Атопический дерматит (АтД) — хроническое, рецидивирующее воспалительное заболевание кожи, отличающееся широким спектром клинических проявлений, эволютивным возрастным полиморфизмом, постоянным и мучительным симптомом которого является зуд кожи [1—4].

Клинические манифестации при АтД сопровождаются выраженным зудом, отличаются многообразием, а наиболее активные проявления острой фазы заболевания представлены распространенными экзематизированными проявлениями с гиперемией, отечностью, экссудацией и мокнутием кожи. Фаза хронического воспаления характеризуется длительным присутствием очаговой инфильтрации, формированием поверхностного гиперкератоза, лихенификации, фиссуризации, сухости и шелушения кожи. Большинство исследователей рассматривают АтД как заболевание детского возраста, с дебютом до 5 лет в 85% случаев. При этом примерно у каждого пятого пациента дерматоз продолжается и во взрослом возрасте [5, 6].

Анализ данных литературы и клинический опыт свидетельствуют о том, что у взрослых пациентов с АтД высыпания в основном локализуются на коже лица и шеи, спине, передней поверхности грудной клетки, в области кистей и предплечий, носят особенно затяжной характер, сопровождаются сильным мучительным зудом и резистентны к стандартной терапии [7, 8].

В Российской Федерации, несмотря на совершенствование клинико-терапевтических подходов, проводимую диспансерную и профилактическую работу специалистов, одногодичная заболеваемость АтД среди детей в 2009—2010 гг. достигала 1134,0—1082,0 на 100 тыс. детского населения, а среди взрослых — 96,6—87,7 случаев на 100 тыс. взрослых, при этом доля взрослых пациентов среди всех больных АтД составила 36,7—35,1% [9].

Высокая заболеваемость среди детей и взрослых, нередкое формирование тяжелых форм дерматоза с частыми обострениями и резистентностью к общепринятым методам лечения, что особенно характерно для пациентов с длительным анамнезом заболевания, диктуют необходимость дальнейшей оптимизации терапии АтД, в том числе и его наружного лечения, являющегося неотъемлемой составляющей терапевтического комплекса [10, 11].

Основным и ведущим механизмом развития АтД считают иммунный, развитие которого сопровождается активацией и аккумуляцией в коже лимфоцитов Т-хелперов второго и первого порядка. Доказанным является участие в формировании воспаления эпидермальных дендритных клеток (клеток Лангерганса), тучных клеток, эозинофилов и макрофагов. Активированные иммунокомпетентные клетки кожи при минимальной стимуляции синтезируют и высвобождают в повышенном количестве провоспалительные цитокины и хемокины, играющие роль в формировании зуда и рекрутирующие в кожу все новые клеточные элементы, что определяет формирование воспалительного дермального инфильтрата. Особое место в иммунопатогенезе АтД отводится кератиноцитам, обладающим высокими иммунными потенциями к высвобождению большого количества провоспалительных цитокинов под влиянием механического раздражения, что и происходит при расчесывании кожи пациента с АтД [1, 5, 12].

В соответствии с изученными механизмами формирования воспалительных очагов в коже больных АтД разработана и общепринята «парадигма» терапии заболевания, которая включает обязательное применение средств для наружного лечения с ежедневным использованием смягчающих, увлажняющих кожу препаратов, противовоспалительную терапию с применением топических глюкокортикостероидов (ТГКС) или топических ингибиторов кальциневрина (ТИК), назначаемых до полного регресса высыпаний и исчезновения зуда [13, 14]. Такой подход к лечению в целом, определяемый как «реактивный», хорошо изучен и используется в клинической практике. Выбор противовоспалительного препарата для наружного лечения больного АтД производится лечащим врачом индивидуально для каждого пациента и зависит от возраста больного, тяжести и морфологических особенностей клинических проявлений, локализации процесса, эффективности предшествующей терапии. В то же время многие авторы подчеркивают факт возникновения частых обострений АтД, провоцируемых экзогенными и эндогенными «триггерами», невозможность сохранения длительной клинической ремиссии, что драматично снижает качество жизни больных и членов их семей [15—17].

