Изотретиноин — ретиноид, одобренный Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) в 1982 г. для лечения тяжелых и стойких угревых высыпаний [1]. Изотретиноин является единственным лекарственным средством, способным воздействовать на все четыре патогенетических механизма акне: гиперсеборею, гиперкератоз, колонизацию Cutibacterium acnes и воспаление [1]. В случае тяжелых или среднетяжелых форм узловато-кистозных и папулезно-пустулезных угрей пероральный прием изотретиноина часто назначается в качестве терапии первой линии [2, 3]. Последние европейские и американские клинические рекомендации включают назначение изотретиноина уже при акне средней тяжести, особенно если заболевание быстро рецидивирует после прекращения топического лечения [2, 4, 5]. Российские клинические рекомендации склоняются к назначению изотретиноина в основном в случае тяжелых форм заболевания, так как препарат потенциально тератогенен и обладает рядом побочных эффектов [3].

Наиболее распространенными побочными эффектами системного применения изотретиноина является сухость кожи и слизистых, реже возникают головная боль, алопеция, артралгии и миалгии, проблемы со сном. Тяжелые нежелательные явления (такие как депрессия или воспалительные заболевания кишечника) встречаются редко [5—8].

Несмотря на то что сухость кожи и слизистых — это предсказуемый, контролируемый и полностью обратимый побочный эффект терапии изотретиноином, он может доставлять определенные неудобства пациентам. Выраженная сухость губ с появлением корок и болезненных трещин встречается у 90—100% пациентов, принимающих системные ретиноиды [5]. В некоторых случаях эти побочные эффекты доставляют значительный дискомфорт и настолько тяжело переносятся, что приводят к некомплаентности или даже отказу от лечения [9]. Коррекция и профилактика данных нежелательных явлений является ключом к успеху терапии акне системными препаратами изотретиноина [10].

Цель исследования — определение эффективности и безопасности применения инъекционной формы частично-перекрестно-связанной (смеси нативной и стабилизированной) гиалуроновой кислоты и сорбитола для уменьшения проявлений сухости губ на фоне применения изотретиноина.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 10 женщин в возрасте 20—30 лет (средний возраст 26±3,2 года), принимающих изотретиноин для лечения акне. Назначение изотретиноина проводилось врачом-дерматологом после осмотра и обследования, все пациентки были проинформированы о побочных эффектах изотретиноина и необходимости контрацепции на период лечения. На момент включения пациенток в исследование они находились на разных этапах курса лечения изотретиноином в дозах 0,3—1,15 мг/кг (в большинстве случаев 0,5—0,9 мг/кг). Все пациентки предъявляли жалобы на выраженную сухость губ, сопровождающуюся образованием трещин и корок, причем наружные средства (бальзамы и смягчающие препараты) не купировали дискомфорт полностью. Также пациентки обращали внимание на то, что из-за шелушения и сильной складчатости губ они не могут использовать декоративную губную помаду.

Для клинической оценки тяжести ретиноидного хейлита J. Ornelas и соавт. [11] предложена клиническая шкала, учитывающая различную степень выраженности основных его признаков (таблица).

Таблица. Шкала оценки степени выраженности хейлита, ассоциированного с ретиноидами, по Ornelas

По шкале Ornelas степень тяжести хейлита у пациенток при включении в исследование составила в среднем 6±1,6 балла.

После осмотра и процедуры подписания протокола информированного добровольного согласия проводили в области красной каймы губ однократную инъекцию дермального имплантата, содержащего смесь нативной и стабилизированной гиалуроновой кислоты (12,5 мг/мл), а также сорбитол в объеме 1 мл (Stylage HydroMax, Vivacy Laboratoires, Франция, ФСЗ 2009/03607). Техника введения подбиралась индивидуально в зависимости от анатомических особенностей и потребностей пациента. По условиям исследования пациентки должны были придерживаться привычного наружного ухода за зоной губ. Также им было рекомендовано избегать прямых солнечных лучей и использовать солнцезащитные средства с высоким солнцезащитным фактором (Sun Protection Factor — SPF), особенно в зоне повреждения кожи.

Контроль состояния губ проводили при первом визите (до проведения процедуры), а также через 2 нед и 4 нед после процедуры. Методы контроля включали осмотр с определением степени тяжести хейлита, фотографирование в высоком разрешении (в одной проекции) при каждом осмотре, а также заполнение опросника общего эстетического улучшения (Global Aesthetic Improvement Scale — GAIS) врачом и пациентками. Оценку общей удовлетворенности результатом по 5-балльной шкале GAIS (–1 — стало хуже; 0 — отсутствие эффекта; 2 — результат заметен, но он неудовлетворительный; 4 — удовлетворительный результат; 5 — отличный результат, отвечающий ожиданиям) проводили через 2 нед и в конце исследования (через 4 нед после процедуры). Также пациентки заполняли опросник ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни) на каждом визите, при этом их просили оценивать влияние сухости губ и хейлита, а не основного заболевания. Контроль нежелательных явлений проводился на всех этапах исследования.

