Ладонно-подошвенные кератодермии (ЛПК) (кератоз ладонно-подошвенный) составляют достаточно гетерогенную группу болезней наследственного или приобретенного характера, в клинической картине которых присутствуют диффузные или очаговые утолщения рогового слоя эпидермиса преимущественно в области ладоней и подошв, реже в сочетании с кератозами другой локализации. Характерна эктодермальная дисплазия и воспаление [1—3].
Данная патология, являясь одной из наиболее распространенных среди дискератозов, в то же время занимает II место в структуре наследственных заболеваний кожи. Распространенность ладонно-подошвенных кератодермий зависит от множества факторов: климатогеографических зон, этнического разнообразия популяций и вариабельности условий окружающей среды [4]. В европейских странах среднестатистическая распространенность кератодермий составляет 1:2500. В странах Африки и Латинской Америки она значительно ниже. При эпидемиологическом и медико-генетическом изучении, которое было проведено в различных регионах мира, в том числе и в России, наследственная отягощенность составила от 1:1000 до 1:4000—9000 [5].
Кератодермии чаще встречаются у женщин, при этом со временем года не связаны, в большинстве случаев развиваются в течение первого года жизни, но могут существовать с самого рождения или возникнуть во взрослом состоянии [4, 5].
По происхождению различают приобретенные и наследственные кератодермии. Наследственные кератодермии обусловлены мутациями в генах, кодирующих образование кератинов и белков клеточной оболочки. Они могут быть самостоятельными заболеваниями или сочетаться с разнообразными аномалиями, чаще всего эктодермального происхождения [1, 6]. Различают кератодермии с аутосомно-доминантным (А-Д) (кератодермия Тоста—Унны, кератодермия эпидермолитическая, кератодермия мутилирующая Фовинкеля, кератодермия Бушке—Фишера, кератодермия Сименса) или аутосомно-рецессивным (А-Р) (болезнь острова Меледа, кератодермия Папийона—Лефевра) типом наследования [7].
В практике врача дерматовенеролога довольно часто встречаются пациенты с приобретенными формами ЛПК, возникающими на фоне основного заболевания или вследствие внешних триггеров. Они сопровождают такие дерматозы, как красный волосяной лишай Девержи, красный плоский лишай, экзема, псориаз, ихтиоз. Кератодермии встречаются и при инфекционных заболеваниях — вторичном сифилисе, гонорейном кератозе, при синдроме Рейтера, дерматомикозах, норвежской чесотке, а также при нарушениях функции нервной и эндокринной систем, метаболических нарушениях (беременность, менопауза, гипотиреоз, микседема) [8]. Кератодермии могут быть маркерами паранеопластических процессов во внутренних органах. Описаны случаи, когда кератодермия сочеталась с такими онкологическими заболеваниями, как рак пищевода или желудка — развивался параонкологический кератоз ладоней и подошв. Возможно развитие профессиональных кератодермий, возникающих под воздействием лучевых, химических, механических факторов [9, 10].
По клиническим признакам выделяют две основные группы кератодермий — диффузные, при которых наблюдается сплошное поражение поверхностей ладоней и подошв, и очаговые, при которых участки избыточного ороговения располагаются островками, линейно, точечно, но не распространяются на всю поверхность (табл. 1) [11].
Кератодермия может являться одним из основных симптомов ряда синдромов [12—17] (табл. 2).
Все ЛПК, несмотря на многообразие клинических форм, имеют общие гистологические признаки: значительный гиперкератоз, реже акантоз и мононуклеарная инфильтрация верхнего слоя дермы, преимущественно вокруг кровеносных сосудов [18].
Как наследственные, так и приобретенные кератодермии характеризуются хроническим прогредиентным течением, торпидным к терапии. У таких пациентов имеются определенные затруднения при выборе профессии, устройстве на работу, при выполнении бытовых и профессиональных обязанностей. Больные кератодермиями, подавляющее большинство из которых женщины, испытывают выраженные психоэмоциональные расстройства, проблемы в личной жизни, у них значительно снижается самооценка. Все это приводит к ухудшению качества жизни и снижению социального статуса, оказывает негативное влияние на материальное благосостояние, а в особо тяжелых случаях следствием заболевания может стать инвалидность [19].
