг/кг/сут в комбинации с кератолитическими мазями (с 2—10% салициловой кислотой, 10—40% мочевиной, 10—20% молочной кислотой). В последнее время появились многообещающие отчеты о случаях, демонстрирующих эффективность ингибитора рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). В 2020 г. C. Greco и соавт. опубликовали опыт достижения ремиссии на фоне применения ингибитора EGFR эрлотиниба гидрохлорида для лечения ЛПК у 3 пациентов с СО, вызванным мутациями TRPV3 [17]. В 2022 г. K. Spitz и соавт. сообщили о случае достижения ремиссии у пациента с ОС, связанной с мутацией TRPV3, с полным регрессом боли и ЛПК на фоне применения эрлотиниба [18].

S. Bang и соавт. [12] сообщили, что 17(R)-резольвин D1, полученный из докозагексаеновой кислоты, может специфически подавлять активность, опосредованную TRPV3. Результаты исследования корейских ученых продемонстрировали, что 17R-RvD1 является новым природным специфическим ингибитором TRPV3 и оказывает выраженное противоболевое действие у больных с СО.

Таким образом, анализ любого опыта диагностики и ведения пациентов с СО является ценной информацией в копилке дерматовенерологии.

Цель работы — описание клинического случая синдрома Олмстеда.

Под нашим наблюдением в Московском центре дерматовенерологии и косметологии, филиал «Юго-Западный с клиникой аллергических болезней кожи», находилась пациентка Я., 14 лет.

При обращении пациентка предъявляла жалобы на выраженное утолщение кожи подошв с неприятным запахом, болезненные трещины, затрудняющие ходьбу. При сборе анамнеза выяснилось, что у девочки с рождения отмечались замедленный рост волос: волосы были редкие, тонкие и ломкие (рис. 1).

Рис. 1. Трихоскопическая картина волосистой части головы у пациентки с синдромом Олмстеда.

Первые высыпания на коже подошвенных поверхностей стоп появились с 3 лет жизни. Длительное время пациентка получала амбулаторное лечение без эффекта с диагнозом «дисгидроз стоп». В возрасте 4 лет родители заметили у девочки трещины в углах рта, крыльях носа, заушных складках, которые самостоятельно разрешались. С 6-летнего возраста дебютировали белесоватые высыпания на коже в области наружных половых органов. К 7 годам процесс на стопах приобрел симметричный характер, полностью захватывал обе стопы, появились болезненные трещины, неприятный запах. С 9 лет жизни у девочки отмечалось замедление темпов физического развития, усиление гиперкератотических наложений на стопах, что привело к трудностям при ходьбе. В 11 лет консультирована в ГНЦДК, где была рекомендована терапия ацитретином в течение 1 мес. По причине отсутствия клинического эффекта ацитретин был отменен. Далее проводилась только наружная терапия с использованием мазей на основе салициловой кислоты, мочевины с незначительным эффектом.

В 13 лет впервые госпитализирована в стационар НЦЗД ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, где выставлен диагноз «ладонно-подошвенная кератодермия неуточненная», рекомендовано проведение генетического исследования.

Генетическое исследование от 06.03.2024: мутация в экзоне 13 гена TRPV3, нуклеотидный вариант c.1717GA в гетерозиготном состоянии, приводящий к аминоксилотному варианту p.G573S, который описан у пациентов с СО типа 1 (OMIM 614594), а также у пациентов с очаговой неэпидермолитической ЛПК типа 2 (OMIM 616400), наследуемых по аутосомно-доминантному типу.

В мае 2024 г. в консультативно-диагностическом отделении филиала «Юго-Западный» МНПЦДК выставлен диагноз: «ладонно-подошвенная кератодермия. Синдром Олмстеда» (см. рис. 1—5). Рекомендована госпитализация в связи с распространенностью и тяжестью процесса. С 28 мая по 5 июня 2024 г. проходила стационарное лечение в дерматовенерологическом отделении РДКБ РНИМУ им. Н.И. Пирогова. Выставлен диагноз: «другой врожденный ихтиоз: синдром Олмстеда».

Рис. 2. Пациентка Я., 14 лет, с синдромом Олмстеда.

а — дистрофия зубов; б — гиперкератоз кожи подошв до лечения.

Рис. 3. Клинические проявления в области вульвы у пациентки с синдромом Олмстеда до лечения.

Рис. 4. Динамика клинической картины синдрома Олмстеда у 14-летней пациентки на фоне стационарного лечения в дерматовенерологическом отделении РДКБ РНИМУ им. Н.И. Пирогова, май 2024 г.

Рис. 5. Положительная динамика клинической картины синдрома Олмстеда у 14-летней пациентки на фоне лечения изотретиноином, июль 2024 г.

Клинический анализ крови от 29.05.2024: повышение уровня эозинофилов (0,13∙10⁹/л), базофилов (0,05∙10⁹/л). Остальные показатели в пределах референсных значений.

Клинический анализ мочи от 29.05.2024: показатели в пределах референсных значений.

