Роль инфекции в патогенезе аллергодерматозов

Болезни кожи и подкожной клетчатки, в том числе аллергодерматозы, широко распространены среди населения развитых стран. Распространенность контактного дерматита среди часто встречающихся нозологий кожи достигает 53%, атопического дерматита — 19%, экземы — 17% [1]. Одним из наиболее тяжелых дерматозов является атопический дерматит (АтД). Заболеваемость АтД в последние годы имеет тенденцию к росту. В связи с этим сохраняет актуальность проблема изучения новых данных по патогенезу заболевания и поиску патогенетически обоснованных методов терапии аллергодерматозов.

Результаты отечественных и зарубежных исследований показали важную роль микрофлоры кожи в развитии аллергических дерматозов: гиперчувствительность кожи к ряду антигенных стимулов, особенно к патогенным антигенам; снижение резистентности кожного барьера к патогенной и условнопатогенной флоре, что в свою очередь является одной из важных причин рецидивирующего течения заболеваний [2,3]. Описано, что микробная флора кожи у значительной части больных аллергодерматозами вызывает осложнения у 45—90% больных, утяжеляя течение основного заболевания [2]. Доказано, что легкое и среднетяжелое течение АтД сопровождается бактериальной обсемененностью кожи Staphylococcus аureusу 60—100% больных [4—6]. Высокому уровню обсемененности кожи микроорганизмами способствуют особенности структуры и функции эпидермального барьера при хронических дерматозах: увеличение транcэпидермальной потери воды, изменения функции кислотной мантии, нарушение десквамации и другие факторы [7].

Одним из основных спутников аллергодерматозов является стафилококковая инфекция, хотя золотистый стафилококк не относится к числу представителей нормальной микрофлоры, колонизирующих кожу (за исключением носительства в носовых ходах и паховых складках). У пациентов, страдающих АтД, в очагах поражения обнаруживают до 14·10⁶ микроорганизмов данного вида на 1 см² [6, 8]. S. aureus может поддерживать хронизацию дерматозов и тяжесть течения за счет продукции экзотоксинов, обладающих свойствами суперантигенов. Стафилококк содержит структуры (суперантигены), способные поликлонально активировать специфические клетки иммунной системы, что провоцирует дальнейшее обострение заболевания. Показано, что стафилококки продуцируют протеазы, которые могут разрушать корнеодесмосомы.

Вторым по значимости патогеном, играющим значительную роль в ухудшении течения АтД, являются дрожжеподобные грибы Malassezia, относящиеся к обычной составляющей микрофлоры кожи. Обсеменение кожи Malasseziaнаблюдают также при отрубевидном лишае и псориазе. Malassezia насчитывает 14 видов, из которых лидирует M. sympodialis, который выявляют у 97% больных АтД, что достоверно отличается от псориатической флоры, где основным изолятом является M. furfur [9]. Особенностью реакции иммунной системы больных АтД на Malassezia является появление IgE, специфичных к Malassezia. Так, в исследовании P. Brodská и соавт. [10] повышение специфического IgE наблюдали у 50% больных АтД.

Около 3% больных АтД имеют герпетиформную экзему, вызванную вирусом простого герпеса, которая может представлять риск для жизни больного в отсутствие противовирусной терапии [11, 12].

При АтД также выше частота инфекций, не ассоциированных с кожей. В исследовании J. Silverberg и соавт. [13], включившем 9417 детей в возрасте от 0 до 17 лет, было показано, что y больных с АтД достоверно выше частота высевания стафилококка из горла, других инфекционных поражений горла, простудных заболеваний, гриппа и пневмоний, инфекций полости носа, ушей, мочеполовой системы, случаев ветрянки, а также выше число бородавок, которые могут иметь вирусную природу. Интересно, что число бородавок коррелировало с риском инфекций, за исключением отитов, а также с предрасположенностью к формированию астматических состояний, пищевой и сезонной аллергии.

Приведенные данные показывают ассоциацию между АтД и инфекциями, однако не вполне понятно, что является первичным: нарушение барьерной функции кожи приводит к последующей сенсибилизации и колонизации кожи патогенами или сенсибилизация к тому или иному аллергену приводит к нарушению барьерной функции кожи.

