Современные топические глюкокортикостероиды в лечении атопического дерматита у детей

Атопический дерматит (АтД) является хроническим рецидивирующим заболеванием кожи, которое обычно начинается в раннем детском возрасте и проявляется кожным зудом, сухостью кожи, экземой и лихенификацией. При этом степень тяжести заболевания варьирует от легкой до тяжелой, которая может привести к задержке роста и развития ребенка. Лечение АтД у детей обычно включает активное увлажнение кожи, предупреждение действия разных аллергенов и ирритантов, топическую противовоспалительную терапию, антигистаминные препараты, а также антибактериальные средства при наличии вторичной инфекции [1].

Отягощенный семейный анамнез — явление достаточно распространенное у пациентов с АтД.

К одному из известных генетических факторов риска АтД относится мутация гена филагрина, вызывающая утрату его функции. В последнее время описано много полиморфизмов, ассоциированных с АтД. Многие из последних расположены в генах, которые кодируют белки, участвующие в пролиферации и дифференцировке эпидермиса, или провоспалительные цитокины [2].

Несмотря на недавние успехи в понимании генезиса АтД, патофизиология заболевания точно не определена. Существуют две основные гипотезы развития воспаления при АтД. Первая предполагает первичную дисфункцию иммунной системы, приводящую к IgE-сенсибилизации и вторичному нарушению эпидермального барьера. Вторая гипотеза предполагает, что первичный дефект эпидермального барьера приводит к вторичной иммунологической дисрегуляции, обусловливающей воспаление [2, 3].

Результаты исследований свидетельствуют о том, что в клинически непораженной коже больных АтД увеличено количество Т-хелперных клеток 2-го типа (Th2) по сравнению с кожей здоровых лиц. В коже, полученной из очагов островоспалительного характера проявлений АтД, наблюдается повышение уровня интерлейкина (ИЛ)-4 и ИЛ-13 (цитокинов Th2-клеток), а в коже из очагов АтД хронического течения — повышенная экспрессия ИЛ-5 (цитокина Th2), а также ИЛ-12 и интерферона-γ (цитокинов Th1). Кроме того, в очагах хронического воспаления у больных АтД выявляется значительная инфильтрация эозинофилами по сравнению с кожей пациентов, не страдающих АтД [2].

ИЛ-4 вызывает дифференцировку Т-хелперов по Th2-пути, а ИЛ-13 действует как хемоаттрактант для Th2-клеток, позволяя им инфильтрировать кожу в очагах АтД. ИЛ-13, возможно, вызывает экспрессию ИЛ-5 и эозинофильную инфильтрацию, тем самым способствуя переходу от острого поражения к хроническому [2].

Кроме того, у пациентов с АтД значительно снижено количество церамидов рогового слоя, которые отвечают за удержание воды и проницаемость барьера. Также снижено количество белков кожного барьера, например, филаггрина по сравнению с нормальной кожей.

Учитывая важность иммунологических нарушений в патогенезе АтД, большую роль при лечении заболевания играет наружная противовоспалительная терапия [4, 5].

Повышение эффективности наружной терапии АтД является одной из актуальных задач детской дерматологии и требует дифференцированного подхода и рационального использования наружных лекарственных средств и их разных форм для положительного влияния на течение патологического кожного процесса.

Местная терапия обязательно проводится с учетом стадии болезни, фазы воспаления и характера кожных проявлений. Наружная терапия включает применение лосьонов, болтушек, паст, кремов и мазей, содержащих противовоспалительные средства. В качестве противовоспалительных средств чаще всего используют топические глюкокортикостероиды (ТГКС), хотя при лечении АтД все чаще и шире стали применяться топические ингибиторы кальциневрина.

Отношение к наружному использованию ТГКС препаратов при лечении хронических дерматозов у детей, особенно младшего возраста, всегда было неоднозначным.

С одной стороны, применение галогенизированных, особенно фторированных кортикостероидных препаратов нередко приводит к развитию нежелательных явлений, в частности атрофии кожи и подкожно-жировой клетчатки, развитию телеангиэктазий, застойной гиперемии, стероидным акне, появлению стрий и гипертрихозу, а нередко проявляется системным действием. Перечисленные осложнения являются причиной возникновения «кортикофобии» как со стороны врача, так и со стороны пациентов [4, 6].

С другой стороны, как показывает практика, применяемые в детской дерматологии топические стероиды обладают выраженным противовоспалительным, пpoтивoаллepгичecким, противозудным действием и другими положительными эффектами [4].

В связи с этим главной задачей является максимальное снижение риска возникновения побочных эффектов при применении ТГКС при сохранении их терапевтической эффективности.

