Сайт издательства «Медиа Сфера»
содержит материалы, предназначенные исключительно для работников здравоохранения. Закрывая это сообщение, Вы подтверждаете, что являетесь дипломированным медицинским работником или студентом медицинского образовательного учреждения.

Зайцева Л.Г.

НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития РФ

Сергеева Н.С.

Российский университет дружбы народов

Тищенко А.Л.

Российский университет дружбы народов, Москва

Шапошникова Г.М.

ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России

Киреева И.В.

НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития РФ

Самойленко И.И.

НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития РФ

Семенова Е.Н.

ФГБУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития России

Нагурская Е.В.

НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи Минздравсоцразвития РФ

Уровень цитокинов в разные фазы менструального цикла в вагинальных секретах здоровых и ВПГ-инфицированных женщин

Авторы:

Зайцева Л.Г., Сергеева Н.С., Тищенко А.Л., Шапошникова Г.М., Киреева И.В., Самойленко И.И., Семенова Е.Н., Нагурская Е.В.

Подробнее об авторах

Просмотров: 1624

Загрузок: 25


Как цитировать:

Зайцева Л.Г., Сергеева Н.С., Тищенко А.Л., и др. Уровень цитокинов в разные фазы менструального цикла в вагинальных секретах здоровых и ВПГ-инфицированных женщин. Клиническая дерматология и венерология. 2012;10(5):26‑30.
Zaĭtseva LG, Sergeeva NS, Tishchenko AL, et al. Cytokine levels in the vaginal secretions of healthy and herpes simplex virus-infected women in different phases of menstrual cycle. Russian Journal of Clinical Dermatology and Venereology. 2012;10(5):26‑30. (In Russ.)

Рекомендуем статьи по данной теме:
Кли­ни­чес­кие ас­пек­ты гер­пес-ас­со­ци­иро­ван­ной мно­го­фор­мной эк­ссу­да­тив­ной эри­те­мы. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(3):290-297
Экстра­ге­ни­таль­ные фор­мы ин­фек­ций, пе­ре­да­ва­емых по­ло­вым пу­тем, у па­ци­ен­ток дер­ма­то­ве­не­ро­ло­ги­чес­ких уч­реж­де­ний Мос­квы. Воз­бу­ди­те­ли, осо­бен­нос­ти кли­ни­чес­ко­го те­че­ния, фак­то­ры рис­ка. Кли­ни­чес­кая дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия. 2024;(4):384-391
Пре­дик­то­ры ус­пе­ха экстра­кор­по­раль­но­го оп­ло­дот­во­ре­ния с кри­опе­ре­но­сом у па­ци­ен­ток с хро­ни­чес­ким эн­до­мет­ри­том по дан­ным ла­зер­но­го кон­вер­си­он­но­го тес­ти­ро­ва­ния. Проб­ле­мы реп­ро­дук­ции. 2024;(2):62-73
Срав­ни­тель­ная оцен­ка мик­ро­би­оце­но­за слю­ны и ро­тог­лот­ки у па­ци­ен­тов с миг­ренью. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. 2024;(4):55-62
Гер­пе­ти­чес­кая ре­ци­ди­ви­ру­ющая эро­зия ро­го­ви­цы: ди­аг­нос­ти­ка, ле­че­ние и пре­дуп­реж­де­ние ре­ци­ди­вов. Вес­тник оф­таль­мо­ло­гии. 2024;(2-2):102-108
Ди­на­ми­ка ин­тер­лей­ки­на-6 как мар­ке­ра ге­не­ра­ли­за­ции ин­фек­ции при раз­ви­тии не­она­таль­но­го сеп­си­са. Анес­те­зи­оло­гия и ре­ани­ма­то­ло­гия. 2024;(3):35-42
Осо­бен­нос­ти ло­каль­ной экспрес­сии ге­нов мРНК про- и про­ти­во­вос­па­ли­тель­ных ци­то­ки­нов при до­но­шен­ной бе­ре­мен­нос­ти. Рос­сий­ский вес­тник аку­ше­ра-ги­не­ко­ло­га. 2024;(3):6-13
Рас­простра­нен­ность те­ра­пев­ти­чес­ких за­бо­ле­ва­ний в за­ви­си­мос­ти от уров­ней ци­то­ки­нов/хе­мо­ки­нов у лю­дей в воз­рас­те до 45 лет. Про­фи­лак­ти­чес­кая ме­ди­ци­на. 2024;(7):46-52
Ин­ди­ка­то­ры ког­ни­тив­ных на­ру­ше­ний раз­лич­ной сте­пе­ни тя­жес­ти в ос­тром пе­ри­оде ише­ми­чес­ко­го ин­суль­та. Жур­нал нев­ро­ло­гии и пси­хи­ат­рии им. С.С. Кор­са­ко­ва. Спец­вы­пус­ки. 2024;(8-2):14-20
Оцен­ка ци­то­ки­но­во­го ста­ту­са у боль­ных с он­ко­ло­ги­чес­ки­ми за­бо­ле­ва­ни­ями и тя­же­лой фор­мой COVID-19. До­ка­за­тель­ная гас­тро­эн­те­ро­ло­гия. 2024;(3):60-66