Роль Т-хелперов 2-го типа (Тh2) и продуцируемых ими цитокинов – интерлейкинов (ИЛ-4, 5, 13) — изучена достаточно детально [14]. Однако в последние 5 лет получены данные, позволяющие пересмотреть концепцию Тh2-опосредованного генеза аллергического ответа. На смену Тh2 как основной популяции иммунных клеток, опосредующих формирование противопаразитарного иммунного ответа, а также аллергии, приходят другие клетки, которые по спектру продуцируемых критических цитокинов совпадают с Тh2, получившие название «Group 2 innate lymphoid cells» (ILC2s) или лимфоидные клетки врожденного иммунитета 2-го типа [15, 16]. Это особые клетки, не несущие маркеров классических лимфоцитов, таких как CD3 (Т-клетки), 4 (Т-хелперы), 8 (цитотоксические Т-клетки), 19 (В-клетки) и т. д., или маркеров клеток врожденной системы иммунитета (СD14, HLA-II и другие). С лимфоидными клетками ILC2s объединяет их способность в ответ на ряд факторов, о которых пойдет речь ниже, синтезировать и секретировать цитокины, характерные для Тh2: ИЛ-4, ИЛ-13 и ИЛ-5 [15, 16].

Стимуляция продуции цитокинов ILC2s опосредуется повреждением эпителиальных клеток, в том числе кожного покрова. При повреждении кожи или других барьеров тела эпителиоциты продуцируют ряд цитокинов, называемых аларминами, к которым относятся тимический стромальный лимфопоэтин, ИЛ-25 и ИЛ-33. Тимический стромальный лимфопоэтин (ТСЛП) относится к ИЛ-7, подобным ростовым факторам, стимулирующим пролиферацию лимфоцитов [17]. ТСЛП продуцируется клетками барьерных органов: в коже — кератиноцитами, в легких — эпителиальными клетками; в желудочно-кишечном тракте — энтероцитами [18—20]. В первый раз ТСЛП был обнаружен в культуре тимических клеток, откуда получил свое название. Анализ библиотек кодирующих ДНК клеточных линий и первичных культур различных тканей показал, что не только кератиноциты и эпителиальные клетки, но и гладкие мышечные клетки, легочные фибробласты, активированные связыванием IgE тучные клетки, а также активированные дендритные клетки в больших количествах экспрессируют и продуцируют ТСЛП [18—23]. Продукция ТСЛП усиливается разными цитокинами: ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-1b, ИЛ-25, ИЛ-33, фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α), интерферонами-α и -β и другими [19, 20, 22].

Роль ТСЛП в патогенезе аллергических заболеваний вообще и АтД в частности активно дискутируется. Так, V. Soumelis и соавт. [24] показали повышение экспрессии ТСЛП в кератиноцитах апикального слоя эпидермиса в области повреждения, но не в здоровых участках кожи больных АтД. У детей с АтД повышен уровень ТСЛП в сыворотке крови [25]. Уровень фактора в крови взрослых больных АтД может варьировать [26, 27]. Роль ТСЛП также показана при астме, различных атопических заболеваниях, хронической обструктивной болезни легких [28—31].

Продукция ТСЛП запускается различными факторами микроокружения, такими как инфекционные агенты, аллергены, дизельные частицы, сигаретный дым, химические реагенты, что приводит к активации процессов гомеостаза кожи и других барьерных тканей и обострению аллергического заболевания. Показано, что эпителиальные клетки высвобождают ТСЛП в ответ на активацию Toll-подобных рецепторов (TLR2, 3, 4, 8, 9) такими лигандами, как двухцепочечная РНК вирусов, polyI: C, пептидогликанами и липотехоевой кислотой; poly (CpG) нуклеотидами; липополисахаридом и другими [30, 32—34], что практически перекрывает весь спектр распознаваемых иммунной системой молекул патогенов, часто выявляемых на коже больных с АтД.

Как упоминалось ранее, S. aureus играет значимую роль в патогенезе АтД. A. Vu и соавт. [35] показали, что выделенные мембраны S. aureus стимулируют выброс ТСЛП клетками первичной культуры кератиноцитов. При этом продукция ТСЛП отменялась при подавлении активации TLR2 и TLR6 специфическими ингибиторами, что показывает прямую связь повышения уровня ТСЛП с распознаванием липопротеинов бактерии. S. aureus также повышает уровень экспрессии ТСЛП в фибробластах кожи [36]. Выброс ТСЛП наблюдается также и в ответ на дрожжеподобные грибы Malassezia, являющиеся вторым по значимости микроорганизмом, колонизирующим кожу больных с аллергодерматозами. Так, в работе Y. Ishibashi и соавт. [37] показано, что Malassezia стимулирует выброс ТСЛП кератиноцитами кожи. Аналогичные данные получены и для других патогенов, например для бактерии Helicobacterpylori, которая стимулировала выброс фактора линиями энтероцитов MKN45 и MKN28 [38].

