Проблема лечения атопического дерматита (АтД), несмотря на значительные успехи отечественной и зарубежной дерматологии, на сегодняшний день остается по-прежнему актуальной, особенно для тяжелых и упорно протекающих форм заболевания [1]. Эритематозно-лихеноидные высыпания на открытых участках кожного покрова, в том числе на лице и шее, сопровождающиеся интенсивным зудом, способны в значительной степени ухудшать качество жизни пациентов и вызывать трудности в социальной сфере. Для большей части больных это становится выраженным страданием, являясь еще и психологическим механизмом, усугубляющим сложный патогенез заболевания [2, 3].

Согласно данным литературы, АтД составляет от 5 до 30% общей заболеваемости дерматозами, наиболее часто (до 20%) встречается в детском возрасте, но и среди взрослых диагностируется у 1-10% больных. Кроме того, за последние два десятилетия заболеваемость АтД выросла еще на 1,5-2% [4]. Увеличение заболеваемости и неблагоприятное течение болезни могут быть связаны с ухудшающейся экологической обстановкой, недостаточной осведомленностью больного и пренебрежением факторами, составляющими основу качества жизни. Наиболее выражен рост АтД в развитых странах, а также в государствах, находящихся в процессе урбанизации и индустриализации [5, 6].

Хотя в большинстве случаев АтД протекает в легкой и среднетяжелой формах, тяжелое течение данного заболевания отмечается у 10-15% взрослых больных, причем с годами увеличивается число тяжелых, часто инвалидизирующих случаев, сопровождающихся недостаточной эффективностью общепринятых методов лечения [7].

В настоящее время разработано огромное количество разнообразных схем системной и локальной терапии АтД, включающих применение антигистаминных, десенсибилизирующих препаратов, цитостатиков и кортикостероидов, обеспечивающих в большинстве случаев стабильный лечебный эффект [8, 9]. В то же время регистрируют случаи заболевания, принимающего упорный затяжной характер течения, когда, несмотря на проводимую терапию системными глюкокортикоидными средствами, активные высыпания сохраняются [10]. Такие больные представляют особую терапевтическую проблему. Дополнительное назначение топических стероидов в этих случаях не приносит успеха, поскольку механизм действия системных и местных препаратов одинаков, а применение нестероидных традиционных средств безуспешно.

В этой ситуации наиболее целесообразным становится использование для локальной терапии нового класса иммуномодуляторов - топических ингибиторов кальциневрина, к которым относится 23-членный макролид - такролимус. Такролимус предотвращает активацию Т-клеток, приводя к снижению уровня IgE, к подавлению пролиферации эози­нофилов и активации клеток Лангерганса, уменьшению выделения гистамина и серотонина, повышению экспрессии ИЛ-10. Однако механизм действия такролимуса отличается от такового у глюкокортикостероидов (ГКС) [11]. Проникая в клетку, такролимус формирует комплекс, связывающийся с кальмодулином, что делает невозможной активацию фосфатазы кальциневрина и дальнейшее дефосфорилирование NF-AT, что, в свою очередь, понижает Т-клеточный ответ на действие антигена [12]. Кроме того, при применении такролимуса существенно увеличивается объемная скорость кровотока, способствуя разрешению инфильтрации дермы.

Положительные свойства такролимуса были оценены в многочисленных зарубежных и отечественных исследованиях. Препарат показал свою эффективность как в сравнении с плацебо, так и со стандартной терапией топическими ГКС. Его с успехом применяли при средних и тяжелых формах АтД у взрослых и детей [12-14]. Исследования действия такролимуса у больных, получающих системную терапию ГКС, мы в литературе не встретили.

Цель настоящего исследования - изучение эффективности и безопасности 0,1% мази такролимуса (Протопик) в составе комплексной терапии у больных тяжелыми формами АтД, резистентного к другим методам лечения.

Для достижения поставленной цели нами было проведено одноцентровое проспективное сравнительное исследование, протокол которого был одобрен этическим комитетом. Среди больных, наблюдающихся в кабинете тяжелых дерматозов Областного кожно-венерологического диспансера №3 Челябинска, были выбраны пациенты, лечение АтД у которых было затруднено в связи с резистентностью к проводимой терапии. Группу наблюдения составили 29 человек, давших добровольное согласие на участие в исследовании, группу сравнения - 12 человек, отказавшихся от использования мази такролимус по разным причинам. Среди участников исследования было 55,2% мужчин и 44,8% женщин в возрасте от 16 до 50 лет. Диагноз АтД ставили на основании критериев J. Hanifin и G. Rajka. Клинический мониторинг состояния больных, включающий определение индекса SCORAD, степени тревоги и депрессии по шкале HADS [15] проводили до начала терапии (1-й визит), на 14-й день (2-й визит) и 28-й день (3-й визит) лечения. Для учета мнения больных об эффективности и переносимости препарата проводили анонимное анкетирование, включавшее три позиции: доволен результатом, незначительно доволен и недоволен.

