Представления об этиологии атопического дерматита (АтД) до недавнего времени ограничивались перечнем аллергенов: бытовые, эпидермальные, пыльцевые, грибковые, пищевые и другие. Кроме того, у детей раннего возраста к факторам риска относят плохую переносимость пищевых продуктов и расстройства системы пищеварения, а у взрослых — дисбактериоз, паразитарные инвазии, хронические инфекции, нарушения психики [2].

В известном руководстве по дерматологии выделяют три основных вида дефектов при АтД:

1) дефекты барьерной функции эпидермиса;

2) дефекты врожденного иммунитета;

3) дефекты иммунной регуляции [8].

В онлайн каталоге генов и генетических заболеваний человека OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) при поиске по ключевым словам «atopic dermatitis» обнаруживают 91 реферат, «dermatitis» — 186 рефератов [19]. Таким образом, как фенотип АтД представляется гетерогенным, с позиции этиологии, состоянием. Однако часто поиск этиологической причины ограничивается аллергопробами стандартного круга аллергенов. Если аллерген установить не удалось, то начинается стандартное лечение АтД в соответствии со стадией и тяжестью кожного процесса. В части случаев такой подход оказывается неэффективным, поскольку не устранена причина развития заболевания и отсутствует воздействие на ключевые звенья патологического процесса.

Структура патологии человека, с точки зрения медицинской генетики, состоит из нескольких основных групп заболеваний: мультифакториальные, моногенные, хромосомные и болезни с нетрадиционным типом наследования. Считают, что около 90% заболеваний относится к категории мультифакториальных. Еще на заре развития медицинской генетики предполагали, что по мере накопления фундаментальных знаний доля мультифакториальных заболеваний в структуре патологии человека будет уменьшаться за счет перехода части случаев в другие категории, в первую очередь — в категорию моногенных болезней, что и произошло с АтД. Согласно последним западноевропейским данным, около 50% больных АтД имеют мутацию с образованием стоп-кодона в гене филаггрина [33], т. е. фактически у них имеется моногенная форма АтД. В Японии эта оценка скромнее — 25—35%. В России пока не проводилось полного секвенирования гена FLG, но согласно последним исследованиям, частота мутаций в гене FLG у больных АтД составляет не менее 15—20% [5, 22]. Филаггрин является ключевым белком, участвующим в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции. Он образуется в ходе окончательной дифференцировки клеток зернистого слоя, когда профилаггрин кератогиалиновых гранул протеолитически разрезается на молекулы филаггрина, которые быстро агрегируют с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой слой является барьером, предотвращающим не только потерю воды, но и попадание аллергенов и инфекционных агентов.

Известно, что вульгарный ихтиоз ассоциирован с мутациями 2282del4 и R501X в гене FLG. В трех семьях пациенты-родственники с выраженными проявлениями вульгарного ихтиоза были гомозиготами по R501X. В других семьях и изолированных случаях пациенты с выраженными проявлениями вульгарного ихтиоза были компаунд-гетерозиготами (R501X и 2282del4). Гомозиготы и компаунд-гетерозиготы кроме выраженных фенотипических проявлений ихтиоза имеют гистологически видимый дефект. Другие исследователи [30] показали, что в семьях с вульгарным ихтиозом многие гомозиготы и гетерозиготы по этим двум мутациям также имеют АтД (MIM 603165), а в части случаев и бронхиальную астму (MIM 600807). АтД встречался и у лиц с мягкими проявлениями вульгарного ихтиоза, которые оказались гетерозиготами по одной из мутаций (R501X или 2282del4). Никто из членов семей без этих мутаций не имел АтД. В другом исследовании показали ассоциацию этих мутаций с АтД, с уровнем IgE, с повышенной исчерченностью ладоней у больных с А.Д. Показано, что полиморфизм числа тандемных повторов гена филаггрина ассоциирован с сухостью кожных покровов [13]. По данным R. Ginger и соавт. [20], у носителей аллеля с 12 повторами сухость кожных покровов встречается в 4 раза реже, чем у носителей других аллелей. Доказано нарушение барьерной функции кожи, с повышением ее проницаемости у больных с АтД на непораженных участках кожи. Носительство мутаций в гене FLG у больных с АтД ассоциировано со значительным снижением гидратации stratum corneum [28]. Кроме того, у больных с мутациями в гене FLG индекс клинической тяжести заболевания (SCORAD) сильно коррелирует с трансэпидермальной потерей воды (ТЭПВ), гидратацией и толщиной stratum corneum (SC), тогда как у больных с АтД без мутаций такая корреляция отсутствует.