Аллергены не содержат лигандов TLR, однако они также способны активировать эпителиальные клетки барьерных органов и тканей. Основным механизмом активации выброса ТСЛП аллергенами является протеазная активность белков аллергенов [39]. H. Kouzaki и соавт. [40—43] показали, что сериновые и цистеиновые протеазы из экстракта гриба Alternaria стимулировали выброс ТСЛП в клетках бронхиального эпителия BEAS-2B; протеазы из клещей домашней пыли Der p1, грибов Aspergillusoryzae и A. fumigatus, пыльцы растений вызывают аналогичный эффект, что связано с активацией PАR-2 рецепторов.

Аналогичные эффекты показаны и для паразитарных патогенов, например для нематод Trichurismuris и Trichinellaspirals [44—46].

Цитокины и хемокины являются основными участниками так называемого cross-talk — обмена информацией между соседними клетками, тканями и органами. Роль цитокинов в передаче сигнала от эпителиальных клеток барьерных органов клеткам иммунной системы с участием ТСЛП показана однозначно, хотя многие цитокины могут оказывать как стимулирующее, так и подавляющее действие на его продукцию [47—49]. ТСЛП — не единственный гуморальный фактор, связывающий барьерные ткани с иммунной системой. Аналогичное действие оказывают ИЛ-25 (также называемый ИЛ-17Е) и ИЛ-33, которые тоже продуцируются эпителиальными клетками в ответ на различные сигналы опасности, поступающие из окружающей среды.

Триада факторов: ТСЛП, ИЛ-25 и ИЛ-33, высвобождаемая эпителиальными клетками и манифестирующая повреждение барьера, может варьировать в зависимости от типа барьерного эпителия и повреждающего фактора, однако появление любого из них приводит к активации ILC2s. Имеется большое количество работ, показывающее критическую роль ILC2s в противопаразитарном ответе, репарации легочного эпителия, метаболическом гомеостазе. В последнее время появляется все больше данных о критической роли ILC2s в аллергическом ответе. В частности, для ТСЛП выявлен полиморфизм гена, ассоциированный с предрасположенностью к астме и аллергическому риниту [50, 51]. Вариант rs3806933 в промоторном участке гена ТСЛП формирует сайт связывания для транскрипционного фактора AP-1 [50]. Работ по анализу полиморфизма гена ТСЛП, а также генов ИЛ-25 и ИЛ-33 и предрасположенностью к АтД пока нет.

Топические глюкокортикостероиды (ГКС) остаются основой терапии АтД, экземы и других аллергодерматозов. Терапевтический эффект ГКС обусловлен их сильным противовоспалительным, сосудосуживающим, антиаллергическим и антипролиферативным действием, что ведет к постепенной репарации кожи и восстановлению ее барьерных функций. Топические ГКС оказывают локальное противовоспалительное действие в зоне поражения кожи. Механизм действия основан на взаимодействии молекулы ГКС с внутриклеточными рецепторами (ГКР), что приводит к подавлению транскрипции белков, в том числе провоспалительных цитокинов, во всех клетках в месте применения ГКС [52, 53].

Анализ эффекта ГКС на экспрессию ТСЛП показал, что дексаметазон регулирует экспрессию фактора в тучных клетках и их предшественниках [54]. Ингаляция будесонидом снижала экспрессию ТСЛП и воспалительную реакцию в модели астмы на крысах [55]. В культуре in vitro дексаметазон подавлял экспрессию ТСЛП, вызванную TLR лигандами polyI: C и липополисахаридом в синовиальных фибробластах больных ревматоидным артритом и остеоартритом [56]. ГКС также подавляли экспрессию ТСЛП в кератиноцитах, активированных двухцепочечной РНК вирусов [57], причем эффект ГКС был более выражен, чем эффект такролимуса [58]. Снижение экспрессии факторов, высвобождаемых кератиноцитами кожи в процессе воспалительной реакции, в ответ на терапию ГКС приводит к разрыву обратной связи между барьером и иммунной системой, что ведет к постепенной репарации кожи и восстановлению ее естественной бактерицидности.

