Ограниченная склеродермия (ОС) относится к хроническим аутоиммунным дерматозам и характеризуется локализованными воспалительными фиброзно-атрофическими очагами на коже, реже - на слизистых оболочках, при этом, в отличие от системной склеродермии, патологический процесс не затрагивает внутренние органы [1, 2].

На сегодняшний день этиология ОС до конца не изучена, несмотря на многочисленные исследования, в которых отражены такие аспекты, как полигенный характер наследования и мультифакториальность в реализации процесса (различные экзо- и эндогенные пусковые факторы: инфекционные, эндокринные, физические и химические) [2, 3]. Заболевание может возникнуть в любом возрасте - имеются данные о развитии ОС даже у новорожденных [2, 4]. Как правило, склеродермия характеризуется длительным хроническим прогредиентным течением с периодами ремиссий и обострений [5].

В патогенезе ОС основная роль принадлежит иммунологическим, сосудистым, обменным нарушениям с различной степенью выраженности [3, 6], результатом которых является нарушение метаболизма в соединительной ткани (рис. 1).

Клинические исследования последних лет позволили с достаточной степенью достоверности установить аутоиммунный механизм развития склеродермии, в основе которого лежат иммуноопосредованные воспалительные реакции на различные антигены, в результате чего активированные Т-лимфоциты вырабатывают лимфокины, стимулирующие фибробласты [1, 3, 7]. Хотя провоцирующие антигены доподлинно неизвестны, по мнению ряда авторов, именно повышенный уровень коллагеновых белков является источником антигенной стимуляции, которая при генетической предрасположенности вызывает аутоиммунные реакции [4, 8]. Возникающий порочный круг взаимовлияния лимфоидных и коллагенсинтезирующих клеток ведет к прогрессированию фиброзного процесса [9]. Для ОС характерны нарушения иммунологической реактивности как в клеточном звене иммунитета, так и в гуморальном. Важное значение в патогенезе ОС отводится дисбалансу в Т-клеточном звене иммунитета с преимущественной активацией хелперной субпопуляции, угнетением супрессорной субпопуляции Т-лимфоцитов и снижением функциональной активности естественных киллерных клеток.

В отношении гуморального иммунитета в ряде случаев наблюдается повышение уровня сывороточных глобулинов класса IgG, IgM, IGA на фоне нормального или повышенного содержания В-лимфоцитов. При этом наиболее часто обнаруживают антинуклеарные и антигистоновые антитела, антитела к циркулирующему рецептору Fcγ, митохондриальной оксиациддегидрогеназе [3, 4].

Особое патогенетическое значение при склеродермии отводится сосудистым нарушениям с пре­имущественным поражением стенок мелких артерий, артериол, капилляров и характерным воспалением сосудистой стенки, обусловленным пролиферацией и деструкцией эндотелия, гиперплазией интимы, склерозом [6]. Все эти изменения провоцируются вырабатываемыми перицитами и гладкомышечными клетками васкулярными медиаторами (эндотелины, оксид азота, цитокины, хемокины и факторы роста) на фоне специфического эндоваскулярного фенотипа сосудов и реализуются в сложном взаимодействии эндотелиальных клеток, лимфоцитов, макрофагов, фибробластов. Характерное для ОС повреждение сосудов обусловлено увеличением накопления экстацеллюлярных белков матрикса с избыточным отложением коллагена, фибронектина, гликозаминогликанов и протеогликанов в стенках сосудов и формированием периваскулярной инфильтрации [6, 10].

Нарушения метаболизма соединительной ткани проявляются гиперпродукцией коллагена (I, III, IV, и VII типов) и других составляющих экстрацеллюлярного матрикса фибробластами, которые откладываются в коже и подлежащих тканях [8]. На активацию фибробластов влияют цитокины и различные факторы роста (трансформирующий фактор роста-β, фактор роста фибробластов, инсулиноподобные факторы, факторы роста соединительной ткани), ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-6 [4, 8]. Действие этих медиаторов приводит к формированию специфического фиброгенного фенотипа фибробластов, синтезирующих повышенное количество коллагена [2, 9]. Вместе с этим при склеродермии отмечается и нарушение процессов деградации коллагена за счет недостаточного синтеза и сниженной активности интерстициальной коллагеназы - фермента деструкции коллагена.