Тактика ведения больных с АтД с мутациями в гене FLG и без мутаций отличается. При наличии мутаций в гене FLG основным компонентом схемы лечения становятся мази/крема, восстанавливающие кожный барьер, а глюкокортикоиды и ингибиторы кальциневрина назначают исключительно для снятия остроты процесса максимально короткими курсами. Генотипирование в семьях больных с мутациями может быть использовано для выявления детей-носителей мутаций, предрасположенных к развитию АтД, и проведения целенаправленной первичной профилактики исключая все триггерные факторы, например, перхоть кошачьих и пр. Это особенно важно в семьях с АтД, поскольку дети рождаются без видимых клинических проявлений. Объединение данных генотипирования с семейным анамнезом позволит предложить более эффективные пути индивидуальной профилактики [14]. Сильная корреляция была обнаружена между SCORAD и специфическим IgE к домашней пыли (r=0,66; р<0,05), клещевому аллергену (r=0,53; р<0,05) и кошачьей перхоти (r=0,64; р<0,05) у пациентов с АтД с мутациями в гене FLG, но такой корреляции не было у пациентов с АтД без мутаций [28]. На двух больших независимых когортах детей показана сильная взаимосвязь между носительством мутаций (R501Х и 2282del4) в гене FLG и контактом с кошачьей перхотью в первый год жизни с ранним развитием АтД [9]. Авторы считают, что кошачья перхоть существенно повышает риск развития АтД в первый год жизни у носителей мутаций в гене FLG, и поэтому не рекомендуется содержание кошки в доме, где проживает такой ребенок. Мутации в гене FLG — самый сильный и самый хорошо подтвержденный генетический фактор риска развития АтД. Они участвуют в первых этапах развития этого заболевания и способствуют его хронизации. Их идентификация создает потенциал целенаправленного вмешательства и лечения и может в конечном итоге привести к созданию новой молекулярной классификации АтД. Взаимодействие средовых и генетических факторов с нуль-аллелями гена FLG, которое приводит к развитию АтД, продолжает изучаться.

Ранее в 2007 г. была определена частота мутации 2282del4 в популяции Новосибирска (3,9%) и у больных ВИ (45%) [4]. Позже было показано, что частота мутации 2282del4 в группе больных АтД выше, чем в популяции (12,8 и 3,8% соответственно; р=0,001). Отношение шансов (ОШ) обнаружить носителя делеционного аллеля в группе больных АтД в 3,7 раза выше, чем в контрольной (95% ДИ 2,1—6,3). Достоверных различий в частоте мутации R501X между группой с АтД и контрольной обнаружено не было (2,3 и 1,1% соответственно) [5]. В другом исследовании подтвердили вклад мутации 2282del4 в развитие АтД среди населения Новосибирска [22], а также факт низкой частоты мутации R501X по сравнению с популяцией Западной Европы. Кроме того, показали низкую частоту мутаций R2447X и S3247X как в популяции, так и при АтД [22].

На российской популяции серьезных масштабных исследований мутаций в гене FLG пока нет, но если суммарная доля носителей нуль-мутаций в гене FLG у больных АтД достигнет даже 30%, не следует думать, что оставшиеся 70% относятся к мультифакториальным состояниям. АтД может сочетаться не только с вульгарным ихтиозом, но и с Х-сцепленным ихтиозом [15] и рядом ихтиозиформных изменений кожи [6], в частности с синдромом Нетертона [40], а также с эктодермальными дисплазиями [25].

Поиски генов и их полиморфизмов, ассоциированных с АтД как мультифакториальным заболеванием, до сих пор продолжаются. В настоящее время в базе HuGE Navigator (version 2.0) зарегистрировано 211 генов, проверенных на ассоциацию с АтД [18]. Гены, по которым имеется не менее трех публикаций: FLG, IL10, IL4, IL13, TNF, IL4R, SPINK5, IL6, GSTM1, GSTP1, IL1B, TLR2, IL18, FCER1A, DEFB1, CD14, GSTT1, IL5, IL12B, TLR4, STAT6. Еще по 33 генам имеется две публикации, все остальные проверялись на ассоциацию с АтД однократно. Проведено несколько десятков полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). Информации накоплено уже много, как и по другим мультифакториальным болезням, но перехода количества в качество пока не произошло, не случилось того качественного прорыва в понимании их этиопатогенеза, что привело бы к разработке алгоритмов ведения больных, совмещающих представления доказательной медицины с персонализированным подходом.