ТГКС оказывают многостороннее воздействие на патологический процесс в коже, ее морфофункциональное состояние и организм в целом. Противовоспалительное действие ТГКС, главным образом, обусловлено снижением выработки основных факторов воспаления, например, цитокинов, путем ингибирования транскрипционной активности их генов. При этом ТГКС препараты тормозят иммунные процессы и задерживают пролиферацию фибробластов, клеток эпидермиса и синтез коллагена, что приводит к атрофии кожи. ТГКС снижают уровень растворимого и нерастворимого коллагена и гликозамингликановых фракций, воздействуя на кератиноциты и фибробласты [6].

Идеальный ТГКС препарат должен обладать сильным противовоспалительным действием, низкой системной биодоступностью, быстрым началом действия и минимальными местными побочными эффектами. Этим требованиям в полной мере соответствует хорошо изученный в клинических условиях гидрокортизон-17-бутират [4, 6].

Тот факт, что естественный гидрокортизон оказывал благоприятное воздействие на широкий ряд кожных заболеваний, стимулировал фармацевтические компании к разработке синтетических дериватов естественной молекулы, которые обладали бы большей эффективностью. Для достижения этой цели молекулу гидрокортизона изменяли разными способами. Вскоре было установлено, что три модификации молекулы существенно повышали эффективность препаратов:

— добавление двойной связи между атомами углерода C₁ и С₂;

— эстерификация по С₁₇ и/или по C₂₁;

— галогенизация (особенно посредством добавления атомов хлора или фтора) к С₆ и/или С₉.

Последний путь приводил к наиболее существенному повышению эффективности. Однако вскоре стало известно, что галогенизация, придавая более выраженный противовоспалительный эффект, вызывала больший риск возникновения нежелательных эффектов [6].

Фармакологические эффекты стероидов в коже обусловлены их взаимодействием со стероидными рецепторами, находящимися в цитоплазме клеток кожи. Выраженность этих эффектов определяется степенью связывания молекулы стероида к стероидному рецептору. Степень связывания к рецептору увеличивается посредством:

— эстерификации по С₂, что приводит к увеличению растворимости молекулы стероида в жирах;

— галогенизации.

В результате связывания молекулы стероида с рецептором отмечаются следующие эффекты:

— противовоспалительный эффект в результате торможения воспалительного каскада и, как следствие, вазоконстрикция сосудов кожи;

— антимитотический эффект вследствие торможения синтеза белков, приводящий к уменьшению пролиферации и торможению синтеза коллагена фибробластами. Эти фармакологические эффекты неотделимы друг от друга. Стероиды, обладающие наиболее сильным противовоспалительным эффектом, являются также наиболее сильными ингибиторами синтеза белков [6].

Наружное использование стероидов может вызывать ряд местных и общих побочных эффектов:

— атрофию кожи (из-за торможения функции фибробластов);

— стрии;

— образование телеангиэктазий;

— остеопороз;

— синдром Кушинга, сопровождающийся появлением «лунообразного лица» и других симптомов;

— ятрогенный аддисонизм.

Таким образом, вопросы безопасности применения ТГКС должны всегда стоять на первом месте, особенно если пациенты нуждаются в продолжительном лечении. У больных, требующих длительной стероидной терапии, особенно при нанесении препарата на обширные участки кожи, самым безопасным выбором будет стероид, который быстро метаболизируется при попадании в системный кровоток. Такими преимуществами обладает гидрокортизон-17-бутират (Локоид мазь и крем, Локоид Крело, Локоид липокрем).

После проникновения через пораженную кожу он метаболизируется до гидрокортизона, естественного стероида, и неактивной масляной кислоты. Большинство молекул галогенизированных стероидов очень стабильные и медленно подвергаются метаболизму. При всасывании через кожу в кровоток проникает сам препарат, а не его метаболит. Для галогенизированных стероидов характерен период полувыведения в 2—3 раза превышающий таковой у естественного гидрокортизона или гидрокортизон-17-бутират. При длительном применении препаратов на обширных поверхностях кожи концентрации галогенизированных стероидов вследствие их медленного метаболизма могут достичь уровня, достаточного для угнетения системы гипофиз-гипоталамус-надпочечники.

Уникальные свойства Локоида связаны с особенностями химической структуры гидрокортизон-17-бутирата, входящего в его состав. Эстерификация по С₁₇ делает Локоид столь же эффективным, как и другие галогеносодержащие соединения [6]. В то же время местная и системная безопасность применения Локоида сравнима с таковой гидрокортизона. Эта комбинация свойств означает, что Локоид находится между «умеренно сильными» и «сильными» соединениями [6].

Высокая заболеваемость хроническими воспалительными заболеваниями кожи у детей означает, что им необходимо проводить местное лечение ТГКС, иногда продолжительное. Более высокое соотношение поверхности кожи к массе тела у детей означает, что проникновение стероидов через кожу может приводить к системным эффектам. В данном случае препараты гидрокортизон-17-бутирата Локоид мазь, Локоид Крело и Локоид Липокрем имеют оптимальное соотношение эффективность/безопасность. Благодаря разным лекарственным формам Локоид, Локоид Крело и Локоид Липокрем могут применяться на любой стадии воспалительного процесса и на коже любых областей, в том числе на волосистой части головы.