Мукозная иммунная система нижнего отдела репродуктивного тракта женщины уникальным образом приспособлена для оптимального баланса между бактериями-комменсалами и патогенными микроорганизмами, в том числе вирусами и бактериями, вызываемыми инфекциями, передаваемыми половым путем (ИППП). Эпителиальные клетки вагины обеспечивают первую линию обороны при ИППП, в том числе и при генитальном герпесе. Эти клетки являются не только неотъемлемым компонентом в поддержании естественной резистентности, но также и в индукции адаптивного иммунного ответа, участвуя в презентации антигенов патогенных микроорганизмов. Развитие иммунного ответа на слизистых оболочках репродуктивного тракта находится под строгим гормональным контролем. Для лечения ИППП, в том числе и методом мукозной интравагинальной иммунизации, необходимо учитывать особенности иммунного ответа в разные фазы менструального цикла. Таким образом, изучение ключевых параметров (маркеров), отражающих функциональный потенциал пула клеток вагинального смыва здоровых и больных ИППП женщин в зависимости от гормонального фона, является важной задачей.

Ранее нами было показано, что важным маркером функциональной активности вагинальных клеток является уровень лизосомного протеолитического фермента катепсина Д [1], относящегося к природным факторам естественного иммунитета. В клетках вагинальных смывов здоровых женщин на разных стадиях менструального цикла уровень активности катепсина Д четко коррелировал с динамикой изменения эстрогена/прогестерона в крови, а при некоторых заболеваниях женского репродуктивного тракта, в том числе инфицировании вирусом простого герпеса (ВПГ), являлся маркером патологического процесса в вагине.

Хорошо известна роль эстрогенов в регуляции Т-клеточного звена иммунного ответа [2]. При этом наблюдается изменение цитокинового профиля (соотношение провоспалительных и антивоспалительных цитокинов) в биологических жидкостях [3]. Зависимость продукции цитокинов клетками вагинальных смывов женщин от гормонального статуса не охарактеризована. Такие исследования важны для понимания особенностей развития локального иммунного ответа на слизистой оболочке генитального тракта в месте внедрения патогенов.

Цель настоящей работы — проведение мониторинга активности провоспалительных и антивоспалительных цитокинов, а также интерферонов (ИФН-α, ИФН-γ) в вагинальных смывах здоровых и ВПГ-инфицированных женщин в разные фазы менструального цикла.

Материал и методы

От 120 здоровых и 55 ВПГ-инфицированных женщин с 6-го по 28-й день цикла получали вагинальные смывы путем промывания 20 мл стерильного 0,9% раствора NaCl. Клеточный осадок отделяли центрифугированием при 1200 об/мин в течение 10 мин. В полученном вагинальном секрете определяли концентрацию провоспалительных цитокинов (ПВЦ) – ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8 и антивоспалительных цитокинов (АВЦ) – ИЛ-10, ИЛ-6, а также ИФН-α и ИФН-γ. Количественное определение цитокинов проводили методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноклональных антител на тест-системах ЗАО «Вектор-Бест». Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стьюдента.

Результаты

Менструальный цикл принято разделять на несколько фаз, каждая из которых сопровождается нарастанием концентрации соответствующего гормона в крови женщины [4]. Так, фолликулярная фаза характеризуется увеличением концентрации эстрогена с максимумом на 10–11-й день, овуляторная — увеличением секреции гонадотропных гормонов — лютеинизирующего и фолликулостимулирующего (13–15-й день) и лютеальная — нарастанием концентрации прогестерона с максимумом на 19–21-й день. Защитный потенциал мукозной иммунной системы женского генитального тракта в разные фазы менструального цикла может характеризовать соотношение ПВЦ и АВЦ в вагинальном секрете. Для проведения мониторинга мы исследовали 7 временных интервалов (фаз) менструального цикла (см. таблицу):