Исследование гормонального профиля щитовидной железы и гипофиза отклонений не выявило.

УЗИ органов брюшной полости и почек от 29.05.2024: эхопатологии не выявлено.

Рентгенография костей кисти и запястья (костный возраст) в прямой проекции от 31.05.2024: суставные щели равномерны. Костный возраст соответствует 11—11,5 годам. Умеренно выражен остеопороз.

Бактериологическое исследование материала с поверхности кожи стоп от 29.05.2024: получен умеренный рост Ps. aeruginosa, отмечена чувствительность к имипенему, меропенему, амикацину, гентамицину.

Консультация акушера-гинеколога от 31.05.2024: склеротический и атрофический лихен вульвы. Задержка полового развития на фоне дефицита массы тела. Железодефицитная анемия. Рекомендован прием препаратов железа (см. рис. 3).

Консультация детского эндокринолога от 31.05.2024: низкорослость. Задержка развития, обусловленная белково-энергетической недостаточностью. Рекомендован препарат холекальциферола.

Консультация диетолога от 31.05.2024: умеренная белково-энергетическая недостаточность.

Консультация психолога от 03.06.2024: психологическая коррекция с освоением методов эмоциональной саморегуляции по месту жительства.

В стационаре пациентке назначено следующее лечение: стол 15 + дополнительное питание (клинутрен юниор 200 мл (200 ккал) 1 раз в день №10; внутрь изотретиноин по 20 мг/сут; алимемазин 2,5 мг 1 раз в день, тиоридазин 2,5 мг 1 раз в день, наружная терапия кератолитиками; бальнеотерапия; психологическая коррекция.

На фоне терапии в стационарных условиях в дерматовенерологическом отделении РДКБ РНИМУ им. Н.И. Пирогова отмечены положительная динамика, уменьшение гиперкератоза стоп, прекращение мокнутия, трещины в области уголков рта, заушных областях разрешились. Выписана с рекомендациями продолжить терапию изотретиноином в дозе 20 мг/сут. Рассмотреть возможность замены изотретиноина на ацитретин по 10 мг/сут. Заместительная терапия препаратами холекальциферола, железа была продолжена. Пациентке рекомендовано продолжить наружную терапию (крем с 10% мочевиной, ежедневно мыльно-содосолевые ванны, индифферентная мазь на ланолиновой основе для обработки кожи вульвы).

Девочка получала терапию изотретиноином в дозировке 20 мг/сут в течение 1,5 мес. На фоне приема изотретиноина в течение 1 мес отмечалась положительная динамика: полный регресс шелушения на коже волосистой части головы, уменьшилась выраженность гиперкератоза кожи стоп (см. рис. 4, 5).

С августа 2024 г. пациентка переведена на препарат ацетритин 10 мг 1 раз в день вечером. Наружно: мазь с мочевиной 20—30% под окклюзионную повязку, ежедневно мыльно-содосолевые ванны.

Синдром Олмстеда — генетически гетерогенное нарушение кератинизации, характеризуемое диффузной, трансгредиентной ладонно-подшвенной кератодермией, приводящей к сгибательным деформациям и спонтанной ампутации пальцев рук или ног, сопровождающейся периорофациальным кератозом. Сравнительно недавние научные исследования в изучении СО привели к лучшему пониманию этиопатогенеза заболевания и сделали возможным использование генетического исследования для его диагностики. В перспективе разработка и внедрение в практику специфических терапевтических стратегий, таких как антагонисты TRPV3 [17, 18]. Однако доступные в настоящее время препараты — системные ретиноиды — неспецифичны и малоэффективны [3]. Наш и зарубежный опыт демонстрирует лучший терапевтический эффект от применения низких доз системных ретиноидов в сочетании с наружной терапией кератолитиками [3, 14].

Как и при всех тяжелых генетических заболеваниях, семьям необходимо генетическое консультирование для обсуждения риска возникновения мутаций при планировании последующих беременностей и возможностей ранней пренатальной диагностики. Актуальны психологическая поддержка и междисциплинарное ведение пациентов с индивидуальным подходом к применению доступных методов лечения.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: Потекаев Н.Н., Поршина О.В., И.Ю. Голоусенко, Уджуху В.Ю.

Сбор и обработка материала: Гуменная Э.Р., Заторская Н.Ф., Валитова И.В., Касихина Е.И.

Написание текста: Касихина Е.И., Валитова И.В., Гребенюк В.Н., Орлова К.А.

Редактирование: Потекаев Н.Н., Поршина О.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study: Potekaev N.N., Porshina O.V., I.Yu. Golousenko, Udzhukhu V.Yu.

Collecting and interpreting the data: Gumennaia E.R., Zatorskaya N.F., Valitova I.V., Kasikhina E.I.

Drafting the manuscript: Kasikhina E.I., Valitova I.V., Grebenyuk V.N., Orlova K.A.

Revising the manuscript: Potekaev N.N., Porshina O.V.