Псориаз — эритематозно-сквамозный дерматоз мультифакторной природы с аутоиммунными механизмами патогенеза, характеризующийся гиперпролиферацией эпидермальных клеток, нарушением кератинизации, воспалительной реакцией в дерме, изменениями в разных органах и системах, многообразием клинических проявлений.

В среднем 2—4% популяции людей во всем мире болеют псориазом, однако эти данные варьируют в широком диапазоне в зависимости от страны, географических регионов и этнической принадлежности. Однако эти статистические данные несколько занижены, поскольку пациенты с мягким и умеренно выраженным течением псориаза не обращаются к врачам [1]. В российской популяции, по разным данным [2, 3], болеют от 2 до 6% населения.

Около 8% пациентов (примерно 67,5 тыс. человек в Российской Федерации) имеют псориаз тяжелой степени, характеризующийся поражением более 10% площади тела, постоянным зудом, болями при движении, в результате чего значительно ограничивается их двигательная активность, снижается трудоспособность и ухудшается качество жизни. От 39 до 48% пациентов с псориазом также страдают псориатическим артритом той или иной степени выраженности, при отсутствии адекватного лечения которого наблюдается развитие клинически значимых артропатических изменений, что в итоге приводит к инвалидизации [2, 4]. Также следует отметить и коморбидные состояния при псориатической болезни, такие как ожирение, дислипидемия, сахарный диабет. У пациентов с тяжелыми формами псориаза риск развития инфаркта миокарда в молодом возрасте в 2—3 раза выше, чем в целом по популяции: такие пациенты умирают от сердечно-сосудистых осложнений на 3,5—4,4 года раньше [5—7]. Учитывая эти факты, становится понятной высокая социальная значимость данного заболевания.

Одна из ведущих ролей в патогенезе псориаза придается иммунной системе. Иммунопатогенез псориаза включает ряд стадий, приводящих к изменению иммуноцитов и включающих различные сигналы, в результате которых на «бессимптомной» коже больного псориазом появляются псориатические бляшки [5, 6, 8, 9]. В остром периоде развития псориаза Т-клетки памяти и дендритные клетки после определенных сигналов опасности внешнего или внутреннего характера становятся активированными путем образования иммунологического синапса, возникает сложная сеть цитокинов, таких как фактор некроза опухолей-α (ФНО-α) и интерлейкины (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-15, ИЛ-17, ИЛ-18, ИЛ-20, ИЛ-23), хемокинов и ростовых факторов, которые запускают пролиферацию кератиноцитов, измененную дифференциацию и антигенные тканевые ответы. При этом образуются хронические бляшки, характеризующиеся внутриэпидермальными CD8⁺Т-клетками и нейтрофилами. Именно внутриэпидермальные изменения, вызванные CD8⁺Т-клетками и нейтрофилами, являются ключевыми воспалительными событиями. Эта фаза сопровождается утончением эпидермиса, васкулярными изменениями и гиперплазией кератиноцитов [5, 10, 11].

В каскаде провоспалительных цитокинов ключевое значение принадлежит ФНО-α, обладающему воспалительной и иммунорегуляторной активностью. Этот цитокин синтезируется моноцитами, макрофагами и Т-клетками и имеет широкий спектр биологических эффектов. Присутствует ФНО-α в организме в мембранно-связанной и свободной формах, преимущественно как гомотример. Биологическая активность его зависит от перекрестной сшивки с рецепторами, находящимися на поверхности клетки. Он повышает экспрессию клеточных и сосудистых молекул адгезии, участвующих в миграции лимфоцитов в зону воспаления, активирует лимфоциты и пролиферацию фибробластов, стимулирует синтез простагландинов, лейкотриенов, NO и матриксных металлопротеиназ, в частности коллагеназы, стромелизина и желатиназы, индуцирующих хрящевую и костную деструкцию. ФНО-α путем активации факторов транскрипции регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-γ, и провоспалительных хемокинов, а также других медиаторов воспаления. Кроме того, воздействуя на гепатоциты, он регулирует острофазовый ответ, повышая содержание С-реактивного и других острофазовых белков. ФНО-α индуцирует синтез свободных кислородных радикалов и тормозит апоптоз воспалительных клеток, принимает активное участие в костном ремоделировании, усиливая RANKL-зависимый (RANKL — лиганд активатора рецептора нуклеарного фактора каппа-β) остеокластогенез, и, возможно, является ответственным за развитие внутрисуставного остеолиза у больных псориатическим артритом, столь характерного для этого заболевания [6, 9, 11, 12].