На сегодняшний день единой общепринятой классификации ОС не существует. Наиболее приемлемой в клинической практике по-прежнему остается классификация, предложенная С.И. Овжанским (1979), в которой представлены все клинические формы ОС:

- бляшечная;

- линейная;

- склероатрофический лихен;

- идиопатическая атрофодермия Пазини-Пьерини.

Наиболее часто встречается бляшечная склеродермия, характеризующаяся появлением одного или нескольких сиренево-розовых округлых пятен различных размеров, которые в своем развитии проходят три стадии: пятно - бляшка - атрофия. Более редкой разновидностью ОС является полосовидная (линейная), при которой очаги имеют вид полос и располагаются обычно на конечностях или по сагиттальной линии лба («удар саблей»). Линейная ОС встречается преимущественно у детей. Еще одна клиническая форма ОС - склероатрофический лихен (синонимы: склеродермия каплевидная, болезнь белых пятен, лишай белый Цумбуша) - высыпания при котором представлены мелкими рассеянными или сгруппированными белесоватыми пятнами, иногда с ливидным оттенком. Нередко заболевание развивается у девочек и молодых женщин в области половых органов. Встречаются распространенные формы склероатрофического лихена и атипичные варианты; буллезная и телеангиоэктатическая. Часто наблюдается сочетание бляшечной склеродермии и склероатрофического лихена, что говорит о патогенетическом единстве этих форм. Атрофодермия Пазини-Пьерини характеризуется немногочисленными коричневато-фиолетовыми пятнами, которые располагаются преимущественно на спине, обычно имеют большие размеры (более 10 см) и неправильные очертания, и, как правило, наблюдается у молодых женщин. Характерным признаком этой формы ОС является длительное отсутствие уплотнения в очагах. Может протекать одновременно с бляшечной склеродермией.

Основная цель терапии склеродермии - замедлить прогрессирование болезни, достичь стабилизации процесса, а затем и регресса клинической картины, поэтому лечение должно быть своевременным, многокомпонентным и патогенетически обоснованным. При этом важен этапно-курсовой принцип ведения данной категории пациентов. Так, при активном процессе терапевтические мероприятия включают противовоспалительные, антифиброзные, вазоактивные, иммуномодулирующие препараты. При стабилизации процесса и в целях активной профилактики в основном назначают препараты, улучшающие микроциркуляцию и трофические процессы в коже, показаны курсы ферментативных средств. Закрепляет и усиливает лечебный эффект, а также оказывает реабилитационное воздействие санаторно-курортное лечение с использованием естественных и преформированных физических факторов.

