Появление в начале 80-х годов XX века в арсенале дерматовенерологов системного изотретиноина (СИ) произвело эффект «разорвавшейся бомбы». Изначально разработанный для терапии тяжелых форм акне, СИ прекрасно зарекомендовал себя у отечественных и зарубежных дерматологов в качестве единственного радикального метода терапии акне любой степени тяжести, а также революционизировал подходы к терапии таких трудно курабельных дерматозов, как абсцедирующий и подрывающий фолликулит, перифолликулит Гоффмана, грамнегативный фолликулит, декальвирующий фолликулит, синдром Аперта, инверсное акне, гидраденит, папулопустулезная и конглобатная розацеа, ихтиоз, болезнь Дарье, красный волосяной отрубевидный лишай Девержи, эритематоз, красный плоский лишай, актинический кератоз, пигментная ксеродерма, плоскоклеточный рак кожи, базалиома, Т-клеточная лимфома кожи. Не уступая по эффективности моноароматическим ретиноидам, СИ демонстрирует прекрасные результаты при терапии псориаза (по методике ре-ПУВА) [1, 8].

Ретиноиды — одна из наиболее перспективных групп дерматотропных препаратов нашли применение в предупреждении и уменьшении размеров послеродовых «растяжек», морщин, солнечных ожогов, пигментных пятен, ускорения роста волос и ногтей. Показана эффективность ретиноидов у больных с атрофией кожи при длительном применении кортикостероидных мазей. Они рекомендованы в офтальмологии при лечении «сухости глаза», в стоматологии при пародонтозе и для улучшения состояния больных хроническим отитом. Ретиноиды показаны при предраковых состояниях, онкологических заболеваниях кожи, слизистых оболочек, крови и молочной железы. Обнаружено свойство ретиноидов ослаблять побочные эффекты цитостатиков и повышать иммунитет [8].

В начале 80-х годов был синтезирован изомер третиноина — изотретиноин (13-цис-ретиноевая кислота, или 13цРК). В 1987 г. с открытием ядерных рецепторов к ретиноевой кислоте началась эра изучения молекулярных механизмов действия ретиноидов. Ядерные рецепторы к ретиноевой кислоте (Retinoic Acid Receptor, RARs) представляют собой димерные белки, одним из компонентов которых всегда является ядерный рецептор Retinoic Х (неизвестный) Receptor-α (RXR-α). В зависимости от разновидности второго белка, лигандами к которому являются третиноин (транс-ретиноевая кислота, тРК), витамин D, тироксин и медиаторы воспаления, существует четыре вида димеров. Для активации димерного рецептора необходимо одновременное взаимодействие двух лигандов с соответствующими рецепторными участками. Выделяют три подтипа RARs (α-, β- и γ-RAR), лигандами для которых выступают тРК, 13цРК и их 4-оксометаболиты. Позднее RARs были открыты RXRs (α-, β- и γ-RXR), с которыми связываются молекулы — рексиноиды (9цРК и 4о-9цисРК). После взаимодействия комплекс рецептор—ретиноид связывается с определенной нуклеотидной последовательностью ДНК, результатом чего является повышение синтеза белка-регулятора транскрипции гена, отвечающего за пролиферацию и дифференцировку кератиноцитов или сальных желез. RAR-β у человека отсутствуют, на долю RAR-γ приходится 87% всех RAR, а RAR-α — 13%. В коже человека количество всех типов RXRs превышает таковое RARs в 5 раз; на 90% они представлены RXR-α. Нормализация процесса кератинизации и усиление десквамации кератиноцитов в infrainfundibulum сально-волосяных фолликулов (СВФ) происходит за счет связывания ретиноидов с RAR-γ, а воздействием на RAR-α кератиноцитов acroinfundibulum и кожи объясняются побочные реакции. В себоцитах, наоборот, преобладают RXR-α, стимуляция которых приводит к апоптозу себоцитов и как следствие — к уменьшению салообразования [1, 8].