Больным из группы наблюдения 0,1% мазь такролимуса (Протопик 0,1% мазь) наносили 2 раза в день до наступления клинического эффекта, но не менее 14 дней, а затем применяли 2 раза в неделю на участки бывшего или частого поражения при обострениях. Пациенты группы сравнения продолжали прием топических глюкокортикостероидов и индифферентных мазей.

Для статистической обработки полученных данных применяли стандартные методы вариационной статистики, используя пакет прикладных программ Statistica 6,0 для Windows.

В момент обращения жалобы, характер течения заболевания и клинические проявления АтД у больных обеих групп между собой не различались. Основными жалобами были высыпания на коже, сопровождающиеся более или менее интенсивным зудом (100% пациентов), нарушение сна (62,1%), ощущение тревоги и беспокойства (10,3%). Клинически выраженная тревога имела место у 20,7% больных, субклиническая тревога - у 13,8%, клинически выраженная депрессия - у 6,9% и субклиническая депрессия - у 10,3% наблюдаемых. О дебюте заболевания в возрасте до 6 мес сообщили 20,6% пациентов, до 1 года - 24,1%, до 5 лет - 31,0%, до 15 лет - 6,9%, до 20 лет - 10,3% и после 20 лет проявления АтД впервые заметили 6,9% человек. Длительность заболевания на момент обращения у 3,5% человек была менее 5 лет, у 3,5% - менее 10 лет, около 20 лет АтД страдали 41,4%, 30 лет и более - 34,8% обследованных. Обострения АтД 1 раз в год отмечались у 20,7% больных, 2-3 раза в год - у 30,1%, 4-5 раз в год - у 20,7% и более 5 раз в год - у 27,6% пациентов. Эритематозно-сквамозная форма АтД имела место у 20,7% наблюдаемых, эритематозно-сквамозная форма с лихенизацией - у 72,4%, папуло-лихеноидная форма - у 3,5%, у 13,8% процесс находился в состоянии эритродермии. Средний индекс SCORAD в группе наблюдения составил 72,8, в группе сравнения - 73,1; индекс HADS равнялся 15,2 и 15,0 соответственно, т.е. различий в тяжести процесса между группами не было выявлено.

Уже во время 2-го визита (14-й день от начала применения 0,1% мази Протопик) больные группы наблюдения отмечали значительное уменьшение зуда, восстановление сна у 96,5% пациентов, существенно сократились гиперемия, отечность и инфильтрация кожи, особенно в области лица и складок. Через 28 дней сон восстановился у всех больных, зуд стал умеренным и сохранялся только у 3 человек. Пациенты группы сравнения изменений в клинической картине не отмечали. Динамика индексов SCORAD и HADS у наблюдаемых групп, представленная на рис. 1 и рис. 2, продемонстрировала высокую клиническую эффективность препарата и значительное положительное влияние успешности терапии на психоэмоциональное состояние больных.

Данные анонимного анкетирования по оценке больными действия применяемого препарата показали, что результатами лечения оказались довольны 25 (86,2%) человек, незначительно довольны 3 и недоволен 1 человек. Из побочных эффектов 5 больных отмечали ощущение тепла, 3 - жжение, которое прекращалось в течение нескольких минут. Остальные наблюдаемые побочных воздействий не отметили.

Примерами эффективности использования 0,1% мази такролимуса у больных АтД, резистентным к проводимой терапии, могут служить следующие истории болезни:

Больной А., 1975 года рождения. Диагноз: атопический дерматит. Эритематозно-сквамозная с лихенизацией диффузная форма. Тяжелое течение. IgЕ-зависимый вариант. Инвалид 2-й группы. Сопутствующие заболевания: Дискинезия желчевыводящих путей. Хронический гастродуоденит. Ремиссия.

Болен с раннего детства, первые высыпания появились на коже лица и ягодиц в 4-месячном возрасте в связи с введением прикорма. С 13-летнего возраста состоял на учете у дерматологов и аллергологов, неоднократно лечился в стационаре, получая традиционную десенсибилизирующую и антигистаминную терапию. В октябре 2008 г. впервые проведен курс системного приема преднизолона в дозе 20 мг в сутки, в ноябре в связи с безуспешностью терапии был добавлен метотрексат в дозе 7,5 мг в неделю. С этого времени преднизолон назначали в дозах 30, 40, 60 и 90 мг в сутки в сочетании с метотрексатом 10 и 20 мг в неделю в феврале и августе 2009 г., ноябре 2011 г. и апреле 2012 г. В апреле 2009 г. во время госпитализации в Уральском НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии двукратно внутривенно было введено 200 мг сандиммуна-неорала.