1) постменструальную фазу (6—8-й день); 2) фазу пика концентрации эстрогенов (9—12-й день); 3) фазу пика гонадотропных гормонов (13—15-й день); 4) раннюю лютеальную фазу, характеризующуюся нарастанием уровня прогестерона (16—18-й день); 5) фазу пика концентрации прогестерона (19—22-й день); 6) позднюю лютеальную фазу (23—25-й день); 7) предменструальную (ишемическую) фазу (26—28-й день). В таблице представлены абсолютные значения концентрации цитокинов (в пг/мл), на рисунке
Рисунок 1. Изменение концентрации цитокинов в вагинальных смывах здоровых и ВПГ-инфицированных женщин в течение менструального цикла. По оси абсцисс — концентрация каждого цитокина (% от выявленного максимального значения). По оси ординат — фаза менструального цикла. а, б, в — здоровые женщины; г, д, е — ВПГ-инфицированные женщины. а — динамика изменения концентрации провоспалительных цитокинов: 1 — ИЛ-1β, 2 — ИЛ-8, 3 — ИЛ-6; б — динамика изменения концентрации антивоспалительных цитокинов: 1 — ИЛ-4, 2 — ИЛ-10; в — динамика изменения концентрации ИФН: 1 — ИФН-γ, 2 — ИФН-α; г — динамика изменения концентрации провоспалительных цитокинов: 1 — ИЛ-1β, 2 — ИЛ-8, 3 – ИЛ-6; д – динамика изменения концентрации антивоспалительных цитокинов: 1 – ИЛ-4, 2 — ИЛ-10; е — динамика изменения концентрации ИФН: 1 — ИФН-γ, 2 — ИФН-α.
Рисунок 1. Рисунок (продолжение).
— относительные показатели уровня цитокинов (в %) от их максимального значения в какой-либо из фаз менструального цикла.

На рисунке представлена динамика уровня цитокинов в вагинальных смывах здоровых женщин. Отмечено резкое снижение уровня ПВЦ (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-8) в овуляторной фазе менструального цикла, на пике активности гонадотропных гормонов (13—15-й день; рисунок, а). Концентрация АВЦ (ИЛ-10, ИЛ-4) была наиболее высокой в овуляторной фазе (13–15-й день; рисунок, б). Резкое падение уровня ИЛ-10 наблюдалось в начале прогестероновой фазы (16—18-й день), оставаясь на низком уровне и в дальнейшем. Наблюдаемое снижение показателей концентрации ИЛ-4 в прогестероновой фазе было транзиторным. На рисунке (фрагмент в) представлены изменения концентрации ИФН-α и ИФН-γ. Повышение концентрации обоих ИФН наблюдалось только на стадии овуляции (13—15-й день), как и в случае с ИЛ-10.

Анализ полученных данных свидетельствует о наличии баланса между АВЦ и ПВЦ в разные фазы менструального цикла у здоровых женщин.

Представлена динамика показателей уровня цитокинов у ВПГ-инфицированных женщин как в стадии ремиссии, так и в стадии обострения (рисунок, г–е). При этом не выявлено резкого снижения уровня ПВЦ в овуляторной фазе (рисунок, г). При обострении заболевания индивидуальные показатели ВПГ-инфицированных женщин достигали для ИЛ-1β — 190 пг/мл при норме 28 пг/мл, ИЛ-8 — более 250 пг/мл при норме 135 пг/мл, ИЛ-6 — 120 пг/мл при норме 5 пг/мл. Уровень ИЛ-4 (рисунок, д) в овуляторной фазе был минимальным, а ИЛ-10 достоверно не изменялся. В прогестероновой фазе отмечался высокий уровень АВЦ, сохранявшийся до конца цикла. При обострении заболевания индивидуальные показатели достигали для ИЛ-10 19,9 пг/мл (норма 0,9 пг/мл), для ИЛ-4 — 7,3 пг/мл (норма 1,2 пг/мл). У инфицированных женщин концентрация ИФН-α и ИФН-γ в фазе овуляции (13—15-й день) была снижена (рисунок, е). На фоне обострения заболевания в отдельных случаях ИФН-γ в этот период не обнаружен.

Важной особенностью выявленного нами дисбаланса цитокинов у ВПГ-инфицированных женщин являлись повышенная активность провоспалительных цитокинов и низкий уровень ИФН в фазе овуляции, а также нарастание концентрации антивоспалительных цитокинов в прогестероновой фазе.

