Розацеа представляет собой полиэтиологический дерматоз с участием в его патогенезе многих универсальных патологических реакций. Основная причина, обусловливающая возникновение розацеа, — генетическая предрасположенность, которая приводит к лимфатической васкулопатии. Реализации наследственности способствуют различные экзогенные и эндогенные триггеры [1].

Один из самых распространенных пусковых механизмов, способствующих дебюту и рецидивам заболевания, — инсоляция. Воздействие ультрафиолетового излучения способствует генерации кислорода, матричных металлопротеиназ, витамина D и кателицидина (антимикробный белок), которые приводят к расширению сосудов с последующим накоплением провоспалительных цитокинов, что обусловливает развитие воспалительной реакции [2, 3].

Повышение в коже уровня медиаторов воспаления и свободных радикалов, а также сенсибилизирующее и токсическое воздействие продуктов жизнедеятельности условно-патогенной биоты кожи и желудочно-кишечного тракта (Demodex folliculorum, Staphylococcus aureus, B. оleronius,Malassezia spp., Нelicobacter pylori) способствуют Т-клеточной пролиферации и формированию воспалительных элементов — папул, пустул, единичных узлов. В дальнейшем торпидно протекающий воспалительный процесс обусловливает возникновение эластоза кожи и лимфоцитарной инфильтрации, а также гиперплазии соединительной ткани и сальных желез, что в свою очередь обусловливает возникновение фиматозных изменений кожи (ринофима, гнатофима, отофима) у мужчин и огрубению контуров лица у женщин [4, 5].

Многочисленные способы лечения розацеа определяются разнообразием этиологических и патогенетических факторов дерматоза, его стадией и клиническим подтипом [6, 7]. Однако противовоспалительная активность разных методов терапии розацеа практически не изучена.

Цель настоящего исследования — определение противовоспалительной активности и в том числе влияния на антирадикальную активность разных методов лечения больных папулопустулезным подтипом розацеа.

Под наблюдением находились 98 больных (23 мужчины, 75 женщин) в возрасте от 25 до 49 лет с папулопустулезным подтипом розацеа.

В зависимости от лечения все больные были разделены на три группы.

В 1-ю группу вошли 27 больных (6 мужчин, 21 женщина), которые получали традиционную наружную терапию (очищение кожи специальными средствами, комбинация геля с азелаиновой кислотой и 0,75% крема метронидазол) в сочетании с метронидазолом (по 250 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед).

2-ю группу составили 30 пациентов (11 мужчин, 19 женщин), которым, кроме указанной наружной терапии, был назначен доксициклина гидрохлорид (по 100 мг/сут в течение 4 нед).

В 3-ю группу вошел 41 больной (6 мужчин, 35 женщин), которым в комплексе с традиционной наружной терапией был назначен препарат из группы синтетических ароматических ретиноидов — изотретиноин (по 10 мг/сут) для достоверности сравнения клинических и лабораторных результатов в течение 4 нед.

Помимо оценки динамики клинических проявлений розацеа с помощью шкалы дерматологической оценки розацеа (ШДОР) у всех больных исследовали активность антиоксидантной системы, уровень метаболитов NO и цитокинов (интерлейкины — ИЛ) — ИЛ-1β и ИЛ-6.

При использовании всех методов лечения была достигнута достоверная положительная динамика тяжести клинических проявлений розацеа по ШДОР.

После курса терапии у всех больных отмечалась достоверная положительная динамика выраженности клинических проявлений в зависимости от метода лечения (табл. 1).

В результате терапии наилучший результат был получен у больных, принимавших изотретиноин. Только этот метод лечения обеспечил выраженную положительную динамику клинических проявлений розацеа через 3 и 4 мес после окончания системного применения препарата. В первых двух группах также были отмечены высокодостоверные показатели средних значений ШДОР через 1 мес лечения, но по сравнению с группой изотретиноина клинический эффект был наименее выраженным.

В 1-й группе больных относительное снижение индекса ШДОР было обратно пропорционально возрасту пациентов (r=–0,83; p<0,05). Наилучшие результаты при проведении стандартного лечения были отмечены у пациентов 25—35 лет. Наихудший клинический эффект у больных папулопустулезным подтипом розацеа в 1-й группе был получен среди лиц в возрасте от 41 года до 45 лет. Во 2-й группе также наблюдалась достоверная обратная корреляционная связь между возрастом и эффективностью терапии (r=–0,34; p<0,05). Наибольшее снижение средних значений индекса ШДОР в этой группе произошло у пациентов относительно молодого возраста — 25—35 лет). В 3-й группе больных при проведении комплексной терапии с использованием изотретиноина зависимости результатов лечения от возраста пациентов не зарегистрировано. Однако суммарно относительное снижение индекса ШДОР в этой группе было более выражено (86,6±11,96%) по сравнению с 1-й и 2-й — 75,1±9,8 и 82,24±9,48% соответственно.

Переносимость лечения в трех группах больных была разной. Так, в 1-й группе побочные явления были зарегистрированы у 24 (88,89%) пациентов. Побочные реакции на фоне приема метронидазола характеризовались появлением тошноты, металлического привкуса во рту, головокружениями и болями в области эпигастрия. У 7 больных отмечались головные боли на протяжении всего курса лечения. Во 2-й группе в результате приема доксициклина гидрохлорида нежелательные явления отмечались в 21 (70%) случае и характеризовались диареей, болью в области живота. У 3 пациентов зафиксированы слабые аллергические реакции, которые не требовали отмены препарата. В 3-й группе на фоне приема 10 мг изотретиноина в течение 1 мес побочные реакции отмечались только у 7 (17,07%) пациентов в форме ретиноевого дерматита лица (преимущественно хейлит и шелушение в области кожи щек), который разрешился через 10—14 сут приема препарата ретиноидного ряда и не требовал его отмены (рис. 1).

