Актуальными проблемами современной дерматовенерологии, онкологии и гинекологии продолжают оставаться диагностика и эффективное лечение больных с дистрофическими заболеваниями вульвы (ДЗВ), к числу которых относятся склероатрофический лихен, гиперпластическая дистрофия и смешанная дистрофия [1, 2]. В связи с отсутствием четких морфологических эквивалентов в дифференциальной диагностике данных патологических состояний некоторые авторы рекомендуют использовать обобщенный термин неопухолевые заболевания вульвы [3]. В последние годы отмечают тенденцию к значительному омоложению в структуре заболеваемости ДЗВ, хотя их распространенность среди женщин постменопаузального возраста также достаточно высока [4, 5]. В связи с локализацией процесса в интимной области, значительное число пациенток предпочитает не обращаться к специалистам и занимаются самолечением, поэтому показатели заболеваемости в значительной степени занижены. По данным A. Goldstein [6], распространенность склероатрофического лихена колеблется от 1:300 до 1:1000 женщин. Реальные цифры распространенности данного заболевания не удается зафиксировать также по причине разрозненного обращения больных к специалистам различного профиля. Поэтому изучение проблемы ДЗВ часто носит несогласованный характер, в то время как именно эта патология, в связи со значительным отрицательным влиянием на качество жизни пациенток, требует единого подхода к ведению больных [7]. Углубленное изучение проблемы ДЗВ продиктовано также тем, что 9—49% таких пациенток имеют риск злокачественной трансформации [1].

На сегодняшний день существует несколько теорий развития ДЗВ, одна из которых — нейроэндокринная [8]. Приоритет в разработке этого направления принадлежит гинекологам, что вполне закономерно. Поскольку дебют заболевания приходится преимущественно на перименопаузальный период, логично возникает ассоциация с нарастающим дефицитом эстрогенов. Роль дефицита эстрогенов и эстроген-рецепторов в генезе ДЗВ, сопровождающегося зудом вульвы — первым и основным симптомом данной патологии, — посвящен ряд публикаций отечественных и зарубежных ученых [1, 5, 9]. Усомниться в обоснованности этой теории заставляет то обстоятельство, что возрастная инволюция ткани вульвы претерпевает каждая женщина, следовательно, дистрофия должна развиваться у всех без исключения. Ряд исследователей отмечают возможную связь с нарушениями функции щитовидной железы и уменьшением содержания гонадотропных гормонов, однако и эта теория оказалась несостоятельной по той же причине: далеко не у всех женщин с нарушением функции щитовидной железы развивается ДЗВ. Friederich и Karla [10, 11] обнаружили в сыворотке крови женщин со склероатрофическим лихеном сниженные уровни дигидротестостерона и андростендиона, а также повышение концентрации свободного тестостерона и нормальные значения глобулина, связывающего половые гормоны. В то же время существовала аутоиммунная теория развития склероатрофического лихена [8, 12]. Роль аутоантител против антигенов, экспрессирующихся базальной мембраной эпидермиса, еще не до конца изучена, но широко распространенные нарушения в антигенной экспрессии в данной области, а также в сосочковом слое дермы были показаны в исследованиях P. Marren и соавт. [5].

Вполне логичное объяснение имела теория нейрогенного зуда и она могла бы поставить точку в научном поиске причин возникновения ДЗВ, но и эта теория порождала много вопросов, в первую очередь связанных с тем, почему зуд беспокоит именно в области вульвы. Были изучены различные психотипы пациенток, но какая-либо связь между тем или иным типом нервной системы и ДЗВ не была выявлена [13].

Наряду с перечисленными существует инфекционная теория развития дистрофии вульвы, согласно которой зуд вызывается присутствием у женщины тех или иных инфекционных агентов, обладающих пруритогенным эффектом, таких как Candida, Chlamydia trachomatis и других [14—17]. Данная теория в свете открытия высокоспецифичных методов диагностики урогенитальных инфекций получила новый виток развития: она находится на стадии изучения и имеет много сторонников [4, 18]. При инфекционном воспалении слизистой урогенитального тракта причиной зуда являются протеазы, выделяемые грибковой и бактериальной флорой [16]. В свою очередь трипсин, протеазы и другие кинины на фоне атрофических процессов и нервных стрессов потенцируют развитие кожного зуда без воспалительной реакции. Следует также учитывать богатый антигенный состав многих ИППП, который также способен запускать инфекционно-аллергический процесс.