Фенотип АтД (или сходные изменения кожи) встречается на фоне моногенных наследственных заболеваний обмена веществ (чаще у детей раннего возраста). АтД при фенилкетонурии и гистидинемии описали почти полвека назад [16, 39]. Еще в 70-е годы XX века описали ассоциацию АтД с первичным кожным амилоидозом [35], а в последующем эта связь была неоднократно подтверждена [11, 23].

Важную роль в клинике АтД играют продукты, входящие в рацион питания пациента. Они могут выступать не только как аллергенные, но и как неаллергенные триггеры раздражения и зуда кожи. В первую очередь это касается фруктов и овощей, таких, например, как томаты или цитрусовые. У аллергологов много данных о том, что чувствительность к этим продуктам индивидуальна [1]. Некоторые продукты могут являться псевдоаллергенами у конкретного больного и вызывать зуд из-за входящих в них фруктовых кислот, каротина и других природных веществ, которые являются раздражителями, их можно обнаружить и в моче. Существуют справочники по нормам содержания различных веществ в моче. Отклонение от нормы может свидетельствовать как о нарушении обмена того или иного вещества в организме, так и о недостаточности ферментативной функции организма для переработки этого вещества, поступающего с пищей. В стандартный арсенал медико-генетической службы еще с конца прошлого века вошли количественные, полуколичественные тесты и хроматографические методы исследования, используемые для скрининга и верификации наследственных болезней обмена веществ (НБО) (Приказ Минздрава Р.Ф. № 316 от 30.12.93). Для селективного скрининга НБО в рутинном варианте успешно используют методические подходы, разработанные несколько десятилетий назад, которые позволяют выявить около 60 клинических форм НБО [3]. Применение данного скрининга мочи позволяет обнаружить не только отклонения при НБО, но и различные изменения, связанные с ферментопатиями, нарушением функции желудочно-кишечного тракта и мочевыводящей системы. Метод является доступным и экономичным. Отклонение от нормы может свидетельствовать как о нарушении обмена того или иного вещества в организме, так и о недостаточности ферментативной функции организма для переработки какой-либо субстанции, находящейся в определенных продуктах питания. В группу для исследования включались пациенты с диагнозом АтД с торпидным течением при использовании стандартной терапии. На первом приеме подробно изучали анамнез пациента на основании жалоб и представленной документации, его семейный анамнез, проводили осмотр и оценку тяжести АтД с помощью расчета индекса SCORAD (scoring of atopic dermatitis — шкала АтД), разработанного группой ученых европейских стран [34]. После этого забирали случайную порцию мочи для проведения селективного скрининга на НБО. На повторном приеме проводили анализ полученного результата. Все результаты были разделены на две группы: без отклонений и с выявленными отклонениями, в свою очередь группа с отклонениями была поделена на группу с отклонениями, вызванными различными возможными заболеваниями (этих пациентов отправляли на дообследование к специалистам по профилю) и группу с ферментопатиями. Именно пациентам этой группы назначали диету с исключением продуктов, содержащих те или иные вещества, обнаруженные в анализе мочи. После назначения индивидуальной диеты больных осматривали через 5—7 нед — получено значительное достоверное снижение индекса SCORAD [7]. Результаты этого исследования позволяют надеяться, что хроматография мочи может стать хорошим дополнительным методом обследования пациентов с АтД в детском возрасте до 6 лет.

Для понимания этиологии торпидных форм АтД нельзя игнорировать реакцию кожи при целиакии. В эпидемиологическом исследовании, проведенном в Италии, было установлено, что примерно в 2/3 случаев отсутствуют характерные симптомы целиакии. Массовый скрининг был проведен с помощью биохимического анализа на наличие антиглиадиновых антител с последующей эндоскопической биопсией и гистологическим подтверждением атрофии ворсинок в двенадцатиперстной кишке. Наиболее частыми жалобами были боли в животе, афтозный стоматит и АтД [26]. АтД встречается у больных целиакией в 3 раза чаще, чем у здоровых лиц [12]. У больных АтД детей часто выявляют и другие виды мальабсорбции. Так, в Литве частота мальабсорбции лактозы достигает 41%, глюкозы-галактозы — 12% [31]. Это в большинстве своем наследственные аутосомно-рецессивные заболевания обмена веществ, а степень проявлений их может усиливаться при наличии у больных мутаций в гене FLG [24].

