Сочетанная ультрафиолетовая терапия и метотрексат в лечении больных тяжелыми формами псориаза

В настоящее время совершенствование технологий лечения больных псориазом продолжает оставаться серьезной медицинской и социальной проблемой, значимость которой определяется прежде всего ненадежностью существующих медикаментозных методов лечения и торпидностью течения патологического процесса. При этом наибольшей эффективностью обладают иммуносупрессивные препараты, однако вызываемые ими прогнозируемые побочные эффекты в значительной степени ограничивают их применение, а в ряде случаев (например, при наличии коморбидной и сопутствующей патологии) вообще делают невозможным их назначение. Лечебное применение методов фототерапии при псориазе прежде всего может быть направлено на восстановление иммунологической реактивности, повышение адаптивных и компенсаторных возможностей организма, улучшение кровообращения и метаболизма в коже.

Многочисленные исследования последних лет доказали, что включение физиотерапевтических технологий в комплексное лечение таких хронических дерматозов, как псориаз, атопический дерматит, красный плоский лишай, экзема, очаговая склеродермия и многие другие, позволяет снижать эффективную терапевтическую дозу лекарственных препаратов, а в ряде случаев полностью обходиться без них [1—4]. Имеются работы [5—9], результаты которых свидетельствуют о высокой эффективности различных сочетанных и комбинированных с ультрафиолетовой терапией методик, механизм действия которых реализуется за счет взаимного потенциирования и суммации эффектов каждой из составляющей метода. В этом плане весьма перспективным является разработка комбинированных фармако-физиотерапевтических методов, включающих применение фототехнологий с использованием ультрафиолетового излучения и низких доз иммуносупрессивных препаратов, имеющих патогенетическую обоснованность при определенных дерматозах. При псориазе перспективным в этом плане может быть метотрексат, который является препаратом первой линии в лечении псориаза средней тяжести, однако повышение фоточувствительности кожи ограничивает его применение в сочетании с ультрафиолетовой терапией, особенно у больных с коморбидной патологией. В то же время теоретические предпосылки для использования при данном дерматозе имеет сочетанная ультрафиолетовая терапия с эмиссией на 311 нм и 320—400 нм (УФВ/УФА). Однако комбинация данных методов при псориазе не применялась.

В клинических условиях под нашим наблюдением находились 126 пациентов (68 (54%) мужчин и 58 (46%) женщин) с диагнозом псориаз. Возраст пациентов варьировал от 32 до 68 лет (средний 43,4±3,9 года). Большинство пациентов (56,4%) были в возрасте от 41 года до 50 лет, т. е. лица с наибольшей социальной активностью. Длительность псориаза составляла от 6 до 35 лет (в среднем 14,7±3,1 года). Начало заболевания большинство пациентов (61,1%) отмечали в возрасте до 25 лет — I тип псориаза, при этом отягощенный семейный анамнез по псориазу имели 43,1% больных. Количество обострений у пациентов варьировало от 2 до 5 раз в год (в среднем — 3,3±0,8 раза в год), при этом у 31,8% пациентов клиническая ремиссия как таковая отсутствовала на протяжении от 6 мес до 1 года, когда, несмотря на применение различных методов лечения, в том числе системного, псориаз постоянно рецидивировал, а течение принимало затяжной торпидный характер. У большинства пациентов (69,8%) были диагностированы различные коморбидные состояния, у 18,2% наблюдалось два и более заболеваний. Кардиоваскулярные болезни отмечались у 32,5%, ожирение — у 27,0%, диабет — у 20,6%, заболевания желудочно-кишечного тракта — у 7,9%. Псориатический артрит был диагностирован лишь у 9,5% больных. У всех наблюдаемых пациентов был диагностирован распространенный тяжелый псориаз (оценка PASI составила более 20 баллов). Из клинических разновидностей псориаза преобладал вульгарный (43,1% случаев), экссудативный (33,1%), себорейный (23,8%).

В прошлом все пациенты получали различные виды системной и топической терапии, в том числе иммуносупрессивного характера: СФТ, УФВ 311 нм, ПУВА-терапию, ретиноиды, метотрексат, т. е. у них были исчерпаны все методики «терапевтической» лестницы, и многие больные рассматривались в качестве кандидатов на биологическую терапию.