Таким образом, наиболее безопасным и удобным методом лечения являлась комплексная терапия с использованием низких доз изотретиноина.

Нарушение физиологического состояния свободнорадикального окисления приводит к изменению структуры плазматических мембран и избыточной продукции медиаторов воспаления (фактора активации тромбоцитов, тромбоксанов, простагландинов, лейкотриенов). Для определения влияния разных методов лечения на деятельность антиоксидантной системы у всех больных до и после лечения (через 4 нед) оценивали динамику показателей перекисного окисления липидов и антиоксидантного статуса (табл. 2).

При анализа динамики показателей основных биохимических маркеров антиоксидантной системы выявлены антирадикальная активность метронидазола, что выражалось в повышении общей антиокислительной активности в 2 раза (с 28,56±0,9 до 46,35±1,67 мэкв; р<0,05), и снижение малонового диальдегида (с 6,02±0,11 до 2,23±0,1 мкмоль/мл; р<0,05). В свою очередь было доказано, что изотретиноин также способствовал снижению основного продукта перекисного окисления липидов — малонового диальдегида (с 4,39±0,26 до 2,03±0,02 мкмоль/мл; р<0,05). Доксициклина гидрохлорид не способствовал нормализации показателей антирадикальной системы и даже увеличил содержание в сыворотке крови супероксиддисмутазы и каталазы.

Результаты свидетельствовали о том, что после лечения максимальный терапевтический эффект, направленный на улучшение показателей, характеризующих эндотелиальную функцию, наблюдался в 1-й и 3-й группах (рис. 2).

После 4 нед лечения средний уровень метаболитов NO в сыворотке крови больных 1-й группы (метронидазол) снизился с 56,48±5,38 до 42,27±3,04 мкмоль/л (p<0,05) и в 3-й (изотретиноин) — с 59,51±6,02 до 41,47±1,2 мкмоль/л (p<0,05), во 2-й группе (антибиотикотерапия) достоверного снижения основного регулятора ангиогенеза не происходило. Снижение содержания метаболитов NO в крови больных прямо коррелировало со снижением малонового диальдегида (r=0,34, p<0,05), что свидетельствует о снижении окислительного стресса у больных розацеа в результате лечения метронидазолом и изотретиноином.

С целью изучения изменений в цитокиновом профиле был проведен сравнительный межгрупповой анализ до и после лечения, а также через 4 мес после его окончания (только наружная терапия; рис. 3 и 4).

У больных 2-й и 3-й групп уровень ИЛ-1β после лечения достоверно снизился, но к 4-му месяцу наблюдения на этих значениях остался только у пациентов, получавших изотретиноин (3-я группа; р<0,05). В 3-й группе на фоне изотретиноина зарегистрированы следующие средние значения: до лечения — 17,36±9,6 пг/мл, после лечения — 4,56±1,5 пг/мл, через 4 мес (период наблюдения) — 5,1±4,6 пг/мл. В 1-й группе концентрация ИЛ-1β в сыворотке после терапии снизилась с 20,65±8,5 до 19,46±2,3 пг/мл и через 4 мес после окончания терапии составила 19,98±5,9 пг/мл, что соответствовало параметрам до начала лечения. На фоне доксициклина гидрохлорида средние показатели ИЛ-1β снизились более чем в 2 раза (с 20,13±8,5 до 9,85±5,2 пг/мл), но приблизились к исходному уровню (17,34±4,9 пг/мл) через 4 мес после начала лечения.

Подобная тенденция наблюдалась и при исследовании динамики ИЛ-6.

В 1-й группе больных, получавших метронидазол, снижения уровня данного цитокина не наблюдалось: до лечения — 84,86±11,3 пг/мл, после лечения — 80,12±8,4 пг/мл, через 4 мес наблюдения — 82,37±10,1 пг/мл. Во 2-й группе (использование доксициклина гидрохлорида) после лечения отмечена достоверная отрицательная динамика уровня ИЛ-6 со 111,45±21,43 до 37,26±8,5 пг/мл (p<0,05), а через 4 мес наблюдения отмечено увеличение средних показателей цитокина до 53,78±9,48 пг/мл (p<0,05), хотя его уровень ИЛ-6 в этой группе оставался в 2 раза ниже, чем до лечения. В 3-й группе больных в результате комплексного лечения с использованием изотретиноина концентрация ИЛ-6 снизилась с 99,37±23,3 до 21,63±3,5 пг/мл (р<0,05) и продолжала оставаться на нормальном уровне и через 4 мес после проведенной терапии – 19,06±3,5 пг/мл (р<0,05).

Таким образом, у больных папулопустулезным подтипом розацеа, получавших препарат группы ретиноидов, после лечения содержание цитокинов было стабильным и сохранялось на уровне нормы, что снижало вероятность рецидивов и характеризовалось низкими значениями ШДОР.

Динамика лабораторных показателей при использовании разных методов лечения позволяет констатировать наибольшую антирадикальную и противоспалительную активность, а также нормализацию эндотелиальной функции сосудов кожи при проведении комплексной терапии с использованием изотретиноина на фоне выраженной положительной клинической динамики.