Учитывая роль бактериальной и грибковой флоры в патогенезе аллергодерматозов, эффективность применения антимикробных и противогрибковых препаратов для лечения данных заболеваний на первый взгляд кажется очевидной. Действительно, в течение ряда лет такие препараты рекомендовались для лечения и контроля за течением АтД. В настоящее время идет пересмотр отношения к данным средствам. Связано это в первую очередь с тем, что основной курс терапии, основанный на использовании топических ГКС или ингибиторов кальциневрина, приводит к репарации кожного барьера, что в свою очередь повышает резистентность к патогенам, снижает обсемененность кожи стафилококком, обеспечивает защиту нормальной флоры кожи. Плацебо-контролируемыми клиническими исследованиями было показано, что суммарный эффект применения топических ГКС или ингибиторов кальциневрина вносит основной вклад в улучшение состояния больных АтД. Дополнительное введение антибиотиков и/или антимикотиков лишь незначительно улучшало динамику выздоровления [59—63]. С учетом риска развития устойчивости к антибиотикам современные рекомендации по лечению АтД во всем мире предлагают ограничить использование противоинфекционной терапии. В соответствии с этим рекомендуется применение топических ГКС в виде интермиттирующей схемы в качестве поддерживающей терапии АтД (1—2 раза в неделю) длительно на тех областях, где обычно возникают рецидивы заболевания.

Включение антибактериальной терапии целесообразно при распространенном процессе, явных признаках наличия той или иной инфекции и у больных, не отвечающих на базисную терапию [59—61]. В последнем случае применение антибиотиков и антимикотиков будет значимым в снижении реактивности иммунной реакции на повреждение кожного барьера (см. рисунок).

Особенности течения аллергодерматозов, осложненных вторичной пиодермией и микотической инфекцией, требуют адекватных подходов к лечению таких пациентов. Применение наружной терапии, содержащей антимикробные и/или противогрибковые препараты в своем составе, позволяет решить проблему одновременной терапии дерматозов и их осложнений.

В случае острого воспалительного процесса, сопровождающегося эритемой, отечностью, зудом, назначают комбинированные топические ГКС в сочетании с антибактериальными и противогрибковыми препаратами [62]. Комбинированные препараты могут использоваться короткими курсами (обычно в течение 1 нед) при наличии признаков вторичного инфицирования кожи [62]. Длительное применение комбинированной терапии не рекомендуется из-за риска селекции резистентных штаммов микроорганизмов. Дополнительное введение к топическим ГКС антибиотиков повышает эффективность лечения больных осложненными формами экземы и АтД, при этом разрешение клинических симптомов отмечается на 5–7-й день применения комбинированных ГКС и коррелирует с уменьшением титров бактерий. Монотерапия топическими ГКС также снижает колонизацию кожи больных, но на более поздних сроках лечения [64].

В рамках программы производства импортозамещающих препаратов компания «Акрихин» выпускает бетаметазонсодержащие препараты Акридерм, Акридерм С.К., Акридерм ГЕНТА и Акридерм ГК. Показанием к применению препаратов линии Акридерм является широкий спектр дерматозов, в том числе все формы АтД. В статье Е.В. Соколовского и соавт. [65] показано, что интермиттирующая схема применения препаратов Акридерм позволяет добиться стойкого улучшения состояния кожи и существенно повысить качество жизни больных АтД (см. рисунок). В ряде исследований были получены данные о высокой эффективности и хорошей переносимости препаратов Акридерм при лечении стероидочувствительных дерматозов [66, 67]. Отдельные исследования посвящены изучению эффективности комбинированного препарата Акридерм ГК в лечении аллергодерматозов, осложненных бактериальной и/или грибковой инфекцией [68, 69]. Наличие в составе Акридерма ГК гентамицина, обладающего широким антибактериальным спектром, и клотримазола — противогрибкового препарата из группы азолов — значительно расширяет спектр действия и применения препарата в дерматологической практике.

Таким образом, основными патогенетическими средствами для лечения аллергодерматозов являются топические препараты ГКС, которые обеспечивают противовоспалительное действие и восстанавливают барьерную функцию кожи. При локализованных формах вторичной инфекции аллергодерматозов используются комбинированные препараты с антимикробными и противогрибковыми компонентами для наружного применения. Для пациентов с рецидивирующим течением аллергодерматозов актуальным является применение топических ГКС по интермиттирующей схеме с включением увлажняющих эмолентных средств. Топические ГКС линии Акридерм — препараты выбора, которые рекомендованы для лечения широкого спектра заболеваний кожи, протекающих как хронически, так и с островоспалительными явлениями, осложненными бактериальной и грибковой инфекцией.