Один из важных моментов терапии ОС - воздействие на фиброзный процесс в соединительной ткани [11]. Наиболее универсальным и мощным средством является оригинальный ферментный препарат Лонгидаза, который представляет собой коньюгат гиалуронидазы (3000 МЕ) с высокомолекулярным носителем азоксимером бромида (активированным производным N-окиси полиэтиленпиперазина). Терапевтическое действие Лонгидазы (гиалуронидаза 3000 МЕ + азоксимер бромид), прежде всего, обусловлено выраженной противофиброзной активностью, поскольку деполимеризация гликозаминогликанов и протеогликанов - основного вещества соединительной ткани, способствует деструкции избыточной фиброзной ткани и препятствует образованию коллагеновых волокон. Это достигается благодаря конъюгации (ковалентное связывание) гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем - азоксимера бромидом - хелатирующим агентом, который защищает молекулу гиалуронидазы от действия ингибиторов в организме, повышает устойчивость к денатурации и термостабильность фермента. Важная особенность механизма действия Лонгидазы при склеродермии - нормализация синтеза и катаболической активности металлопротеиназы 1 (фермент, разрушающий коллаген), за счет нейтрализации протеогликанов. Стабилизация гиалуронидазы увеличивает время циркуляции единого макромолекулярного комплекса с сохранением фармакологической активности препарата в организме; период полувыведения составляет 42-84 ч, что проявляется в пролонгированном действии Лонгидазы (до 7 сут). Помимо этого, Лонгидаза обладает доказанными в клинических и экспериментальных исследованиях противовоспалительными, антиоксидантными, детоксицирующими свойствами. В развитии воспаления и фиброза при склеродермии основную роль отводят повышенной стимуляции фибробластов и клеток эндотелия макрофагальными цитокинами, продуктами деструкции соединительной ткани, свободными радикалами и активными формами кислорода, каталитически активными ионами железа. Активация эндотелиальных клеток, в свою очередь, вызывает микроциркуляторные нарушения в сосудах и выделение медиаторов фиброгенеза (цитокины и факторы роста), которые стимулируют фибробласты и вызывают дисрегуляцию коллагена III (сосудистого) типа [12-14].

Под нашим наблюдением в амбулаторных условиях находились 38 больных с различными клиническими формами ОС: атрофодермия Пазини-Пьерини - 6 (15,8%) пациентов, склероатрофический лихен - 7 (18,4%), бляшечная склеродермия - 25 (65,8%). Возраст больных варьировал от 16 до 54 лет (средний возраст составил 48,1±2,3 года), длительность заболевания - от нескольких месяцев до 3 лет (в среднем 11,1±2,4 мес). Прогрессирующая стадия констатирована у подавляющего числа пациентов - у 29 (76,3%) человек, стадия стабилизации - у 9 (23,7%).

Критерии исключения: гиперчувствительность к препаратам на основе гиалуронидазы, острые инфекционные заболевания, легочное кровотечение и кровохарканье, свежее кровоизлияние в стекловидное тело, злокачественные новообразования, почечная недостаточность, возраст до 18 лет, беременные и женщины в период грудного вскармливания.

Всем пациентам было назначено комплексное медикаментозное лечение, соответствующее отраслевым стандартам при данной патологии, и ультрафонофорез с помощью сочетанного применения Лонгидазы (3000 МЕ) и ультразвуковых колебаний в непрерывном или импульсном режиме с частотой от 880 кГц до 1 мГц [12, 13]. Перед озвучиванием Лонгидазу, разведенную в 1-2 мл воды для инъекций или 5 мл геля для ультразвукового воздействия, наносили на очаги поражения; затем без временного интервала по контактной методике проводили воздействие ультразвуком, интенсивность которого составляла при локализации процесса на лице 0,2 Вт/см², при локализации на других участках тела - 0,4-0,8 Вт/см². В курс входило до 20 процедур, проводимых ежедневно или через день. Общая продолжительность одной процедуры не превышала 15 мин.

Всем больным проводили клинические методы обследования: изучение анамнеза, осмотр с оценкой дерматологического статуса с учетом Индекса Активности и Распространенности у больных ОС (ИАР ОС) кожного процесса. В соответствии с динамикой индекса тяжести кожного процесса при ОС эффективность проводимого лечения оценивали следующим образом.

Значительное улучшение - снижение индекса более чем на 75%: полное исчезновение венчика периферического роста, уменьшение размеров очагов, восстановление эластичности кожи, уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений.

Улучшение - снижение индекса на 50-74%: исчезновение венчика периферического роста, частичное восстановление эластичности кожи, некоторое уменьшение плотности, отсутствие субъективных ощущений.

Стабилизация процесса - снижение индекса на 25-49%: побледнение венчика периферического роста, отсутствие новых очагов поражения, уменьшение субъективных ощущений.

Без эффекта - отсутствие положительной или отрицательной динамики.

Ухудшение - сохранение отрицательной динамики или дальнейшее прогрессирование процесса.

