Внедрение в клиническую практику антицитокиновых препаратов (биологических модификаторов иммунного ответа; biologics, biologic response modifiers) — одно из наиболее крупных достижений в лечении аутоиммунных заболеваний. Принципиально новая «биологическая» лечебная стратегия основана на концепции о ведущей роли провоспалительных цитокинов в патогенезе заболевания и возможной блокаде их эффектов специфическими ингибиторами. Цель «биологических» методов лечения — разрыв порочного круга воспаления и подавление эффекторных сигналов на разных уровнях за счет элиминации патологических Т-клеток, блока активации Т-клеток или миграции их в ткани, иммунной коррекции для изменения эффектов цитокинов (повышение Th2-цитокинов для нормализации дисбаланса Th1/Th2), связывания постсекреторных цитокинов. Селективной мишенью антицитокиновых препаратов при этом может быть любой этап воспалительного каскада, начиная с центрального звена — презентации антигенов и Т-клеточной активации в коже и заканчивая периферическими реакциями (синтезом провоспалительных цитокинов, миграцией клеточных элементов в зону воспаления, сосудистыми реакциями, пролиферацией). К основным разновидностям «биологических» препаратов относят моноклональные антитела (МАТ) к определенным детерминантам иммунокомпетентных клеток или провоспалительным цитокинам, рекомбинантные антивоспалительные цитокины и естественные ингибиторы цитокинов (растворимые рецепторы и антагонисты рецепторов).

Уже около 20 лет в десятках стран мира лекарственные препараты этого класса помогают спасать здоровье и жизнь миллионам людей, страдающих ревматоидным артритом, болезнью Крона, псориазом и псориатическим артритом, анкилозирующим спондилоартритом и др. Эволюция «биологической» терапии идет по пути повышения эффективности и безопасности препаратов, а также удобства их использования пациентом.

К новым медикаментам для лечения псориаза, полностью соответствующим этим требованиям, относятся МАТ к интерлейкину (ИЛ) 12 и ИЛ-23, которые получили название Устекинумаб (стелара) [1, 2]. Препарат представляет собой полностью человеческие МАТ, которые с высокой специфичностью и аффинностью связывают ИЛ-12 и ИЛ-23, подавляя ИЛ-12- и ИЛ-23-опосредованное воспаление.

При псориазе Устекинумаб вводят подкожно в дозе 45 мг, если масса тела пациента не более 100 кг и в дозе 90 мг, если она превышает 100 кг; режим введения — исходно, через 1 мес и далее 1 раз в 3 мес. При таком дозировании максимальная концентрация препарата зарегистрирована через 8,5 сут, период полувыведения составляет в среднем 20 сут (15—32 сут). Биологическая доступность очень высокая — 57,2%. Эффективность Устекинумаба при псориазе [3], псориатическом артрите, болезни Крона, рассеянном склерозе [4] доказана в крупных международных многоцентровых клинических испытаниях. К противопоказаниям относятся: детский возраст (до 18 лет), беременность и лактация, тяжелые инфекционные заболевания в острой фазе (в том числе туберкулез), злокачественные новообразования, гиперчувствительность к Устекинумабу или любому вспомогательному веществу препарата. С осторожностью под динамическим клинико-лабораторным контролем стелару назначают при хронических рецидивирующих инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, злокачественных опухолях в анамнезе, а также лицам старше 65 лет.

Эффективность Устекинумаба при псориазе продемонстрирована в ряде исследований [5—7]. Так, например, в III фазе клинических испытаний безопасность и эффективность препарата была оценена у 766 пациентов в параллельном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PHOENIX 1. С. Leonardi и соавт. разделили всех больных на две группы: пациенты 1-й группы получали стелару в дозе 45 мг (n=255) или 90 мг (n=256) исходно, на 4-й неделе, а затем — каждые 12 недель; пациентам 2-й группы вводили плацебо (n=255) исходно и на 4-й неделе, а с 12-й недели их переводили на Устекинумаб [8]. Первые результаты оценивали по количеству пациентов, достигших PASI-75 на 12-й неделе. Таковыми явились 171 (67,1%) больной, получавший Устекинумаб в дозе 45 мг и 170 (66,4%), получавших препарат в дозе 90 мг. Среди лиц, которым вводили плацебо, PASI-75 зарегистрирован у 8 (3,1%) человек (р<0,0001 для получавших Устекинумаб в дозах 45 и 90 мг). На 40-й неделе PASI-75 достигли 150 (58,8%) и 172 (67,2%) пациента, получавших 45 и 90 мг Устекинумаба соответственно. Побочные эффекты зарегистрированы у 278 (54,5%) из 511 пациентов, получавших Устекинумаб, и у 123 (48,2%) из 255 получавших плацебо. Серьезные осложнения зафиксированы у 6 (1,2%) пациентов, получавших Устекинумаб, и у 2 (0,8%), получавших плацебо.