Результаты

После инъекций препарата гиалуроновой кислоты клиническая оценка тяжести хейлита уменьшилась с 6±1,6 балла до 2,3±0,74 балла через 2 нед и до 0,8±0,8 балла через 4 нед (рис. 1). При этом пациентки, принимающие изотретиноин в дозировке до 1 мг, демонстрировали несколько более быстрое и значительное снижение показателей по шкале Ornelas (1,67±0,77 балла через 2 нед и 0,5±0,77 балла через 4 нед после процедуры) по сравнению с пациентками, принимающими изотретиноин в более высоких дозах (2,75±0,75 балла через 2 нед и 1,2±0,5 балла через 4 нед после процедуры) при одинаковой исходной оценке тяжести хейлита. Помимо субъективного уменьшения сухости и количества трещин в области красной каймы и комиссур, разрешения корочек пациентки отмечали значительное эстетическое улучшение: инъекция не меняла привычные объем и форму губ, но позволяла разгладить мелкие складки и морщины, губы выглядели более гладкими и визуально привлекательными. Пациентки продолжали использование наружных ухаживающих средств, но в меньшем объеме. Улучшение качества кожи губ позволило женщинам, ранее использовавшим декоративную косметику для губ, вернуться к ее применению.

Рис. 1. Динамика оценки тяжести хейлита по шкале Ornelas, баллы (n=10).

Отмечена высокая удовлетворенность как врача, так и пациенток результатами лечения. Средний балл по опроснику GAIS составил 4,9±0,18 балла по мнению врача и 4,6±0,56 балла по мнению пациенток (что соответствует оценкам «удовлетворен» или «полностью удовлетворен») (рис. 2). При этом выявлена обратная корреляция между дозой изотретиноина и уровнем удовлетворенности. Пациентки, принимающие изотретиноин в дозе до 1 мг/кг, демонстрировали более высокий уровень удовлетворенности (5 баллов по оценке врача и 4,8±0,27 балла по оценке пациенток), тогда как пациентки, принимающие препарат в дозе 1 мг/кг и более, были удовлетворены результатом в несколько меньшей степени (4,75±0,38 балла по мнению врача и 4,25±0,75 балла по мнению пациенток).

Рис. 2. Оценка общей удовлетворенности врача и пациенток результатами лечения по шкале GAIS через 4 нед после процедуры, баллы (n=10).

По данным опросника ДИКЖ, наблюдалось весьма значительное улучшение качества жизни пациенток (рис. 3). До начала исследования оценка по опроснику ДИКЖ составляла 15±4,4 балла, что соответствует выраженному влиянию хейлита на качество жизни. Через 2 нед после введения препарата индекс составлял 4,1±3,2 балла (незначительное влияние хейлита на качество жизни), через 4 нед — 0,8±0,96 балла (отсутствие влияния хейлита на качество жизни). При этом также была выявлена обратная корреляция с назначенной дозой изотретиноина. Пациентки, принимающие изотретиноин в дозе менее 1 мг/кг, изначально демонстрировали высокие оценки по шкале ДИКЖ (17±2,8 балла и выше), но после процедуры индекс снижался быстро и выраженно (3,3±2,8 балла через 2 нед и 0,2±0,3 балла через 4 нед). Тогда как пациентки, принимающие изотретиноин в более высоких дозах, изначально оценивали свое состояние в 11±4,4 балла. Возможно, их беспокойство в основном было связано с основным заболеванием. После процедуры снижение индекса у них было более медленным и менее выраженным (5,25±2,6 балла через 2 нед и 1,75±1,25 балла через 4 нед). Автор предполагает, что повторное проведение процедуры (или введение большего объема препарата при первой процедуре) позволило бы нивелировать различия между показателями удовлетворенности и ДИКЖ между группами.

Рис. 3. Динамика оценки по опроснику ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни), баллы (n=10).

Фотографии (в динамике) пациенток, участвовавших в исследовании, представлены на рис. 4—7.

Рис. 4. Пациентка 1, изотретиноин в дозе 0,8 мг/кг.

Клиническая картина области красной каймы губ до начала лечения (а) и через 4 нед после проведенных инъекций (б).

Рис. 5. Пациентка 2, изотретиноин в дозе 1,15 мг/кг.

Клиническая картина области красной каймы губ до начала лечения (а) и через 4 нед после проведенных инъекций (б).