Наиболее часто в практике врача дерматовенеролога встречается наследственная диффузная кератодермия Унны—Тоста (тип А-Д), которая характеризуется возникновением массивных роговых наслоений на ладонях и подошвах. Дерматоз манифестирует в первые годы жизни в виде легкого утолщения кожи ладоней и подошв. Постепенно диффузный кератоз нарастает. Роговые наслоения гладкие, желтого цвета, с резко очерченным краем и эритематозным венчиком по периферии. Одновременно наблюдается локальный гипергидроз, гиперонихии, редко могут отмечаться множественные липомы, дистрофия роговицы и олигофрения. Возможно развитие остеопороза и остеолиза фаланг, деформирующего артроза межфаланговых суставов [20].
Кератодермия Меледа (кератоз наследственный трансградиентный) — редкая форма наследственной диффузной кератодермии (тип наследования А-Р), которая возникает в раннем детском возрасте, часто у детей от близкородственных браков. Характерным является переход кератоза на тыл кистей, стоп, области локтевых, коленных суставов (трансградиентный кератоз), локальный гипергидроз. Поверхность очагов кератоза при этом обычно влажная, что вызывает мацерацию и размягчение роговых наслоений. Участки пораженной кожи испещрены многочисленными трещинами, иногда кровоточащими и болезненными, проникающими до мальпигиевого слоя и даже собственно кожи. Характерны сочетание процесса с атопическим дерматитом, осложнения пиококковой инфекцией, дистрофия ногтей с их резким утолщением или койлонихией. Могут отмечаться умственная отсталость, синдактилия, складчатый язык, готическое небо [19].
Кератодермия Папийона—Лефевра — наследственная диффузная кератодермия (тип наследования А-Р), сочетающаяся с пиогенными инфекциями кожи и десен, пародонтозом, дистрофией альвеолярных отростков челюстей и, как следствие, почти полным выпадением зубов и аномалией их развития. Клиническая картина развивается в первые 5 лет жизни в виде эритемы, роговых наслоений, выраженность которых постепенно усиливается. Участки кератоза нередко выходят на тыл кистей и стоп, область пяточного (ахиллова) сухожилия, коленных и локтевых суставов. Характерен локализованный гипергидроз. Ногти дистрофичны, волосы не изменены [21—23].
Кератодермия эпидермолитическая — достаточно редкая форма наследственной диффузной кератодермии с аутосомно-доминантным типом наследования. Характеризуется эпидермолитическим гиперкератозом. Клинически данная форма очень сходна с кератодермией Унны—Тоста и отличается только гистоморфологическими признаками. Дериваты кожи не изменены, локальный гипергидроз отсутствует.
Кератодермия мутилирующая Фовинкеля (синонимы: наследственная мутилирующая кератома, синдром Фонвинкеля) — диффузная кератодермия (тип наследования А-Д), которая развивается на 1—2-м году жизни в виде роговых наслоений с гипергидрозом. В дальнейшем формируются «шнуровидные борозды» на пальцах, приводящие к контрактурам и их спонтанной ампутации. На тыльной поверхности кистей, а также в области локтевых и коленных суставов выражен фолликулярный кератоз, возможны кератотические бляшки на коже спины и ягодиц. Редко наблюдаются рубцовая алопеция, потеря слуха, изменение ногтей (часто по типу часовых стекол) [24—26].
Кератодермия диссеминированная Бушке—Фишера—Брауэра (син: симметричная эритематозная кератодермия Бенье, кератоз точечный рассеянный Бушке—Фишера) — самая распространенная форма очаговой наследственной кератодермии (тип наследования А-Д). Первые симптомы дерматоза появляются в возрасте от 15 до 30 лет. Клиническая картина характеризуется множественными участками ороговения желто-коричневого цвета, расположенными симметрично на коже ладоней, подошв и сгибательной поверхности пальцев. Очаги поражения не сливаются между собой, потоотделение не нарушено [27, 28].