Данные последних лет свидетельствуют о том, что важным фактором патогенеза АтД является установленный, генетически детерминированный дефект барьерной функции эпидермиса в очагах поражения и на неизмененной коже. Основа такого феномена — выявленный более чем у 1/3 больных АтД дефект гена филаггрина, приводящий к недостаточному синтезу липидов кератиноцитами, снижению содержания в эпидермисе естественного увлажняющего фактора. Кроме генетической предиспозиции к недостаточности липидов в эпидермисе, важна деградация имеющихся молекул липидов в присутствии провоспалительных цитокинов, выделяемых лимфоцитами-хелперами второго порядка (Th2), что в целом определяет тесную взаимосвязь активности иммунного воспаления кожи и дефектов липидных структур [18—20]. Нарушение целостности эпидермального кожного барьера и липидной мантии доказательно повышает степень проницаемости кожи для аллергенов и ирритантов, усиливает трансэпидермальную потерю воды эпидермисом, что обусловливает повышенную сухость кожи, сопровождающуюся интенсивным зудом и выраженным шелушением. Исследования с очевидностью показали, что описанные конституциональные и приобретенные дефекты эпидермальных функций (снижение продукции нативных липидов, повышенная потеря воды и проницаемость эпидермиса) фиксируются не только в очагах острого и хронического воспаления у больных АтД, но и в неизмененной коже [21—23]. В патоморфологических и иммуногистохимических исследованиях кожи больных АтД вне очагов обострения установили наличие остаточной инфильтрации дермы Th2-лимфоцитами, умеренного отека эндотелиальных клеток сосудов, утолщения базальной мембраны, активированного состояния резидентных дендритных клеток эпидермиса, лимфоцитов и эозинофилов, повышенного по сравнению с нормой содержания интерлейкина-4 и интерлейкина-13, что доказательно свидетельствует о присутствии «субклинического» иммунного воспаления в коже и, возможно, объясняет частые рецидивы заболевания [3, 24, 25].

Указанные факты послужили теоретическим обоснованием для разработки методологии альтернативного подхода к наружному лечению АтД, названного «проактивной терапией». «Проактивный» подход к наружному лечению предусматривает интенсивную топическую противовоспалительную терапию в период обострения дерматоза, продолжающуюся до полного регресса высыпаний, последующее долгосрочное применение наружного лечения противовоспалительными средствами в низкодозовом режиме (как правило, 2 раза в неделю — так называемый интермиттирующий режим). При этом аппликации активного противовоспалительного лекарственного средства назначаются на участки кожи, на которых ранее были высыпания, и одновременно на непораженной коже перманентно используются эмоленты [3, 24, 26].

Результаты исследований клинической эффективности и безопасности нового «проактивного» тактического подхода к наружному лечению АтД доказательно свидетельствуют о рациональности его применения в целях предотвращения развития ранних рецидивов заболевания, удлинения клинической ремиссии, а также о позитивном влиянии на иммунные факторы развития АтД.

Первой публикацией, описывающей результаты «проактивной» терапии пациентов с АтД, можно считать статью J. Faergemann и соавт. (2000), в которой содержатся данные открытого исследования эффективности и безопасности длительной терапии кремом мометазона фуроат 0,1% взрослых пациентов с АтД. В исследование были включены 90 пациентов (52 женщины, 38 мужчин), средний возраст которых составлял 31 год (17—63 года), а АтД был средней и выраженной степени тяжести.

В период обострения заболевания проводилась стандартная терапия АтД на протяжении 3 нед, при этом в качестве наружного средства использовали крем мометазона фуроат 0,1% (элоком) 1 раз в день. В дальнейшем все больные получали это же наружное средство в режиме интермиттирующей терапии — на протяжении 6 мес 2 раза в неделю, уход за кожей осуществляли увлажняющим кремом и/или лосьоном с 5% содержанием мочевины. У 90% больных, закончивших исследование, на фоне 6-месячного применения крема элоком в режиме 2 раза в неделю признаков рецидива заболевания не наблюдалось. По данным бактериологических исследований, отмечалось значительное снижение обсемененности кожи пациентов Staphylococcus aureus и Pityrosporum ovale. Только у 1 пациента были обнаружены признаки атрофии кожи, возможно, связанные с лечением [27].