Псориатический артрит является одним из основных хронических воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. Это заболевание входит в группу серонегативных спондилоартритов и представляет собой хроническое прогрессирующее системное заболевание, ассоциированное с псориазом, которое характеризуется преимущественной локализацией воспалительного процесса в опорно-двигательном аппарате и приводит к развитию эрозивного артрита, сакроилеита, спондилоартрита, энтезита и внутрисуставного остеолиза [13, 14]. При этом заболевании наблюдается неуклонно прогрессирующее течение, нередко — рефрактерность к проводимой терапии, быстрое развитие функциональной недостаточности опорно-двигательного аппарата, ранняя инвалидизация. У преобладающего большинства больных развивается деструктивный (эрозивный) артрит и формирование анкилозов [1, 14].

Поражение суставов обычно развивается через 3—5 лет после появления кожных изменений, реже — возникает одновременно или предшествует им.

В последнем случае значительно затруднена ранняя диагностика. У части больных удается проследить наличие параллелизма между выраженностью поражения опорно-двигательного аппарата, внесуставными проявлениями, активностью воспалительного процесса, с одной стороны, и характером псориаза, его распространенностью и стадией развития — с другой. Однако в ряде исследований не выявлено зависимости между тяжестью и вариантом течения псориаза и возможностью развития артрита. Отмечено, что тяжелое поражение суставов может наблюдаться при минимальном или полном отсутствии кожных изменений, в то время как артрит средней степени тяжести отмечают при умеренном или тяжелом кожном псориазе [7, 10, 14].

Псориатический артрит является одной из основных форм воспалительных заболеваний суставов и позвоночника. В последние годы отмечены рост заболеваемости, увеличение числа случаев тяжелого течения заболевания, сопровождающихся значительным снижением качества жизни больных, потерей трудоспособности и ранней инвалидизацией [11].

Учитывая изложенное, становится понятно какое огромное медико-социальное значение имеет адекватная терапия псориаза и псориатического артрита. На современном этапе развития медицины наибольшее внимание уделяется препаратам антицитокиновой терапии и прежде всего антителам к ФНО-α, применение которых является самостоятельным направлением в лечении этого заболевания.

Одним из наиболее изученных средств для подобной терапии является Этанерцепт (препарат Энбрел), который представляет собой димерный конкурентный ингибитор ФНО-α с молекулярной массой 75 кД, сцепленный с частью Fc-фрагмента человеческого IgG1 и являющийся более сильным конкурентным ингибитором мономерного рецептора самого ФНО-α. Кроме того, использование Fc-фрагмента иммуноглобулина как элемента связывания в структуре димерного рецептора удлиняет период полувыведения из сыворотки. Механизм действия Этанерцепта заключается в конкурентном ингибировании связывания ФНО-α с рецепторами ФНО-α на поверхности клетки. Таким образом, Этанерцепт предупреждает клеточный ответ, опосредованный ФНО-α, способствуя биологической инактивации ФНО. Этанерцепт также может модулировать и биологические ответы, контролируемые дополнительными молекулами, передающими сигнал по нисходящей (цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы) [11, 15, 16].

Для вещества характерны быстрое воздействие на клинические проявления основных симптомов псориаза и псориатического артрита, быстрое торможение рентгенологического прогрессирования в короткие сроки после начала применения, воздействие на костное ремоделирование и возможность способствовать обратному развитию энтезитов. Этанерцепт позитивно влияет на психоэмоциональное состояние больных, улучшает качество жизни пациентов с псориазом. Также для препарата характерен низкий процент нежелательных явлений при краткосрочном и долгосрочном применении [1, 5, 11, 14].

Этанерцепт был первым медикаментозным средством для антицитокиновой терапии, одобренным с 2002 г. к применению в Европе. Накоплен большой опыт его практического использования при лечении псориаза и псориатического артрита. Показаниями к применению являются ревматоидный артрит, ювенильный идиопатический полиартрит, анкилозирующий спондилит, псориаз и псориатический артрит. Этанерцепт выпускается в лекарственной форме лиофилизата 25 мг для приготовления раствора для подкожного применения, а также готового к применению раствора, содержащего 50 мг вещества, в шприцах для одноразового применения. При псориазе и псориатическом артрите рекомендуемая доза — 25 мг 2 раза в неделю с интервалом 3—4 сут или 50 мг 1 раз в неделю (при массе тела пациента более 62,5 кг.) Применяется с 8 лет и старше, дозировка определяется из расчета 0,8 мг/кг массы тела. С осторожностью его следует назначать лицам после 65 лет. Также Этанерцепт можно назначать по 50 мг 2 раза в неделю на протяжении не более 12 нед с дальнейшим возвратом к первоначальной дозе. Терапию Этанерцептом следует проводить до тех пор, пока не будет достигнута ремиссия (как правило, не более 24 нед). Введение вещества следует прекратить, если через 12 нед лечения не наблюдается положительной динамики [17].