Кератодермия Сименса относится к достаточно редким формам очаговой кератодермии, которая развивается в первые 10 лет жизни и проявляется очагами эритемы, которые формируются исключительно на местах наибольшего давления на коже подошв (чаще в области пятки), ладоней. Впоследствии в этих зонах развиваются округлые или неправильных очертаний участки кератоза размером от 1 до 5 см, затрудняющие ходьбу и сопровождающиеся выраженной болезненностью [29].
Кератодермия линеарная Фукса — форма кератодермии, отличающаяся линеарными участками кератоза ладоней и подошв. Тип наследования — аутосомно-доминантный. Заболевание начинается в течение первых нескольких лет жизни. Характеризуется наличием островков роговых наслоений вытянутой (линеарной) формы, расположенных на коже ладоней и подошв, а также в виде роговых гребней вдоль сухожильных влагалищ, выступающих на 5—10 мм над уровнем окружающей кожи. В процесс могут быть вовлечены ногти и волосы. Типичен гипергидроз и арковидное небо [19].
В ходе изучения литературы по данному вопросу выяснилось, что в практике врача-дерматовенеролога довольно часто имеет место обращение пациентов с приобретенными формами ЛПК, критериям которых соответствуют такие формы, как климактерическая кератодермия Хакстхаузена, кератодермия краевая ладоней Рамос-и-Сильвы, инфекционная кератодермия.
Кератодермия климактерическая (болезнь Хакстхаузена) — одна из самых распространенных форм приобретенной диффузной кератодермии, развивается у 10—15% женщин в климактерическом периоде, чаще в местах давления и трения, обычно сочетается с метаболическим синдромом, гипертонической болезнью, деформирующим артрозом [30]. Основным триггерным фактором в развитии этой кератодермии считается дефицит эстрогенов, прогестерона, тестостерона, развивающийся в процессе возрастной инволюции репродуктивной системы. У пациенток отмечают повышение продукции фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов на фоне снижения эстрадиола. Возможно опосредованное влияние снижения функции щитовидной железы, активируемой эстрогенами. Вместе с тем далеко не у всех женщин, вступивших в период климакса, даже тяжело протекающего, развивается климактерическая кератодермия. По-видимому, для развития заболевания необходимы дополнительные условия. Возможно, это уменьшение количества или функциональной активности рецепторов к эстрогенам в клетках кожи. Заболевание начинается с появления трещин, затем участков гиперкератоза. При прогрессировании болезни папулы сливаются в бляшки крупных размеров желтовато-коричневого цвета с нечеткими границами, которые покрываются толстыми гиперкератотическими наслоениями. Процесс носит симметричный характер. Жжение, зуд и боли при физической нагрузке связаны с наличием трещин. Заболевание имеет прогрессирующее течение, протекает волнообразно с периодами обострения, чаще в зимнее время [30]. Достижение полной ремиссии наблюдается редко. Облегчение состояния в ряде случаев наступает после окончания климактерического периода, на фоне длительной эстрогенотерапии или в результате лечения ретиноидами. В установлении диагноза климактерической кератодермии основными критериями являются характерная клиническая картина, данные гистологического исследования кожи, гинекологический анамнез, анализ течения заболевания и результаты предшествующей терапии. Данную патологию необходимо тщательно дифференцировать от микоза ладоней и стоп, хотя возможно и сочетанное поражение.
Инфекционная кератодермия возникает во время или после перенесенного инфекционного заболевания и носит преходящий характер, не требуя активного лечения.
Кератодермия краевая ладоней Рамос-и-Сильвы локализуется по краям ладонной поверхности кистей и чаще всего является признаком злокачественных новообразований [31].
Диагностика как наследственных, так и приобретенных кератодермий в связи с их гетерогенностью и редкостью отдельных форм часто представляет значительные трудности, и период от появления первых симптомов до установления точного диагноза, назначения адекватной терапии может быть долгим и обременительным для пациента. Диагноз «ладонно-подошвенная кератодермия» без уточнения ее нозологической принадлежности является неполным. При диагностике ЛПК учитывают характер процесса (ограниченный или диффузный), вовлечение других участков кожи, помимо ладоней и подошв (трансградиентные формы ЛПК), наследственность, возраст манифестации процесса, наличие симптомов со стороны других органов (например, ЛПК как часть какого-либо синдрома). Диагноз основывается на клинических признаках, лабораторных исследованиях, а при необходимости проводится гистологическое исследование.