В настоящее время на российском фармацевтическом рынке СИ представлен несколькими препаратами, в частности, препаратом Сотрет («Ранбакси Лабораториз Лимитед», Индия). Действующее вещество препарата Сотрет — СИ (13цРК) является пролекарством. Попав в организм, 13цРК всасывается в кишечнике и разносится кровью в связанном с транспортным белком состоянии по организму. Клиническая эффективность СИ объясняется его внутриклеточной изомеризацией в две основные молекулы — транс-РК и 9цРК, которые затем окисляются до метаболитов: самого активного — 4оксо-13цРК и самого стабильного — 4оксо-9цРК. Выраженное себостатическое действие (снижение секреции кожного сала и уменьшение размеров сальной железы) объясняется воздействием 4оксо-9цРК на рецепторы RXR-α себоцитов. Влияние СИ на комедоны объясняется воздействием на процессы дифференцировки и кератинизации корнеоцитов протока СВФ за счет связывания тРК и 4о-13цРК с RAR-γ. Подавляя продукцию провоспалительных цитокинов и ЛТВ4 благодаря блокаде toll-рецепторов 2-го типа на поверхности иммунокомпетентных клеток, препарат Сотрет оказывает выраженное влияние на воспалительные элементы, а восстановление аэрации в протоке СВФ и уменьшение выработки кожного сала как питательной среды для факультативных анаэробов реализует косвенное бактериостатическое действие препарата [1, 8].

До начала терапии препаратом Сотрет каждый месяц в процессе лечения и по его окончании пациентам необходимо проводить биохимический анализ крови для определения сохранности дезинтексикационной функции печени (аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза) и липидного профиля (общие триглицериды и общий холестерин). До начала терапии также оценивается почечный клиренс (креатинин). Поскольку С.И. может оказать негативное влияние на плод (тератогенный эффект), женщинам детородного периода до начала терапии, в конце каждого месяца и через 2 мес после завершения курса лечения необходимо проводить тест на беременность, а также брать с пациенток расписку об их обязанности использовать на протяжении всего курса и 2 мес по его окончании два метода контрацепции (гормональный, а также барьерный или химический). Лечение женщин начинают с 1-го дня ближайшего менструального цикла при отрицательном результате теста на беременность.

Препарат Сотрет применяют для лечения акне в суточной дозировке 0,5—1,0 мг на 1 кг массы тела больного 1 или 2 раза в сутки, желательно в конце приема пищи, содержащей небольшое количество растительных жиров. Использование более низких суточных дозировок препарата (менее 0,5 мг/кг) сопряжено с высоким риском последующего рецидива акне. Оптимальный результат терапии достигается по достижении суммарной дозы (СД) препарата в организме, равной 120–150 мг на 1 кг массы тела больного. Превышение С.Д. свыше 150 мг/кг не оказывает более выраженного действия на акне, но сопряжено с высоким риском побочных явлений. Продолжительность лечения зависит от варьирования суточной дозы препарата на протяжении курса лечения, а также от порога С.Д. Так, продолжительность лечения при постоянной суточной дозе 0,5 мг на 1 кг массы тела и СД 120 мг на 1 кг массы тела составит 8 мес. Очевидное уменьшение воспалительных изменений на лице наблюдается к концу 1-го месяца терапии, а на туловище ― на 6—8-й неделе. Полный регресс высыпаний отмечается на 4—5-м месяце, а выздоровление наступает только по достижении СД, равной 120—150 мг на 1 кг массы тела [5, 8, 9].

В исследовании, проведенном на базе Уральского научно-исследовательского института дерматовенерологии и иммунопатологии (Екатеринбург) под руководством проф. М.М. Кохан, приняли участие 23 больных акне с различной степенью тяжести. Целью наблюдения была оценка эффективности и переносимости терапии препаратом Сотрет. По результатам исследования было установлено, что у больных акне средней тяжести назначение препарата Сотрет в стартовой дозе 0,3—0,4 мг на 1 кг массы тела в сутки с длительностью курса лечения до 4—5 мес позволяет добиться клинического выздоровления у 90% пациентов. У больных акне тяжелой степени препарат Сотрет, назначенный в дозе 0,5—0,7 мг на 1 кг массы тела в сутки с длительностью курса до 6 мес, позволил достичь клинического выздоровления у 75% больных и значительного улучшения — у 25%. В группе пациентов с конглобатными и инверсными акне, в том числе абсцедирующим и подрывающим перифолликулитом Гоффманна, терапия препаратом Сотрет в дозе 0,75—1,0 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение 6 мес привела к значительному улучшению клинического состояния у всех пациентов. Нежелательные явления в процессе терапии препаратом Сотрет были слабо или умеренно выражены и носили предсказуемый характер, не требуя прекращения лечения. Гемограмма и биохимические показатели сыворотки крови при мониторинге в процессе лечения не имели патологических отклонений [2].