Методом простой рандомизации все больные были разделены на три сопоставимые по основным параметрам подгруппы: подгруппа, А (n=46), пациенты которой получали сочетанную УФВ 311 нм/УФА 320—400 нм и метотрексат в низких дозах; подгруппа В (n=41) — сочетанную УФВ 311 нм/УФА 320—400 нм; подгруппа С (n=39) — метотрексат в стандартных дозах.

Процедуры сочетанной ультрафиолетовой терапии в, А и В подгруппах проводились от аппарата Waldman UV-7001 K («Херберт Вальдманн ГмбХ и Ко», Германия; ФСЗ 2008/02351). Протокол назначения ультрафиолетовой терапии включал установление фототипа кожи в соответствии с классификацией Томаса Б. Фицпатрика (1975), определение инициирующей дозы без определения МЭД и дозы пошагового увеличения, проведение процедур. При Ι фототипе начальная доза излучения УФВ 311 нм была равной 0,05 Дж/см², при ΙΙ фототипе — 0,1 Дж/см², при ΙΙΙ фототипе — 0,2 Дж/см², при ΙV фототипе — 0,3—0,4 Дж/см². Начальная доза УФА 320—400 нм излучения была эквивалентна дозе УФВ излучения и составляла 0,05 Дж/см², 0,1 Дж/см², 0,2 Дж/см², 0,3—0,4 Дж/см² для I—IV фототипа соответственно. Пошаговое увеличение дозы излучения УФВ и УФА при каждой последующей процедуре проводилось на 0,05 Дж/см² для Ι фототипа и на 0,1 Дж/см² для других фототипов кожи. Процедуры облучения назначали с кратностью 3 раза в неделю.

Лечение в подгруппе А включало инъекции метотрексата в низкой дозировке — 7,5—10,0 мг в неделю, курс состоял из 6 туров. В дальнейшем с целью осуществления контроля над заболеванием пациенты принимали метотрексат в дозе 2,5—5,0 мг в неделю на протяжении до 1 года. Лечение в подгруппе С включало инъекции метотрексата в стандартной дозировке — 20,0—25,0 мг в неделю, курс состоял из 6—8 туров, в дальнейшем пациентам снижалась доза метотрексата до 10,0 мг в неделю, при этом длительность терапии определялась отсутствием отрицательной динамики со стороны кожного процесса.

Все пациенты, получавшие процедуры УФ-терапии, использовали топические увлажняющие средства на протяжении всего курса лечения.

Критерии включения: пациенты с подтвержденным диагнозом псориаз; тяжелые формы псориаза (индекс PASI>20, BSA>10%), возраст больных 18—70 лет, наличие закрепленного подписью информированного согласия.

Критерии исключения: пациенты моложе 18 лет и старше 70 лет, наличие противопоказаний для проведения фототерапии и приема метотрексата, пустулезный псориаз, эритродермия, низкая комплаентность лечению.

Для объективизации оценки эффективности проводимого лечения в работе использовали клинические методы, основанные на определении индексов дерматологического статуса с изучением объективных и субъективных симптомов заболеваний: BSA, BRS (Behavioral rating scores), PASI (Psoriatic area and severity index), ДИКЖ. Мониторинг безопасности применения комбинированного метода осуществляли по данным клинического анализа крови и мочи, биохимического анализа крови.