Противопоказаниями к применению являются: повышенная чувствительность к Этанерцепту или любому другому компоненту лекарственной формы; сепсис или риск возникновения сепсиса; активная инфекция, включая хронические или локализованные инфекции (сепсис, абсцесс, туберкулез); беременность и период лактации. С осторожностью вещество применяют при демиелинизирующих заболеваниях, при застойной сердечной недостаточности, состояниях иммунодефицита, заболеваниях крови, хронических вирусных гепатитах (в стадии активной репликации вируса введение не допускается), хронических язвах голени, резистентных к терапии или рецидивирующих инфекциях легких, при наличии постоянного мочевого катетера [16, 17].

В ходе клинических исследований не наблюдалось нежелательных взаимодействий при совместном назначении Этанерцепта с метотрексатом, глюкокортикостероидами, салицилатами (за исключением Cульфасалазина), нестероидными противовоспалительными препаратами, анальгетиками [11].

По данным 12-недельного исследования, при комбинированной терапии Этанерцептом с узкополосным ультрафиолетовым облучением у 80% пациентов отмечен более быстрый ответ, чем при монотерапии. Однако отсутствие данных по долгосрочной безопасности такого лечения, связанных прежде всего с потенциальным риском развития рака кожи, не позволяет рекомендовать подобную комбинацию для практического применения [11, 14].

Учитывая воздействие терапии на иммунные механизмы, особую осторожность должны вызывать различные инфекционные осложнения. Далее мы приводим данные метаанализа клинических исследований Этанерцепта за 5 лет. Данные по заболеваемости туберкулезом легких по исследованиям различных авторов варьируют в пределах значений, характерных для популяции в целом. Для Этанерцепта они остаются наименьшими по сравнению с заболеваемостью туберкулезом на других препаратах, содержащих моноклональные антитела к ФНО-α (инфликсимаб и адалимумаб) [9, 11, 12].

Установлено увеличение количества инфекций верхних дыхательных путей, таких как фарингит и назофарингит, после 12 нед терапии у 34,5% больных по сравнению с 6,7% у тех же пациентов до лечения [12]. Особого внимания требуют постхирургические инфекционные осложнения, риск развития которых повышается на 50%, поэтому желательна отмена препарата перед плановым хирургическим вмешательством [11, 12].

Отмечалось статистически достоверное увеличение количества случаев герпетической инфекции, в том числе опоясывающего герпеса (в 2 раза по сравнению с заболеваемостью в общей популяции) [11].

Имеется и потенциальная опасность активации хронических гепатитов В и С при лечении Этанерцептом, однако статистически достоверных данных не существует. Врачам, назначающим Этанерцепт, рекомендуется тщательно проводить скрининг на вирусные гепатиты В и С, а при наличии таковых определять вирусную нагрузку и при активации вируса в максимально короткие сроки проводить лечение противовирусными препаратами [11, 18].

На фоне применения Этанерцепта зарегистрированы случаи развития рака кожи, не относящегося к меланоме, лимфом и других видов злокачественных новообразований [14]. Риск развития опухолей на фоне применения Этанерцепта был оценен в 2009 г. Bongartz и соавт., которые провели мета-анализ 9 клинических исследований с участием в общей сложности 3316 пациентов (2244 пациента получали Этанерцепт, а 1072 составили контрольную группу). Было показано, что соотношение рисков развития опухолей при использовании Этанерцепта составляет 1,84 в сравнении с группой контроля, однако эта величина не оказалась статистически достоверной [16]. Тем не менее при использовании ингибиторов ФНО, в т.ч. Этанерцепта, необходима онконастороженность.

Существуют единичные наблюдения по успешному применению Этанерцепта на фоне ВИЧ-инфекции, однако малое их количество и, соответственно, статистическая недостоверность не позволяют судить о возможности применения при подобной патологии [12].

Эффективность Этанерцепта доказана в трех двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, основные результаты которых приведены ниже.

Исследована эффективность двух режимов 12-недельной терапии Этанерцептом пациентов с псориазом и псориатическим артритом. В исследование были включены 752 пациента. В течение первого слепого периода исследования пациенты были рандомизированы на две группы: 1-я (379 человек) получала Этанерцепт подкожно по 50 мг 2 раза в неделю, 2-я группа (373) — 50 мг 1 раз в неделю в течение 12 нед. Результаты. На 12-й неделе терапии 46% больных, получавших Этанерцепт в дозе 50 мг 2 раза в неделю, достигли уменьшения индекса PASI более чем на 75%, а в группе пациентов, получавших 50 мг 1 раз в неделю, этот показатель составил 32% (р<0,001). Доля пациентов, достигших улучшения суставного синдрома, оказалась примерно одинаковой в обеих группах — 77 и 76% соответственно.