Дифференциальный поиск включает различные формы кератодермий, псориаз, болезнь Девержи, дисгидротическую и тилотическую экзему, микозы.
Развитие приобретенной кератодермии, как правило, наблюдается в более позднем возрасте у пациентов без отягощенного семейного анамнеза. В некоторых случаях улучшение течения ЛПК во время отдыха указывает на профессиональный характер дерматоза. Другими данными являются наличие аллергии или инфекции, а также воздействие некоторых химических веществ (например, мышьяка, хлорированного углеводородного раствора для инъекций) или побочные эффекты от некоторых лекарств (например, бета-глюкана, лития, химиотерапевтических агентов) [32].
Подозрение на наследственную ЛПК должны вызывать следующие признаки: начало заболевания в детском возрасте, наличие отягощенного семейного анамнеза, торпидное течение без положительной динамики. Отрицательный семейный анамнез или начальные проявления во взрослом возрасте не исключают возможность наследственной ЛПК. При подозрении на наследственную природу заболевания проводятся молекулярно-генетические методы для идентификации генов, содержащих мутации, позволяющие провести точную генетическую классификацию [33].
На сегодняшний день, несмотря на достижения медицинской науки и успехи в изучении этиологии и патогенезе кератодермий, их лечение является достаточно сложным и длительным процессом. К сожалению, даже применение комплексного лечения с использованием самых современных медикаментозных препаратов не позволяет добиться полного излечения данного заболевания и окончательного выздоровления.
Терапевтические мероприятия при кератодермиях чаще носят симптоматический характер. Для лечения всех форм кератодермий показано назначение ретиноидов, которые регулируют процессы пролиферации и дифференциации клеток, оказывают терапевтический эффект путем модуляции дифференцировки кератиноцитов, подавления гиперпролиферации и уменьшения инфильтрации воспалительными клетками. Используется ацитретин в дозе не более 1 мг на 1 кг массы тела в сутки в течение до 2 мес. Возможно назначение длительных курсов витамина, А в дозировке по 100–150 тыс. МЕ в сутки в течение 1,5—2 мес.
Для лечения климактерической кератодермии в последнее время прибегают к заместительной гормональной терапии (фитоэстрогены). Клинический эффект наблюдается не сразу, а по истечении 5—6 мес после начала приема препарата и прекращается после его отмены. Однако эти препараты вызывают ряд негативных эффектов и имеют достаточно много противопоказаний. Поэтому применение фитогормонотерапии в лечении климактерической кератодермии на сегодняшний день дискутируется. При кератодермии Папийона—Лефевра показана обязательная санация полости рта и прием антибиотиков.
Наружное лечение кератодермий включает бальнеолечение, использование кератолитических и увлажняющих топических средств. Для наружной терапии также используют мази, содержащие витамины А, Е, регенерирующие препараты, а в ряде случаев — мази с глюкокортикоидами. Лечение назначают с учетом формы кератодермии, индивидуальных особенностей. Важна профилактическая направленность, в частности применение топических антибактериальных и антимикотических средств [1].
В комплексе с наружной терапией с успехом применяют физиотерапевтическое лечение. Положительный эффект отмечается при использовании ультрафонофореза витаминов, А и Е, криотерапии [34, 35]. Имеются данные об эффективности гелий-неонового лазера, углекислотного лазера, воздействие которыми проводится после предварительного удаления роговых масс [36, 37].
Таким образом, на сегодняшний день ЛПК представлены достаточно гетерогенной группой дерматозов — наследственных или приобретенных, которые в ряде случаев могут выступать симптомами паранеопластических процессов и других заболеваний, что предопределяет необходимость дальнейшего диагностического поиска и дифференцированного подхода к терапевтическим мероприятиям.