До лечения значение индекса PASI в подгруппе, А составило 48,6 [Q1=43,3; Q3=52,9] балла (р<0,01), в подгруппе В — 43,9 [Q1=40,1; Q3=47,7] балла (р<0,01), в подгруппе С — 47,5 [Q1=42,4; Q3=51,7] балла (р<0,01), что соответствовало тяжелому течению заболевания. Под влиянием комбинированной методики в подгруппе, А через 2 нед после начала терапии у больных псориазом индекс составил 34,9 [Q1=32,6; Q3=37,2] балла (р<0,01, сравнение с показателями до лечения), т. е. произошла редукция на 27,1%, через 4 нед индекс составил 20,7 [Q1=17,9; Q3=23,5] балла (р<0,01, сравнение с показателями до лечения) — редукция на 56,8%, через 6 нед PASI соответствовал 5,4 [Q1=3,5; Q3=7,3] балла (р<0,01, сравнение с показателями до лечения) — снижение на 88,8%. Следует отметить, что эффективность проводимого лечения не зависела от диагностированной клинической формы псориаза. Под влиянием сочетанной ультрафиолетовой терапии в подгруппе В через 2 нед после начала терапии также отмечалось достоверно значимое снижение индекса, который равнялся 35,2 [Q1=32,1; Q3=38,3] балла (р<0,01, сравнение с показателями до лечения), т. е. снижение составило 20,5%, через 4 нед — 26,9 [Q1=24,7; Q3=29,1] балла (р<0,01, сравнение с показателями до лечения) — редукция на 38,6%, через 6 нед индекс PASI соответствовал 10,9 [Q1=9,5; Q3=12,3] балла (р<0,01, сравнение с показателями до лечения) — снижение на 74,1%. Следует отметить, что эффект от проводимого лечения развивался несколько медленнее, чем в основной группе, однако клинически значимая эффективность была достигнута у большинства пациентов вне зависимости от клинической формы псориаза. После применения стандартных доз метотрексата в подгруппе С, через 2 нед после начала терапии у большинства пациентов достоверно значимой положительной динамики не отмечалось, при этом индекс PASI составил 41,1 [Q1=39,4; Q3=42,8] балла — редукция менее 15%, через 4 нед значения индекса равнялись 29,7 [Q1=26,9; Q3=32,5] балла (р<0,01) — редукция на 39,6%, через 6 нед индекс PASI соответствовал 16,5 [Q1=14,8; Q3=18,2] балла (р<0,01) — редукция на 64,9%.

Таким образом, редукция значений индекса PASI была более выражена в группе, где был применен комбинированный метод. После сочетанной ультрафиолетовой терапии и использования метотрексата наилучшие результаты отмечались у пациентов с вульгарным псориазом, а при экссудативном и себорейном псориазе эффективность была умеренной.

Исследование динамики индекса PASI с помощью дисперсионного анализа продемонстрировало высокую статистическую зависимость влияния комбинированного метода на редукцию индекса при p=0,0041 и эффективности при различных формах псориаза и времени наступления клинически значимого эффекта при p<0,0001, F (3,357)=188,4. Статистически значимое взаимодействие параметров при p<0,0001 подтверждает различие во влиянии терапии на динамику изменения индекса и свидетельствует о более высокой эффективности комбинированного метода.

Анализ динамики индекса BSA, характеризующего площадь поражения без учета выраженности клинических симптомов, также выявил преимущества комбинированного метода. До лечения индекс BSA у пациентов с вульгарным псориазом в подгруппе, А составил 58,3 [Q1=40,6; Q3=76,0] балла, в подгруппе В — 52,4 [Q1=39,5; Q3=65,3] балла, в подгруппе С — 55,7 [Q1=41,1; Q3=70,3] балла. При экссудативном псориазе значения индекса были на порядок ниже. Так, до лечения индекс BSA у пациентов с экссудативным псориазом в подгруппе, А составил 34,5 [Q1=30,8; Q3=38,2] балла, в подгруппе IВ — 32,5 [Q1=29,7; Q3=35,3] балла, в подгруппе С — 32,7 [Q1=28,4; Q3=37,0] балла. При себорейном псориазе показатель был сопоставим с показателем при вульгарном псориазе — 52,1 [Q1=47,2; Q3=57,0] балла, в подгруппе IВ — 49,4 [Q1=45,3; Q3=53,5] балла, в подгруппе IС — 51,7 [Q1=48,5; Q3=53,9].

После терапии комбинированным методом (подгруппа А) при вульгарном псориазе индекс BSA редуцировал на 92,9% и составил 4,1 [Q1=3,0; Q3=5,2] балла (р<0,05), при экссудативном псориазе — снизился на 87,5% и составил 4,3 [Q1=3,3; Q3=5,3] балла (р<0,05), при себорейном псориазе редукция составила 90,2%, а значения индекса — 5,1 [Q1=4,2; Q3=7,0] балла (р<0,05) (рис. 1).

После применения сочетанной ультрафиолетовой терапии (подгруппа В) при вульгарном псориазе индекс BSA редуцировал на 80,7% и составил 10,3 [Q1=8,2; Q3=12,4] балла (р<0,05), при экссудативном псориазе снизился на 61,3% и составил 12,4 [Q1=10,6; Q3=14,2] балла (р<0,05), при себорейном псориазе редукция составила 69,8%, а значения индекса — 15,7 [Q1=14,0; Q3=17,4] балла (р<0,05) (рис. 2).