В 2002 г. J. Hanifin и соавт. опубликовали результаты рандомизированного двойного слепого 20-недельного клинического исследования, в котором сравнивали «проактивное» применение 0,05% крема флутиказона или плацебо у 348 пациентов с АтД. Крем флутиказон наносили 4 раза в неделю в течение 4 нед с последующим применением 2 раза в неделю в течение 16 нед. Пациенты, получавшие 0,05% крем флутиказон в «проактивном» режиме, продемонстрировали в 7,7 раза меньшую вероятность возникновения рецидива заболевания, чем пациенты, получавшие плацебо. Авторы не отметили ни одного случая развития атрофии кожи или других осложнений [28].

Позднее J. Berth-Jones и соавт. [29] показали, что при использовании 0,05% крема флутиказон 2 раза в неделю в течение 16 нед вероятность развития рецидива дерматоза снижается в 5,8 раза по сравнению с пациентами, применявшими только средства по уходу за кожей. Отмечено преимущество «проактивного» лечения над «реактивным» подходом по такому показателю, как медиана времени до первого рецидива. Так, при использовании только средства по уходу за кожей рецидив наступал в среднем через 6 нед, тогда как при применении крема флутиказон 0,05% в «проактивном» режиме состояние клинической ремиссии сохранялось более 16 нед.

В другом исследовании [30] активным терапевтическим средством являлся метилпреднизолона ацепонат (МПА); сравнение проводилось с индифферентным смягчающим средством. Вероятность отсутствия рецидива через 16 нед составила 87,1% среди пациентов, применявших МПА 2 раза в неделю, что достоверно превышало аналогичный показатель в группе сравнения.

Тактику «проактивной» терапии больных АтД с использованием топического иммуномодулятора такролимус (мазь 0,1 и 0,03%), относящегося к клинико-фармакологической группе противовоспалительных препаратов для наружного применения, селективного ингибитора синтеза и высвобождения медиаторов воспаления, изучали в нескольких многоцентровых рандомизированных исследованиях.

Проведено сравнительное двойное слепое 12-месячное клиническое исследование с участием 257 взрослых пациентов с АтД легкой, средней и тяжелой степени. После начального лечения обострения АтД с применением 0,1% мази такролимус 2 раза в сутки и при достижении регресса высыпаний, пациенты были рандомизированы в группы с «проактивной» терапией 0,1% мазью такролимус (2 раза в неделю) или использованием мази плацебо (2 раза в неделю). При «проактивном» лечении на протяжении 12 мес обострения АтД наблюдались в 3 раза реже, чем в группе пациентов, получавших лечение только в период обострений; средний срок наступления рецидива заболевания при проведении «проактивного» лечения составил 142 сут и 15 сут — у больных, не получавших такой терапии. Показано, что «проактивное» лечение значимо улучшает качество жизни пациентов с легкими, средними и тяжелыми проявлениями заболевания и приводит к снижению количества потребления активного препарата при тяжелом АтД по сравнению с применением только «реактивного» режима лечения [31].

В аналогичном исследовании эффективности «проактивной» терапии мазью такролимус 0,03%, проведенном у детей с АтД, также выявлено увеличение периода до первого обострения — в среднем до 173 сут (данный показатель в группе пациентов, не получавших поддерживающее лечение, составил 38 сут), а также значимое сокращение числа рецидивов заболевания в течение 12 мес «проактивного» лечения [32].

Обобщая имеющиеся теоретические данные о патогенетически оправданной тактике «проактивной» терапии и имеющийся доказательный опыт ее применения, T. Bieber (2010 г.) подчеркивает, что необходимо немедленно начинать противовоспалительную терапию высыпаний при обострении кожного процесса при АтД. Автор рекомендует проводить лечение в стандартном режиме до полного разрешения высыпаний, полагает, что необходимо продолжать использовать противовоспалительные средства наружного действия 1—2 раза в неделю в пролонгированном режиме в сочетании с эмолентами, ориентируясь при этом на тяжесть манифестаций кожного процесса. При легких формах заболевания «проактивная» терапия может быть необходима сроком до 3 мес, при среднетяжелой форме АтД — до 6 мес, при тяжелом течении — до 9—12 мес [3].

Доказательная эффективность и безопасность новой тактики «проактивной» наружной терапии больных АтД детей и взрослых с использованием ТГКС или мази такролимус определила факт включения данной концепции в современные клинические руководства многих стран, что также может быть использовано в практике отечественных дерматовенерологов [33—35].