В последние годы появились весьма интересные публикации, посвященные изучению роли вируса папилломы человека (ВПЧ) [1, 4]. Некоторые авторы высказывают предположение, что серотипы вируса, играющие ведущую роль в вирусном канцерогенезе шейки матки и вульвы, идентичны, благодаря чему ведущая роль 16-го и 18-го серотипов ВПЧ синхронно перенесена и на другие нозологические варианты поражения вульвы, что не вполне корректно [8]. В то же время известно, что изменения нервных ганглиев, происходящие под действием вирусов, а также способность вируса трансформироваться и разрушать нервные стволы неизбежно вызывает дистрофические и диспластические процессы в тканях. Существенной особенностью ВПЧ является его возможность переключаться с инфекции непродуктивного типа к инфекции продуктивного типа и наоборот. В первом случае вирус реплицируется синхронно с клеткой и не приносит ей вреда. Во втором случае он быстро размножается и лизирует клетку, высвобождая массу новых вирионов, способных инфицировать другие клетки [18]. Показано, что ВПЧ может оказывать также различное действие на слизистую. Так, проявлением продуктивного воздействия являются папилломы и кондиломы, а результатом трансформирующего действия могут быть внутриэпителиальные поражения (дисплазия, инвазивный рак) [18]. Однако не всегда носительство вирусной инфекции приводит к изменениям в коже гениталий. Полагаем, что при дистрофических процессах вульвы следует проводить самостоятельные исследования на присутствие онкогенных штаммов ВПЧ непосредственно в ткани вульвы.

Исходя из вышесказанного можно сделать вывод, что на сегодняшний день этиология и патогенез ДЗВ остаются не до конца изученными, что определяет актуальность дальнейших исследований в этом направлении, а тактика ведения пациенток с ДЗВ должна включать в себя расширенный диагностический поиск, направленный на выявление и устранение возможных причин, приведших к дистрофии вульвы.

Лечебные мероприятия при данной патологии направлены на коррекцию гипоксии тканей, восстановление микроциркуляции и трофики соединительнотканных структур. Алгоритм терапии ДЗВ подразумевает определенную этапность с идентификацией основного заболевания; купирование воспалительных явлений и зуда; восстановление барьерных функций кожи; разрушение психологической привязанности, то есть прерывание патологической нервно-рефлекторной цепочки при зуде [19].

Поскольку зуд является первым и основным симптомом заболевания, традиционно для его снижения используются различные методы и средства лечения: наружное применение ментола, камфары, танина, местных анестетиков. Некоторые авторы [20] рекомендуют использовать актуальные TRPМ8-агонисты, влияющие на периферические ноцицептивные сенсорные нейроны, вызывающие ощущение прохлады. Представителем TRPM8-агонистов является icilin, активность которого в 200 раз превышает ментол. Катионные каналы TRPM (Transient Receptor Potential М) участвуют в передаче сигнала в чувствительных нейронах. Функция TRP-каналов при их активации, позволяет ионам Na и Ca внедриться в клетки, что приводит к деполяризации и формированию потенциала действия и, в конечном итоге, к ощущению холода. Механизм купирования зуда связан с тем, что снижение местной температуры кожи уменьшает ощущение зуда через центральные тормозящие пути. Icilin активизирует TRPM8 рецепторы в различных направлениях. Однако это пока не доказано результатами крупномасштабных исследований.

До сегодняшнего дня используют такие местные анестетики, как гликокол, олигосахариды, каламин, капсаицин, доксепин, нитрат стронция. Авторы утверждают, что icilin может применяться при зуде вульвы неизвестного происхождения [20]. Общие рекомендации для облегчения симптомов включают устранение потливости и окклюзии кожи, прививание гигиенических навыков.

К современным средствам купирования зуда и явлений вульвита относят глюкокортикостероиды (ГКС), местные иммуномодуляторы и N-пальмитоил-этаноламин содержащие крема. Биологический эффект ГКС осуществляется посредством активации глюкокортикоидного рецептора (GR), хорошо изученного транскрипционного фактора. GR регулирует экспрессию генов по двум механизмам — транс-активационному и транс-репрессорному. Терапевтическое действие ГКС в основном реализуется через ДНК-независимую транс-репрессию — белок-белковое взаимодействие GR с факторами транскрипции (NF-κB, AP-1 и прочие). Эти транскрипционные факторы являются эффекторами медиаторов воспаления, антиапоптотических генов и молекул клеточной адгезии. Под действием ГКС наблюдается снижение активности этих факторов и их эфферентных путей, что ведет к подавлению пролиферации опухолевых клеток. Развитие многих осложнений терапии ГКС связано с транс-активацией, опосредованной взаимодействием гомодимера GR с палиндромными респонсивными элементами в промоторах и энхансерах генов, участвующих в регуляции метаболизма [21]. Не так давно были описаны селективные агонисты GR (SEGRA). Эти соединения связываются с GR, но активированный ими рецептор реализует свое действие в основном по транс-репрессорному механизму. Рандомизированное изучение сравнительной эффективности препаратов для местного воздействия показало высокую эффективность клобетазола пропионата 0,05%, мометазона фуроата 0,05% и пимекролимуса и не выявило существенных различий в результате их применения [22].