В Российской детской клинической больнице и в Морозовской детской городской клинической больнице Департамента здравоохранения Москвы за последние 3 года прошли обследование и лечение 246 пациентов с целиакией, причем у 24 из них был АтД (у 19 девочек и только у 5 мальчиков). Важно отметить, что доля детей с целиакией и АтД в возрасте старше 5 лет была меньше, чем в возрасте от 2 до 5 лет. Прослеживается связь между выраженностью клинической картины целиакии и ее манифестации с началом и тяжестью АтД, рассчитанной по индексу SCORAD. По предварительным данным, АтД может быть маркером целиакии, поэтому ее целесообразно исключать при совпадении дебюта АтД с введением в детский рацион продуктов, содержащих глютен.

Хромосомные перестройки нередко сопровождаются проявлениями АтД. Конечно, полные трисомии как по аутосомам (13, 18, 21 хромосомы), так и по половым хромосомам обычно не вызывают затруднений в диагностике. Наличие специфического фенотипа служит показанием для выполнения кариотипического анализа, который, как правило, подтверждает исходный предположительный диагноз. Хотя случаются и находки, при ВПР [29, 36] и особенно в случаях МВПР — 49, XXXXY синдром [17]. Известны специфические фенотипы, связанные с небольшими хромосомными аберрациями, при которых часто встречается АтД, например синдром DiGeorge [37]. Гораздо сложнее обстоит дело с носителями мелких хромосомных перестроек, которые не имеют специфических проявлений [41], или имеют небольшие размеры и требуют применения не стандартного кариотипического анализа, а FISH-метода [10]. Часть таких находок случается среди пациентов клиник, занимающихся экстракорпоральным оплодотворением. У другой части единственным явным клиническим проявлением хромосомной перестройки может быть торпидно протекающий АтД [27]. Описаны и более сложные случаи, когда АтД сочетается с ферментопатией и хромосомной перестройкой [38] или с идиопатическим гиперэозинофильным синдромом и трисомией по 7-й хромосоме в клеточном клоне из крови и лимфоузла [32]. В таких случаях бывает трудно определиться с этиопатогенетическими взаимоотношениями. Вполне вероятно, что мы недооцениваем роль хромосомной нестабильности и дефектов репарации ДНК в этиологии А.Д. Так A. Karaman и C. Aliağaoğlu [21] показали, что сестринские хроматидные обмены (SCE) значительно повышены у пациентов с АтД независимо от пола, возраста, продолжительности и тяжести заболевания. Расширение технических возможностей молекулярно-биологических исследований в настоящее время существенно опережает их практическое использование в медицинской практике. Так, ставший уже почти рутинным в техническом смысле анализ мелких хромосомных перестроек на специализированных чипах сталкивается со значительными проблемами с доказательствами причинно-следственных связей. Насколько этот метод окажется применим в поисках этиологии при тяжелом торпидно протекающем АтД покажет будущее.

Если рассматривать АтД с точки зрения этиологии, что необходимо для достижения максимальной эффективности терапевтических вмешательств, то приходится признать, что существующие подходы (алгоритмы) поиска причин его развития у каждого конкретного индивидуума нуждаются в регулярной доработке с учетом быстро накапливающихся знаний в этой области. Исходя из современных представлений об этиологии АтД, мы предлагаем следующий алгоритм идентификации этиологии АтД у конкретного больного с торпидно протекающим АтД:

1) применение клинико-генеалогического метода (осмотр пробанда, родственников, составление родословной, определение перечня заболеваний для дифференциальной диагностики, перечня обследований для пробанда и родственников);

2) исключение/подтверждение носительства частых мутаций в гене филаггрина (FLG);

3) исключение/подтверждение нарушений диеты с помощью хроматографического анализа мочи (у детей до 5 лет) или нарушений обмена веществ;

4) исключение/подтверждение чувствительности организма к глютену с помощью теста на антитела к глиадину;

5) кариологический анализ (при наличии специфических фенотипических признаков). При наличии показаний — FISH или CGH array.

Использование этого алгоритма позволяет идентифицировать этиологию АтД у значительной части больных с торпидно протекающим АтД и назначить этиотропную и/или патогенетически обоснованную терапию.