После терапии метотрексатом (подгруппа С) при вульгарном псориазе индекс BSA редуцировал на 74,4% и составил 14,6 [Q1=12,3; Q3=16,9] балла (р<0,05), при экссудативном псориазе снизился на 36,9% и составил 20,8 [Q1=18,6; Q3=23,0] балла (р<0,05), при себорейном псориазе редукция составила 64,6%, а значения индекса — 18,4 [Q1=16,0; Q3=20,8] балла (р<0,05) (рис. 3).

Безусловно, псориаз нельзя отнести к зудящим дерматозам, однако данные литературы и собственный клинический опыт показывают, что на современном этапе одной из жалоб большинства пациентов является зуд. Клинические особенности зуда при псориазе следующие: он не зависит от времени суток, чаще отмечается при нервном перенапряжении, после контакта с водой, антигистаминные препараты, как правило, его не купируют. Анамнестические данные находившихся под наблюдением пациентов показали, что большинство больных (66,7%) отмечали зуд различной интенсивности, в большей степени это касалось пациентов с себорейным и вульгарным псориазом.

В отношении динамики снижения зуда наблюдалась аналогичная с объективной симптоматикой картина. После применения комбинированной методики в подгруппе, А при вульгарном псориазе индекс BRS редуцировал с 5,1 [Q1=4,6; Q3=5,6] до 1,0 [Q1=0,3; Q3=1,7] (р<0,05), что составляет 80,4%. В подгруппе В у пациентов с вульгарным псориазом индекс BRS редуцировал с 5,0 [Q1=4,3; Q3=5,7] до 1,5 [Q1=1,2; Q3=1,8] (р<0,05), что составляет 70,0%. В подгруппе С при вульгарном псориазе индекс BRS редуцировал с 5,0 [Q1=4,5; Q3=5,5] до 2,3 [Q1=2,0; Q3=2,6] (р<0,05), что составляет 54,0% (рис. 4).

При экссудативном псориазе после применения комбинированной методики в подгруппе, А индекс BRS снизился с 6,4 [Q1=5,8; Q3=7,0] до 0,9 [Q1=0,4; Q3=1,4] (р<0,05), что составляет 85,9%. В подгруппе В индекс BRS снизился с 6,2 [Q1=5,9; Q3=6,5] до 1,2 [Q1=1,0; Q3=1,4] (р<0,05), что составляет 80,6%. В подгруппе С при экссудативном псориазе индекс BRS снизился с 6,0 [Q1=5,7; Q3=6,3] до 3,9 [Q1=3,5; Q3=4,3] (р<0,05), что составляет 35,0% (рис. 5).

После применения комбинированной методики в подгруппе, А при себорейном псориазе индекс BRS редуцировал с 5,6 [Q1=5,0; Q3=6,2] до 0,8 [Q1=0,3; Q3=1,3] (р<0,05), что составляет 85,7%. В подгруппе В у пациентов с себорейным псориазом индекс BRS редуцировал с 5,5 [Q1=4,9; Q3=6,1] до 1,6 [Q1=1,3; Q3=1,9] (р<0,05), что составляет 70,9%. В подгруппе С при себорейном псориазе индекс BRS редуцировал с 5,7 [Q1=5,5; Q3=5,9] до 2,9 [Q1=2,0; Q3=3,8] (р<0,05), что составляет 49,1% (рис. 6).

В работе в сравнительном аспекте была изучена безопасность различных методик применения метотрексата. Функцию печени оценивали по уровню трансаминаз в сыворотке крови, нефротоксичность — по уровню креатинина. В исходе лечения у большинства пациентов отмечались незначительные изменения в биохимическом анализе крови: повышение печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы, холестерина, мочевой кислоты, что было обусловлено наличием у больных сопутствующей коморбидной патологии. Данные изменения не носили критичного характера и на фоне соответствующей симптоматической терапии пациентам назначали метотрексат с учетом тяжести псориатического процесса. После применения комбинированной методики лечения в подгруппе, А к концу основного курса терапии отмечалась тенденция к нормализации исходно измененных показателей, отрицательной динамики не было отмечено ни в одном клиническом случае. Отдаленные результаты наблюдений также не показали значимую отрицательную динамику в отношении исследуемых биохимических показателей.