Ежегодно в дерматовенерологическое отделение ФГБУ РДКБ Минздрава госпитализируют более 200 детей с АтД. Как правило, это дети с распространенными формами заболевания средней и тяжелой степени тяжести, которым проводится поликомпонентное лечение с использованием как топических ингибиторов кальциневрина, так и с применением топических ГКС. За годы работы нами накоплен обширный опыт применения разных препаратов из этой группы. При этом, на наш взгляд, наиболее востребованными, эффективными и безопасными наружными ГКС у детей являются препараты группы Локоид, содержащие гидрокортизон-17-бутират. Обычно уже после 1-й недели применения препаратов Локоид у пациентов значительно уменьшается кожный зуд, что сопровождается разрешением экскориаций, а также улучшением сна. На волосистой части головы наиболее удобно применять Локоид Крело (в виде 0,1% эмульсии), который мы также успешно применяли на очаги мокнутия при атопической экземе. Локоид Крело занимает промежуточное положение между кремом и лосьоном и сочетает преимущества обеих форм. С одной стороны, это жидкая лекарственная форма, с другой — Локоид Крело не оставляет ощущения стянутости кожи, как лосьон, а напротив, увлажняет ее и способствует лучшей переносимости наружной терапии при остром воспалении. Локоид Липокрем представляет собой крем с высоким содержанием липидов (до 70%), что позволяет ему занимать среднее положение между кремом и мазью. Локоид Липокрем оказывает такое же окклюзионное действие, как мазь, но при этом обладает косметическими свойствами крема: легко наносится и быстро впитывается. Мы применяли Локоид Липокрем в очагах АтД подостровоспалительного характера. На фоне его использования у детей быстро купируются основные клинические проявления АтД, такие как эритема, шелушение, экскориации. Мазь Локоид наиболее показана при наличии папулезной инфильтрации, лихенификации в очагах хронического воспаления при АтД. Нами также успешно применялась Локоид мазь под дерматологический компресс или окклюзионную повязку. Длительность и частота применения препаратов Локоид может варьировать в зависимости от варианта течения АтД, но, по нашему мнению, должна быть прерывистой и продолжаться не более 3 нед. Средства Локоид хорошо сочетаются с очищающими, увлажняющими и липидовосполняющими средствами базисной терапии АтД у детей.

Важным аспектом наружной терапии является косметическая приемлемость используемых средств, от которой напрямую зависит приверженность пациентов лечению. Последняя является одним из важнейших факторов, определяющих общую эффективность лечения. В качестве примера того, как неудовлетворительная косметическая приемлемость может нивелировать клиническую ценность наружного средства, можно привести препараты дегтя и АСД: в ряде случаев эти средства оказывают положительный терапевтический эффект, однако их косметические свойства (пачкаются, резко пахнут) привели к практическому отказу от их использования.

Важным преимуществом препарата Локоид, выделяющим его из общего ряда ТГКС, являются исключительно благоприятные свойства инновационных форм его выпуска — Липокрема и Крело. Для того, чтобы объективно оценить этот параметр, мы провели опрос пациентов и их родителей, попросив оценить ряд косметических параметров использованных форм препарата Локоид по 4-балльной шкале: «очень хорошо», «хорошо», «удовлетворительно», «плохо».

Обе формы получили наивысшие оценки у подавляющего большинства пациентов по большинству критериев. Так, для Локоида Липокрема такие параметры, как «не окрашивает кожу и ткани», «не вызывает сухости кожи», «успокаивает кожу», «не имеет запаха», «легко распределяется по коже», «быстро впитывается», «увлажняет кожу», «легко наносить/удобно использовать» и «легко следовать схеме лечения» получили оценку «очень хорошо», а «не оставляет ощущения жирности кожи» — хорошо.

В случае Локоида Крело все оцениваемые параметры («не окрашивает кожу и ткани», «не вызывает сухости кожи», «успокаивает кожу», «не имеет запаха», «легко распределяется по коже», «быстро впитывается», «увлажняет кожу», «легко наносить/удобно использовать», «не оставляет ощущения жирности кожи», «подходит для использования на разных участках тела (лицо, волосистая часть головы, и др.)» и «легко следовать схеме лечения») получили оценку «очень хорошо».

Результаты опроса свидетельствуют, что пациенты исключительно высоко оценивают косметические свойства Локоида Липокрема и Локоида Крело. Это обстоятельство благоприятно отражается на приверженности лечению и ее итоговой эффективности.

Таким образом, можно рекомендовать Локоид мазь, Локоид Крело и Локоид Липокрем как препараты выбора в наружной глюкокортикостероидной терапии у детей.