Оценку структуры кожи в области патологического процесса проводили с помощью ультразвукового сканирования от аппарата IU 22 («Philips», Германия), с расчетом в режиме А эпидермально-дермальной толщины исследуемого участка, в режиме В - с оценкой эхогенности. Исследование микроциркуляции проводили с помощью лазерного анализатора капиллярного кровотока ЛАКК-01 (НПП «ЛАЗМА», Россия) с изучением показателей пассивных и активных механизмов кровотока. Высокочастотное цифровое ультразвуковое сканирование c частотой 22 МГц и глубиной проникновения до 10 мм (DUB TPM GmbH, Германия) проводили до лечения и через 1-1,5 мес после окончания лечения.

Анализ и обработку статистических данных выполняли c использованием пакета программ Statistica 6.0 и применением методов математической статистики.

Эффективность применения Лонгидазы в соответствии с дерматологическим индексом ИАР ОС составила в среднем 89% (рис. 2).

Положительная динамика отмечалась как в отношении объективных симптомов заболевания (исчезновение или уменьшение венчика периферического роста, изменение цвета, уменьшение площади, количества и глубины участков поражения, уменьшение атрофии, индурации), так и субъективных симптомов (чувство покалывания, жжения, дискомфорта в очагах поражения).

В результате комплексного лечения общая терапевтическая эффективность составила 73,4%. При этом значительное улучшение отмечалось у 17 (56,7%) больных, улучшение - у 5 (16,7%), стабилизация процесса - у 8 (26,6%). Отсутствие эффекта или ухудшение процесса не было отмечено ни в одном случае (рис. 3).

Положительное влияние метода ультрафонофореза с препаратом Лонгидаза на процессы микроциркуляции (пассивный и активный кровоток) в области патологических очагов подтверждалось данными ЛДФ (лазерная доплеровская флоуметрия). Основной показатель артериолярного кровотока ALF/CKO снизился на 20,1%; общий показатель венулярного кровотока AHF/CKO снизился на 40,4%. Отношение ACF/CKO, отражающее состояние микроциркуляторного русла на уровне капилляров, снизилось на 36,5% (табл. 1).

Кроме того, отмечалось улучшение показателей, отражающих базальный кровоток: так, ALF/М×100% увеличился в 2,3 раза, AHF/М×100% - в 2,1 раза, ACF/М×100% - в 3,2 раза по сравнению с показателями до лечения.

Противофиброзный и противовоспалительный эффекты после курса терапии ультрафонофореза с препаратом Лонгидаза были подтверждены данными ультразвуковой сонографии (табл. 2).

После курса ультрафонофореза Лонгидазы отмечалось достоверно значимое уменьшение толщины эпидермиса как в центральной, так и в периферической части, увеличение эхогенности эпидермиса на периферии и в центре очага, в дермальной части проекции склеродермической бляшки отмечались однонаправленные изменения преимущественно по периферии очагов.

После применения ультрафонофореза Лонгидазы не было отмечено каких-либо нежелательных явлений ни в одном клиническом случае.

Таким образом, Лонгидаза в методе ультрафонофореза оказывает универсальный механизм действия:

- противофиброзное, противовоспалительное, антиоксидантное, детоксицирующее;

- подавляет развитие продуктивной фазы воспаления и вызывает обратное развитие сформировавшейся патологической соединительной ткани;

- нивелирует расстройства микроциркуляции и препятствует развитию фиброзирующих процессов по «сосудистому типу»;

- восстанавливает нормальный метаболизм соединительной ткани - баланс синтеза и деструкции коллагена;

- оказывает пролонгированное действие, обладает повышенной термостабильностью и устойчивостью к действию ингибиторов;

- метод обеспечивает снижение эффективной курсовой дозы, сокращение количества инъекций на курс;

- метод обусловливает снижение сенсибилизирующих (аллергезирующих) свойств фермента.

Перечисленные выше свойства позволяют считать данную методику высокоэффективной и без­опасной в лечении различных клинических форм ОС.