В то же время у пациентов подгруппы С, которым назначали метотрексат в стандартных дозах, после основного курса терапии отметили тенденцию к ухудшению отдельных биохимических показателей, однако их абсолютные значения оставались в пределах средовой нормы. Безусловно, отдаленные побочные эффекты метотрексата носят дозозависимый характер. Поэтому в данном случае можно говорить о преимуществе комбинированной методики с назначением низких доз метотрексата, что позволяет не только достигать выраженного терапевтического эффекта, но и безопасно и длительно контролировать процесс.

Мониторинг пациентов также включал периодический осмотр и специальные методы исследования у смежных специалистов. В подгруппах, А и С при ЭКГ ни у одного больного не было выявлено изменений на протяжении всего периода наблюдений. В клиническом анализе крови у пациентов подгруппы, А тромбоцитопения и лейкопения не отмечались, в подгруппе С имелась тенденция к снижению данных показателей, однако они оставались в пределах нормы. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости у больных также не выявило новых изменений. Таким образом, применение сочетанной ультрафиолетовой терапии и низких доз метотрексата с последующим длительным приемом поддерживающих доз с целью профилактики обострений безопасно, что подтверждается отсутствием ранних и отдаленных побочных эффектов.

В данной работе одной из составляющих эффективности проводимого лечения стала оценка качества жизни больных. Отрицательное влияние псориаза, а в ряде случаев и самого лечения (временные затраты, фармакоэкономическая составляющая) изучены достаточно хорошо. По данным многочисленных авторов, при псориазе наблюдаются одни из самых низких показателей качества жизни, которые сопоставимы с показателями при таких грозных заболеваниях, как сахарный диабет, онкопатология [10]. Безусловно, длительное, прогредиентное и постоянно рецидивирующее течение данного дерматоза в значительной степени ущемляет возможности социального общения человека, его практической реализации. Поэтому улучшение качества жизни пациентов с псориазом является основной целью терапевтических мероприятий, а оценка данных показателей объективно отражает эффективность методик лечения.

В подгруппе, А в исходе значения индекса составили 23,1 [Q1=21,6; Q3=24,6] балла. После применения комбинированной методики ДИКЖ улучшился на 86,6% и составил 3,1 [Q1=2,5; Q3=3,7] балла (р<0,05). В подгруппе В до лечения ДИКЖ составил 22,7 [Q1=20,4; Q3=25,0] балла, после применения сочетанной ультрафиолетовой терапии индекс улучшился на 67,4% и составил 7,4 [Q1=6,6; Q3=8,2] балла (р<0,05). В подгруппе С до лечения значения индекса составили 23,2 [Q1=22,1; Q3=24,3] балла. После лечения метотрексатом ДИКЖ улучшился на 46,5% и составил 12,3 [Q1=10,7; Q3=13,9] балла (р<0,05) (рис. 7).

Таким образом, комплексная оценка показателей ДИКЖ свидетельствует о более выраженном положительном влиянии комбинированной методики на повседневное функционирование пациентов, их психоэмоциональный статус. Безусловно, данный аспект в значительной степени предопределяет приверженность больных данному виду терапии.

Пациентам с тяжелыми формами псориаза при торпидном и резистентном к традиционной терапии течении показана комбинированная терапия, включающая применение сочетанной терапии (УФВ 311 нм/УФА 320—400 нм) и низких доз метотрексата.

Применение разработанного комбинированного метода, включающего сочетанную ультрафиолетовую терапию и метотрексат у больных псориазом тяжелой степени вызывает хороший терапевтической эффект (95,6%) по сравнению с изолированным применением составляющих метода (70,7 и 66,7% соответственно), что подтверждается купированием основной клинической симптоматики, редукцией индекса PASI и повышением качества жизни по данным динамики ДИКЖ.

Разработанный комбинированный метод лечения больных псориазом характеризуется высоким профилем безопасности, что подтверждается отсутствием клинически значимых нежелательных явлений: тромбоцитопении и лейкопении, отрицательной динамики содержания печеночных трансаминаз и креатинина в сыворотке крови. Все это в значительной степени повышает комплаентность пациентов.