С декабря 2009 г. сандиммун-неорал в дозе 2,5мг на кг массы тела (200 мг в сутки) принимал в течение 1,5 мес с последующим снижением (до 150 мг в течение 2 нед, до 100 мг - 2 нед) и отменой. Подобные курсы повторялись в феврале, апреле и октябре 2010 г., феврале и ноябре 2011 г., феврале 2013 г. Между курсами циклоспорина при очередном обострении процесса использовали дипроспан, антигистаминные и десенсибилизирующие препараты.

В связи с временным и незначительно выраженным эффектом терапии циклоспорином А и продолжающимся процессом инфильтрации кожи с апреля 2012 г. возобновлен прием преднизолона в начальной дозе 60 мг в сутки, с последующим снижением ее до поддерживающей (10 мг), а также был назначен метотрексат по 15 мг в неделю. Наружную терапию проводили нестероидными и топическими стероидными мазями.

Показатели лабораторных исследований (12.09.13): гемоглобин - 151 г/л; тромбоциты - 311 г/л; лейкоциты - 7,75 г/л; эозинофилы - 1%; палочкоядерные нейтрофилы - 1%; сегментоядерные нейтрофилы - 54%; лимфоциты - 29%; моноциты - 15%; СОЭ - 11 мм/ч; протромбин - 80%; общий холестерин - 5,08 ммоль/л; глюкоза - 4,0 ммоль/л; щелочная фосфатаза - 228 МЕ/л; общий билирубин - 9,1 мкмоль/л; АЛТ - 25,5 мкмоль/л; АСТ - 23,9 мкмоль/л; креатинин крови - 77 мкмоль/л; мочевина - 4,7 ммоль/л; общий IgE - 1099,4 МЕ/мл.

На момент осмотра патологические проявления были представлены эритродермией. Кожный покров был диффузно сух, гиперемирован и инфильтрирован, на поверхности инфильтрата находилось умеренное количество мелкопластинчатых чешуек (рис. 3, а).

В связи с выраженной распространенностью процесса 0,1% мазь такролимуса (Протопик) наносили 2 раза в сутки на кожу лица и шеи, продолжив аппликации стероидных и нестероидных мазей (крем Унна, 0,3% димедрол-0,03% преднизолоновая мазь, 0,064% мазь акридерм) на остальные участки. Через 14 дней в местах применения 0,1% мази Протопик началось уменьшение инфильтрации кожи, стала заметной граница между зонами использования препаратов. К 30-му дню применения различия стали выраженными, инфильтрация и отечность кожи лица, включая периорбитальные области, существенно сократилась (см. рис. 3, б).

Больной Б., 1961 года рождения. Диагноз: атопический дерматит. Эритематозно-сквамозная с лихенизацией диффузная форма. Тяжелое течение. IgЕ-зависимый вариант. Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия, хронический холецистит,

Болен АтД с детства. Заболевание протекало тяжело. Практически постоянно получал лечение антигистаминными и десенсибилизирующими препаратами амбулаторно или в стационаре, наружно - стероидные мази и кремы. Улучшение кожного процесса отмечал лишь в летнее время. Резкое ухудшение отметил в июле 2011 г. после отдыха на Черноморском побережье Крыма, курс традиционной терапии к улучшению не привел. С декабря 2011 г. по май 2013 г. прошел 5 курсов терапии циклоспорином А (200 мг в сутки в течение 2 мес, 150 мг в сутки - 1 мес, 100 мг в сутки - 1 мес) с временным и умеренно выраженным эффектом. С 10 по 14 июня 2013 г. в отделении гравитационной хирургии крови было проведено три сеанса дискретного плазмафереза. В общей сложности было удалено 2100 мл плазмы, замещенных 0,9% раствором натрия хлорида и 6% раствором реохеса. Самочувствие улучшилось, но выраженная инфильтрация кожи, особенно в области лица, шеи и кожных складок, сохранилась (см. рис. 3, в).

Таким образом, использование 0,1% мази Протопик при лечении больных АтД, дерматологический процесс которых устойчив к другим видам терапии, включая системное применение иммуносупрессивных препаратов, можно считать высокоэффективным.

1. Среди больных АтД с тяжелыми резистентными к терапии формами заболевания использование в наружной терапии 0,1% мази такролимус (Протопик) в течение 28 дней приводит к уменьшению индекса SCORAD в 3,2 раза, индекса HADS (степени тревоги и депрессии) - в 6 раз.

2. Пациенты этой группы в 86,2% случаев результатами лечения оказались довольны, у 96,6% больных переносимость препарата была хорошей.

Образцы мази Протопик 0,1% предоставлены ЗАО «Астеллас Фарма» согласно «Договора пожертвования» от 16.02.12. Исследовательская работа проводилась на безвозмездной основе.