Цель исследования под руководством проф. Ю.Н. Перламутрова на базе кафедры кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова — определение эффективности и безопасности препарата Cотрет при лечении больных тяжелой и резистентной к другим методам лечения формами акне. Участниками исследования стали 30 больных (19 из них со средней степенью акне, 11 — с тяжелой). Всем им проведена монотерапия с использованием препарата Сотрет. Формирование клинической ремиссии было зарегистрировано у 28 (93,33%), легкая форма заболевания — у 2 (6,67%) больных. Нежелательные явления носили дозозависимый характер и преимущественно зарегистрированы в первые 3 мес терапии. Клинически они выражались хейлитом у всех больных, ретиноевым дерматитом — у 18 (60%), конъюктивитом — у 2 (6,67%). Все нежелательные явления легко купировались, хорошо переносились пациентами и не являлись серьезными. Изменения в показателях клинического и биохимического анализа крови у всех больных не являлись значимыми: не превышали порога 30% от значений, полученных до лечения. Выявлено, что применение препарата Сотрет при лечении больных акне способствовало улучшению качества жизни при средней степени тяжести течения заболевания на 93,53%, при тяжелой — на 82,74%, что сопровождалось повышением повседневной активности, качества сна и коммуникаций в семье и в учебно-профессиональной сфере [7].

В исследовании на базе Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Министерства обороны РФ (Санкт-Петербург) под руководством проф. А.В. Стаценко проведена оценка противоугревой эффективности препарата Сотрет у 50 больных акне. Все пациенты получали монотерапию препаратом Сотрет в расчете 0,5—0,7 мг на 1 кг массы тела в сутки до достижения курсовой дозы 120 мг/кг. Нежелательных реакций, требующих отмены препарата, за отчетный период не выявлено. В результате лечения у всех больных достигнуто клиническое выздоровление. Полученные клинические результаты применения препарата Сотрет указывают на высокий уровень его безопасности и переносимости, что позволяет рекомендовать это средство для лечения папулопустулезных акне тяжелой степени, узловатых и конглобатных акне [10].

В течение примерно 1-го месяца использования СИ неизбежно появляются нежелательные симптомы, например, так называемый ретиноидный дерматит (РД) в виде эритемы, шелушения кожи, чувства жжения, появления новых высыпаний. Явления Р.Д. объясняются тремя факторами. Во-первых, проявления симптомов РД особенно выражено при использовании наружных препаратов на основе третиноина и изотретиноина, которые провоцируют РД, стимулируя RAR-α на поверхности кожи. Во-вторых, явления РД особенно выражены в весенне-летнее время, когда отмечается наибольшая солнечная нагрузка на кожу. Ультрафиолетовые лучи, вызывая простой контактный дерматит, потенцируют побочные явления ретиноидов, что проявляется в виде эритемы и шелушения. В-третьих, по-видимому, натуральные ретиноиды и их синтетические аналоги (в том числе СИ) являются частичными агонистами RARs и RXRs, т. е. в присутствии другого лиганда (полного агониста этих рецепторов) они ведут себя как антагонисты и биологический эффект извращается или полностью отсутствует, а при отсутствии естественного агониста ретиноиды стимулируют RARs и RXRs со 100% биологическим эффектом. Нам представляется вероятным, что полным агонистом RARs и RXRs является линоленовая кислота (Лк). В первые месяцы терапии СИ неизбежно обострение процесса в виде увеличения количества высыпаний, появления эритемы, сухости, шелушения и чувства жжения. Возникновение этих реакций объясняется тем, что в присутствии даже небольшого количества Лк проникший в кожу СИ в виде лекарственного препарата ведет себя как антагонист и блокирует RARs и RXRs. В ответ на блокаду рецепторов и отсутствие биологического эффекта клетка начинает экспрессировать дополнительное количество ядерных RARs и RXRs. Через несколько недель, в течение которых лечение СИ продолжается, его концентрация в коже, видимо, становится несоизмеримо больше по сравнению с концентрацией Лк, а значительно возросшее количество RARs и RXRs позволяет СИ проявить себя как полный агонист последних, полностью эмитируя Лк. Таким образом, явления РД неизбежны в начале курса терапии больных акне СИ и носят полностью обратимый характер [3, 4, 6].