Рис. 6. Пациентка 3, изотретиноин в дозе 0,8 мг/кг.

Клиническая картина области красной каймы губ до начала лечения (а) и через 4 нед после проведенных инъекций (б).

Рис. 7. Пациентка 4, изотретиноин в дозе 0,3 мг/кг.

Клиническая картина области красной каймы губ до начала лечения (а) и через 4 нед после проведенных инъекций (б).

Выявленные в ходе исследования нежелательные явления были связаны с проведенной инъекционной процедурой (незначительные кровоизлияния и отечность в зоне губ) и разрешались самостоятельно в течение нескольких дней. В целом пациентки хорошо переносили как саму процедуру, так и период реабилитации, что может свидетельствовать о безопасности применения препарата даже у пациентов, находящихся на терапии системными ретиноидами.

Обсуждение

Хейлит — дозозависимое и прогнозируемое нежелательное явление при терапии пероральными ретиноидами, которое, по сути, является маркером адекватного подбора дозировки и соблюдения режима применения [12]. Обычно первые признаки сухости губ возникают уже на 7-й день от начала терапии, и отсутствие хейлита должно насторожить лечащего врача в плане вероятной некомплаентности пациента и нарушения им рекомендаций [10, 13]. Однако выраженная сухость неизбежно беспокоит пациента и значительно снижает качество его жизни. Тяжелый хейлит с формированием трещин и корочек может приводить к затруднению мимики, приема пищи и артикуляции [13].

На сегодняшний день пациентам с хейлитом, индуцированным приемом ретиноидов, чаще всего назначают смягчающие и увлажняющие губы наружные средства (бальзамы или гигиеническую помаду) [10, 12, 14—16]. Описан позитивный эффект средств для губ с содержанием стероидов для контроля воспаления [17]. Такие меры в достаточной степени эффективны, но не всегда способны полностью устранить симптоматику. В нескольких исследованиях продемонстрирован положительный эффект при пероральном приеме препаратов омега-3-полиненасыщенных жирных кислот [16, 18, 19]. Некоторые авторы предполагают, что комплексные биодобавки с содержанием антиоксидантов могут давать некоторое улучшение, однако эти данные противоречивы [16]. Ограниченный положительный опыт касается применения инъекционной формы декспантенола для мезотерапии области красной каймы губ при их сильной сухости в результате приема изотретиноина [20, 21]. Российские авторы имеют позитивный опыт проведения аутоплазмотерапии [22].

Мезотерапия и биоревитализация препаратами на основе гиалуроновой кислоты активно применяются для улучшения внешнего вида и оздоровления кожи. При использовании для ревитализации инъекционных форм высокомолекулярной нативной и стабилизированной гиалуроновой кислоты отмечается пролонгированная гидратация кожи [23—25]. Клинические наблюдения за пациентами показывают, что на фоне проведения биоревитализации губ или введения препаратов, содержащих комплекс стабилизированной и нативной гиалуроновой кислоты, с целью коррекции формы и объема губ разрешаются признаки эксфолиативного хейлита. Все это служит обоснованием для терапии хейлита, возникающего на фоне применения изотретиноина, путем инъекций препаратов гиалуроновой кислоты в область красной каймы губ.

Результаты настоящего исследования демонстрируют выраженное улучшение как внешнего вида, так и субъективных ощущений пациенток, а также их высокую удовлетворенность проведенным лечением. Инъекционный имплантат Stylage HydroMax содержит нативную и стабилизированную формы гиалуроновой кислоты, что является оптимальным для оказания немедленного увлажняющего действия и создания пролонгированного гидрорезерва. Кроме того, высокомолекулярная нативная гиалуроновая кислота обладает выраженным противовоспалительным действием [26]. Сорбитол, в свою очередь, обеспечивает дополнительную гидратацию и антиоксидантный эффект [27].

После проведения инъекции пациентки отмечали достаточно быстрое достижение эффекта увлажнения губ. Ко второй неделе клиническая картина значительно улучшилась и сохранялась таковой на протяжении 4 нед наблюдения. Дальнейшее наблюдение за пациентками показало, что эффект частично сохраняется на протяжении 3 мес. На этом сроке можно рекомендовать повторную процедуру.

Заключение

Результаты исследования демонстрируют высокую эффективность и безопасность применения дермального имплантата на основе комплекса нативной и перекрестно-связанной гиалуроновой кислоты с сорбитолом для лечения хейлита, вызванного приемом пероральных ретиноидов. Использование опросника ДИКЖ (дерматологический индекс качества жизни) позволило выявить эффекты в отношении качества жизни, не связанные непосредственно с эстетикой губ.

Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.