В другом многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы клинических испытаний PHOENIX 2 оценивали безопасность и эффективность Устекинумаба у 1230 пациентов с псориазом средней степени тяжести или тяжелым псориазом (PASI≥12, площадь поражения не менее 10%) [9]. Устекинумаб в дозе 45 и 90 мг получали 409 и 411 больных соответственно, плацебо — 410. Препарат и плацебо вводили исходно, на 4-й неделе, а затем каждые 12 нед. PASI-75 достигли 273 (66,7%) пациента, получавших Устекинумаб в дозе 45 мг и 311 (75,7%) — в дозе 90 мг. В группе плацебо PASI-75 зарегистрирован у 15 (3,7%) больных (р<0,0001 для получавших 45 и 90 мг Устекинумаба). Из получавших Устекинумаб в дозе 90 мг, достигших на 52-й неделе PASI-75 было больше среди больных, которым препарат вводили 1 раз в 8 нед (68,8%) по сравнению с теми, кто получал его 1 раз в 12 нед (33,3%; р=0,004). Побочные эффекты зарегистрированы у 217 (53,1%) и 197 (47,9%) пациентов, получавших 45 и 90 мг Устекинумаба соответственно и у 204 (49,8%), получавших плацебо. Серьезные осложнения зафиксированы у 8 (2,0%) пациентов, получавших 45 мг препарата, у 5 (1,2%) — 90 мг, и у 8 (2,0%) из группы плацебо.

Сравнительную эффективность Устекинумаба при псориазе оценивали в многоцентровом рандомизированном иследовании ACCEPT [10]. PASI-75 на 12-й нед лечения Устекинумабом в дозе 45 и 90 мг составил 68 и 74% соответственно. Среди больных, леченных этанерцептом (50 мг подкожно 2 раза в неделю в течение 12 нед), PASI-75 достигли 57% пациентов (р=0,012 для получавших Устекинумаб в дозе 45 мг, р<0,001 для получавших препарат в дозе 90 мг по сравнению с группой этанерцепта) [11].

J. Santos-Juanes и соавт. [6] доказали эффективность терапии Стеларой у больных эритродермическим псориазом, ранее без эффекта леченных ингибитором фактора некроза опухоли-α.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании A. Gottlieb и соавт. [12] оценивали безопасность и эффективность Устекинумаба при псориатическом артрите. Пациенты 1-й группы (n=76) получали препарат в дозе 90 мг или 63 мг 1 раз в неделю в течение 4 нед (недели с 0-й по 3-ю), а затем — плацебо на 12-й и 16-й неделе. Во 2-й группе (n=70) пациенты получали плацебо в течение 4 нед (недели с 0-й по 3-ю), а затем — Устекинумаб (63 мг) на 12-й и 16-й неделе. На 12-й неделе 32 (42%) пациента 1-й группы и 10 (14%) пациентов 2-й группы достигли 28% улучшения по сравнению с исходным состоянием (р=0,0002). У 124 (85%) больных было поражено более 3% площади кожного покрова. Среди них у 33 (52%) из 63 в 1-й группе и у 3 (5%) из 55 во 2-й группе на 12-й неделе зарегистрирован PASI-75 (р<0,0001). При применении плацебо побочные эффекты возникли у 46 (61%) пациентов 1-й группы и у 44 (63%) больных из 2-й, причем тяжелые наблюдались в 3 (4%) случаях — во 2-й группе. В 1-й группе тяжелые побочные эффекты не зарегистрированы. Авторы пришли к выводу, что Устекинумаб значительно уменьшает как выраженность симптомов псориатического артрита, так и распространенность поражения кожи по сравнению с плацебо.

На основании результатов перечисленных исследований в сентябре 2009 г. Устекинумаб (стелара) был разрешен FDA к широкому применению при псориазе [13].

В отделении дерматологии ЦКБП Управления делами Президента РФ, стелару применяли в качестве монотерапии 7 больных распространенным вульгарным псориазом (3 женщины, 4 мужчины). Возраст пациентов варьировал от 28 до 52 лет, длительность заболевания — от 12 до 33 лет. Предшествующая терапия у всех пациентов была неэффективной. Всем пациентам до начала лечения и перед каждым введением Устекинумаба проводили общее клиническое обследование, общеклинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, исследование иммунного статуса, регистрировали показания электрокардиограммы. Индекс PASI определяли 1 раз в 2 нед.

Устекинумаб вводили в дозе 45 мг или 90 мг подкожно исходно, через 4 нед и далее — 1 раз в 12 нед. У всех больных уже после первой инъекции препарата начинался регресс высыпаний на 8—10-е сутки уменьшались шелушение и экссудативные явления, исчезал венчик гиперемии вокруг папул и бляшек, на 14—16-е сутки появлялся псевдоатрофический ободок Воронова, уменьшалась инфильтрация элементов. Клинические примеры представлены на рис. 1–2.

По сравнению с другими биологическими препаратами Устекинумаб отличается:

— высокой эффективностью (67—90%), подтвержденной результатами международных клинических испытаний;

— высокой безопасностью, оцененной более чем у 3000 пациентов в мире в течение 3,5 года;

— отсутствием снижения эффективности при длительном применении;

— беспрецедентной комплаентностью.

Таким образом, терапия стеларой позволяет максимально улучшить качество жизни больных псориазом.