У пациентов, получавших 2 инъекции препарата в неделю, отмечено более выраженное уменьшение площади и тяжести поражения кожных покровов (71% по сравнению с 62%, p<0,001) на 12-й неделе терапии, однако к 24-й неделе терапии это различие стало менее очевидным (78% по сравнению с 74%, p<0,110). Тяжесть поражения суставов и сухожилий в обеих группах уменьшилась примерно в одинаковой степени. Во время наблюдения не отмечено никаких новых, неожиданных явлений в отношении безопасности терапии. Показатели безопасности терапии были одинаковыми в обеих исследуемых группах. Заключение. Применение Этанерцепта в дозе 50 мг 2 раза в неделю дает более быстрый эффект в плане улучшения кожных манифестаций болезни, по сравнению с режимом введения по 50 мг 1 раз в неделю. Последний вариант является более подходящим для псориатического артрита, с незначительным вовлечением в процесс кожных покровов [13].

Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности двух режимов терапии Этанерцептом пациентов с псориазом. В исследование были включены 273 пациента с псориазом в возрасте 18 лет и старше. Больные были рандомизированы на две группы. 1-я группа в течение первых 12 нед (слепая фаза) получала терапию Этанерцептом в дозе 50 мг 1 раз в неделю. 2-я группа в течение первых 12 нед получала Этанерцепт по 50 мг 2 раза в неделю. Последующие 12 нед (открытая фаза) пациенты обеих групп получали Этанерцепт по 50 мг 1 раз в неделю. Результаты. На 24-й неделе терапии уменьшение индекса PASI на 75% было достигнуто у 59,9% больных 1-й группы (одна инъекция Этанерцепта) и у 78,2% больных 2-й группы (инъекции Этанерцепта 2 раза в неделю). Средняя степень улучшения показателя PASI на 12-й неделе терапии составила 58,5% в 1-й группе и 74,1% во 2-й группе. Заключение. Оба режима терапии оказались эффективными при умеренно выраженной и тяжелой формах псориаза, однако большую эффективность продемонстрировала схема с двукратным введением Этанерцепта в течение первых 12 нед [15].

Ретроспективное исследование эффективности и безопасности длительной терапии псориаза Этанерцептом. Проанализированы результаты двух исследований 3-й фазы и последующих открытых follow-up исследований с участием 506 пациентов. Пациенты получали Этанерцепт в следующих дозировках: 25 мг, 50 мг в неделю и по 50 мг 2 раза в неделю. Длительность наблюдения на непрерывной терапии составляла 4 года. Результаты. Из 506 пациентов 307 (60,7%) завершили исследование. Остальные пациенты вышли из исследования по следующим причинам: отзыв информированного согласия — 57 (11,3%) больных, прогрессирование болезни — 28 (5,5%), потеря контакта с пациентом — 18 (3,6%), развитие нежелательных явлений — 18 (3,6%). Результаты. Ответ на проводимую терапию по критериям DLQI (Dermatology Life Quality Index) отмечен у 74,3% больных на сроке 3 мес и 75,9% — на сроке терапии 48 мес. Доля пациентов, достигших уменьшения PASI более чем на 75%, на 3-м и 12-м месяце терапии достигала 45,3 и 41,6% соответственно. К 24-му месяцу терапии этот показатель снизился до 28,6% и оставался приблизительно на этом уровне до конца 4 лет терапии. Общая длительность терапии в данном исследовании составила 1305,4 пациенто-лет. При этом 449 (88,7%) пациентов получали лечение 12 мес, 398 — в течение 24 мес, 144 — 36 мес, а 108 (21,3%) — в течение 4 лет. Частота нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений составила 243,5 и 7,8 событий на 100 пациенто-лет. Среди серьезных нежелательных явлений наиболее часто отмечались инфаркт миокарда (0,6 на 100 пациенто-лет) и базально-клеточный рак кожи (0,3 на 100 пациенто-лет). Ни одно серьезное нежелательное явление не возникло с частотой более 1,0 на 100 пациенто-лет. Частота инфекционных нежелательных явлений составила 96,9 и 0,9 на 100 пациенто-лет. В целом авторы указывают, что длительная терапия Этанерцептом переносилась хорошо. Признаков кумуляции токсичности не наблюдалось. Не отмечалось нарастания частоты нежелательных явлений с течением времени, как и не наблюдалось появления ранее не известных нежелательных явлений. Частота развития инфекционных осложнений на фоне длительной терапии Этанерцептом соответствовала таковой в других исследованиях, где длительность терапии была значительно меньше [16].

В настоящее время Этанерцепт (торговое название Энбрел) достаточно широко используется в клинической практике, его эффективность и безопасность доказаны в двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, что позволяет рекомендовать его для терапии псориаза и псориатического артрита в качестве основного патогенетически обоснованного средства. Также обращает на себя внимание наилучший профиль безопасности Этанерцепта в плане развития туберкулеза легких по сравнению с другими препаратами, содержащими антитела к ФНО-α.