Кальциневрин является единственной известной серин-треониновой фосфатазой в кальций-кальмодулиновом контроле и ключевым регулятором иммунной системы [23]. В то же время лечение больных ингибиторами кальциневрина, такими как циклоспорин и FK506, для предотвращения отторжения трансплантата значительно увеличивает риск возникновения плоскоклеточного рака кожи, который является одной из основных причин смерти после трансплантации органов [23]. Согласно новейшим данным, локальное применение ингибиторов кальциневрина (такролимус, пимекролимус) дает шанс на выздоровление пациентам со склероатрофическим лихеном [24]. Мазь такролимус и крем пимекролимус представляют собой хорошую альтернативу топическим ГКС и не обладают побочными эффектами, характерными для них [25]. Оценка сравнительной эффективности клобетазола и пимекролимуса показала хорошую эффективность обоих препаратов, однако длительное применение клобетазола не рекомендуется [6].

Проводились исследования по изучению оптимального вида ткани для женского нижнего белья в качестве эффективного дополнения к местному лечению ГКС и увлажняющему крему, содержащему витамин Е, с целью профилактики и мониторинга склеротического лишая вульвы [26]. Установлено положительное действие ткани нижнего белья, в составе которого сочетаются чистые фиброины шелка с антибактериальным компонентом, не нарушающие природу бактериальной микрофлоры кожи и слизистой оболочки.

При выраженном дефиците эстрогенов с успехом применяют новое поколение эстрогенов — препараты эстриола (овестин) и его производных (синопаузе). Эстрогены благоприятно влияют на сосудистую стенку и улучшают трофику тканей вульвы. Но длительное применение эстрогенов из-за их выраженного пролиферативного эффекта может привести к дисфункциональным маточным кровотечениям и развитию гиперпластических процессов. Некоторые клиницисты считают необходимым включение андрогенов в терапию [18, 27].

Проведены исследования по изучению обоснованности вульвэктомии при вульводинии и вестибулодинии, однако эффективность плацебо-вмешательств коррелировала с таковой от интервенционных вмешательств, что позволяет предположить сомнительную эффективность последних [28]. Хирургические методы лечения, включающие криодеструкцию, лазерную коагуляцию, вульвэктомию, отличаются высокой травматичностью, частыми осложнениями и рецидивами. Рассматриваются возможности применения фотодинамической терапии (ФДТ), низкоинтенсивной, высокоэнергетической лазертерапии в лечении ДЗВ [2, 3, 9].

Метод ФДТ изначально нашел свое применение у пациентов с опухолевыми процессами, но впоследствии появились работы по применению ФДТ у женщин с фоновыми заболеваниями вульвы. В основе метода лежит селективное разрушение патологических тканей (злокачественных, воспалительных, инфицированных вирусом) под действием накапливающегося в клетках фотосенсибилизатора и поглощаемого им света (лазерное излучение или некогерентный источник света) в присутствии источника кислорода. Эффект лечения обусловлен различными механизмами и их комбинацией, а именно, фоторазрушением патологических клеток, разрушением сосудистой сети, активацией иммунного ответа. Для реализации фотодинамического эффекта успешно используют различные фотосенсибилизаторы I и II поколения, такие как аласенс, N-диметилглюкозаминовая соль хлорина Е-6 (фотодитазин) [3, 29]. Преимуществами метода ФДТ являются его избирательное воздействие на патологические ткани, малая инвазивность, возможность проведения повторных курсов лечения, а также отсутствие токсических и иммунодепрессивных реакций [3, 30]. Немаловажное значение имеет подбор оптимального режима ФДТ для уменьшения травматизации и сроков заживления тканей после процедуры воздействия.

С целью разрушения патологической нервно-рефлекторной цепочки, вызывающей зуд, могут применяться седативные препараты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, не лишенные побочных эффектов со стороны центральной нервной системы.

Перспективные исследования связаны с определением оптимальной силы и режима использования топических ГКС, изучением эффективности других местных препаратов, оценкой длительности ремиссии и профилактики обострений, оценкой снижения риска развития генитальной сквамозно-клеточной карциномы или генитальной интраэпителиальной неоплазии, и изучением качества сексуальной жизни пациентов с данной патологией.

Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день методы лечения направлены в основном на локальное воздействие и имеют паллиативный характер. Проблема лечения ДЗВ неразрывно связана с изучением ведущих патогенетических механизмов формирования зуда при данной патологии. Не исключено, что в каждом конкретном случае они будут индивидуальны. К настоящему времени, несмотря на обилие теорий и исследований, нет единой патогенетической концепции, объясняющей развитие ДЗВ, что обусловливает актуальность ее дальнейшего изучения.