Обсуждение

Мукозальная поверхность репродуктивного тракта выполняет двойную задачу, обеспечивая условия для оплодотворения с одной стороны, и защиту против потенциальных патогенов — с другой стороны [5]. Низкий уровень провоспалительных и высокий уровень антивоспалительных цитокинов и ИФН-α, ИФН-γ у здоровых женщин, регистрируемые нами в овуляторной фазе, физиологически оправданы. Такой баланс цитокинов препятствует развитию неконтролируемого воспалительного ответа и повреждению зародышевых клеток, создавая необходимые условия для наступления беременности. Их совместное действие обеспечивает надежный контроль репликации вируса [6], а продукция ИФН-γ необходима также для успешной имплантации яйцеклетки [7]. Ранее в экспериментах in vitro показано, что высокие дозы эстрадиола стимулировали продукцию ИЛ-10 и ИЛ-4, а низкие снижали ее [8, 9]. Подобная закономерность наблюдалась нами у женщин: наиболее высокая концентрация этих ИЛ была выявлена в пролиферативной (эстрогеновой), а наиболее низкая — в секреторной (прогестероновой) фазе цикла.

Регуляция презентации антигена, являющаяся ключевым звеном в индукции или супрессии адаптивного иммунного ответа, осуществляется эстрадиолом. Эффективность презентации антигена находится в обратной зависимости от уровня эстрадиола в крови [10]. Кроме того, выявлено ингибирующее влияние ИЛ-10 и ИЛ-4 на презентацию антигена [11, 12]. Низкие показатели этих ИЛ, наблюдаемые нами в секреторной фазе цикла у женщин, важны для успешной презентации антигена вагинальными клетками и последующей индукции адаптивного иммунного ответа, необходимого для контроля ИППП.

Хорошо известна также ведущая роль эстрогена в регуляции иммунного ответа в течение менструального цикла. Низкие дозы эстрогена, характерные для прогестероновой фазы, способствуют усилению Тh1-ответа и стимулируют ПВЦ, тогда как высокие приводят к усиленному Тh2-ответу и стимуляции АВЦ [9, 13]. Следовательно, наблюдаемая Тh1/Тh2-поляризация иммунного ответа зависит от фазы менструального цикла. Можно предположить, что в эстрогеновую фазу, когда концентрация ИЛ-4 и ИЛ-10 у здоровых женщин наиболее высокая, происходит поляризация в сторону Тh2-ответа. Как было показано нами ранее, важное значение для защиты от вирусной инфекции в этот период приобретают факторы естественной резистентности [1]. Прогестероновая фаза, в которой низка концентрация ИЛ-4 и ИЛ-10 и высока концентрация ПВЦ, характеризуется поляризацией иммунного ответа в сторону Тh1, что создает условия для защиты от вирусной инфекции.

При ВПГ-инфицировании наблюдался выраженный дисбаланс АВЦ. У здоровых женщин наивысшая концентрация ИЛ-4 и ИЛ-10 обнаружена в эстрогеновой, а у инфицированных — в прогестероновой фазе, причем при обострении ВПГ-инфекции концентрация АВЦ в прогестероновой фазе особенно высока. Известно, что успешной стратегией выживания внутриклеточных паразитов, к которым относится ВПГ, является их способность супрессировать иммунный ответ хозяина путем стимуляции синтеза ИЛ-10 [6, 14]. Обнаруженная нами высокая активность ИЛ-10 в прогестероновой фазе у ВПГ-инфицированных женщин может способствовать поддержанию хронической вирусной инфекции.

Выводы

У здоровых женщин в овуляторную фазу менструального цикла концентрация ПВЦ в вагине достигала своего минимального значения при одновременном высоком уровне АВЦ и ИФН.

При ВПГ-инфицировании повышена активность ПВЦ и снижена активность ИФН в фазе овуляции, при этом уровень АВЦ в прогестероновой фазе резко увеличивается.

Выявленный дисбаланс цитокинов у ВПГ-инфицированных женщин свидетельствует о снижении протективного иммунного ответа.

Подтверждение e-mail

На test@yandex.ru отправлено письмо со ссылкой для подтверждения e-mail. Перейдите по ссылке из письма, чтобы завершить регистрацию на сайте.

Подтверждение e-mail

Мы используем файлы cооkies для улучшения работы сайта. Оставаясь на нашем сайте, вы соглашаетесь с условиями использования файлов cооkies. Чтобы ознакомиться с нашими Положениями о конфиденциальности и об использовании файлов cookie, нажмите здесь.