Проблема терапии вирусных заболеваний урогенитального тракта и аногенитальной области, особенно папилломавирусной инфекции (ПВИ), в настоящее время является одной из актуальных, что связано с широким распространением этих инфекций и их доказанным онкологическим потенциалом [1]. Так, только зарегистрированная заболеваемость аногенитальными бородавками в РФ (по данным статистических материалов «Заболеваемость, ресурсы и деятельность кожно-венерологических учреждений (2008—2009)» составила 33,9, 34,4 и 34,7 на 100 000 населения в 2007, 2008 и в 2009 гг. соответственно [2].

Клинические проявления ПВИ сопряжены с физическим и психологическим дискомфортом для пациентов, поэтому целью терапии являются: деструкция разрастаний, предупреждение развития осложнений, уменьшение числа рецидивов, улучшение качества жизни пациентов [3—11]. Выбор метода лечения при ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ) заболеваниях аногенитальной области зависит от морфологии, размеров, количества и локализации высыпаний, возраста пациентов, наличия беременности и опыта врача.

Традиционные методы лечения аногенитальных бородавок включают крио-, электро-, радио- и лазерную деструкцию, обработку очагов поражения цитотоксическими лекарственными препаратами, вызывающими цитолиз и некроз ткани или механическое удаление кондилом и бородавок. Ввиду отсутствия патогенетического механизма воздействия на ПВИ, основными недостатками этих методов являются местные кожные реакции, такие как зуд, жжение, эрозии и боль, высокая частота рецидивов заболевания, необходимость многократного повторения процедур, вариабельность терапевтического эффекта, наличие осложнений и побочных реакций, негативно влияющих на качество жизни больных [12]. Эффективность комплексной терапии манифестных проявлений ПВИ аногенитальной области с включением иммунотропных препаратов была показана рядом отечественных и зарубежных исследований [8—11, 13—28]. Так как активация клеточного звена иммунитета сопровождается регрессом кондилом, в 80-е годы прошлого столетия было предложено использование в качестве иммуностимулятора аналога натуральных пуринов — инозинапранобекса (ИП). ИП по своей природе являясь производным пуринов и жизненно важным компонентом клеточного ядра, не обладает выраженным токсическим эффектом даже при назначении в больших дозах. Обычно природные аналоги ИП поступают в организм из разнообразных пищевых продуктов. Поэтому при правильном назначении ИП с учетом его противопоказаний в качестве иммуностимулятора частота побочных эффектов минимальна. Об этом свидетельствуют данные более 35-летнего использования ИП в медицинской практике [29]. ИП воздействует на иммунную систему, активируя ее клеточное звено, с одной стороны, усиливает секрецию интерферонов и ряда цитокинов, с другой — подавляет продукцию других провоспалительных цитокинов. Это приводит к «уравновешиванию» клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, что сопровождается восстановлением адекватной противовирусной защиты организма [30].

Целью исследования была оценка клинической эффективности, переносимости и безопасности препарата гроприносин (инозин пранобекс) в комплексной терапии пациентов с манифестными проявлениями папилломавирусной инфекции аногенитальной области.

Задачи исследования:

1. Определить клиническую эффективность комбинированной терапии: деструкция в сочетании с применением гроприносина.

2. Оценить безопасность терапии препаратом гроприносин.

Исследование клинической эффективности комбинированной терапии путем деструкции в сочетании с назначением гроприносина у пациентов с манифестными проявлениями папилломавирусной инфекции аногенитальной области было проведено на базе Уральского НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии Минздравсоцразвития. В исследование вошли 25 женщин и 15 мужчин в возрасте от 19 до 42 лет с учетом критериев включения и исключения, после получения письменного согласия.

1-я группа — 20 пациентов, получавших комбинированную терапию, включающую деструкцию и назначение гроприносина.

2-я группа — 20 пациентов, которым была проведена только деструкция.

Деструкция кожных разрастаний проводилась факелом аргоновой плазмы и иссечения высокочастотным электрическим током в режиме радиоволны аппаратом ФОТЕК ЕА141.

Обследование пациентов проводилось по следующей схеме: сбор анамнеза в соответствии со стандартизованной анкетой; общеклинический осмотр и бимануальное исследование у женщин; общеклиническое исследование, включающее общий анализ крови и общий анализ мочи; кольпоскопическое и цитологическое обследование (у женщин) при наличии показаний.

Критерии включения

1. Пациенты: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 50 лет.

2. Подтвержденный при клиническом осмотре и верифицированный диагноз — заболевания, вызванные ВПЧ.

3. Отсутствие на момент начала терапии каких-либо других ИППП.

4. Подписанная форма информированного согласия.

5. Для женщин — согласие применять барьерные методы контрацепции в течение всего исследования.

Критерии исключения

1. Реакции гиперчувствительности к препарату или его компонентам в анамнезе.

2. Наличие хотя бы одного тяжелого сопутствующего заболевания: хронические заболевания печени и почек, выраженные нарушения функции печени, почек и системы кроветворения, острая почечная недостаточность, сахарный диабет, эпилепсия и другие заболевания ЦНС.

3. Беременность, период лактации.

4. Сопутствующая антивирусная терапия.

5. Иммуносупрессивные состояния.

6. Прием в течение последнего месяца иммунотропных препаратов.

7. Лица, которым проводилось лечение в пределах 30 дней до начала настоящего исследования.

8. Наличие других ИППП.

Препарат применялся по 1000 мг перорально через равные промежутки времени 4 раза в сутки после еды в течение 10 дней в сочетании с деструктивными методами удаления аногенитальных бородавок. Гроприносин — иммуностимулирующий препарат с противовирусным действием. Представляет собой комплекс, содержащий инозин и N,N-диметиламино-2-пропанол в молярном соотношении 1:3.

Эффективность комплекса определяется присутствием инозина, второй компонент повышает его доступность для лимфоцитов. Гроприносин стимулирует биохимические процессы в макрофагах, повышает продукцию интерлейкинов. Усиливает синтез антител и пролиферацию Т-лимфоцитов, Т-хелперов, естественных клеток-киллеров. Стимулирует хемотаксическую и фагоцитарную активность моноцитов, макрофагов и полиморфно-ядерных клеток. Гроприносин подавляет репликацию ДНК и РНК вирусов посредством связывания с рибосомами клетки, изменяя стереохимическое строение последних. Препарат хорошо переносится, так как имеет низкую токсичность. Его можно назначать больным в пожилом возрасте, страдающим, в частности, стенокардией или хронической недостаточностью кровообращения.

При назначении гроприносина в качестве вспомогательного лекарственного средства при инфекционном поражении слизистых оболочек и кожи, вызванном вирусом Herpes simplex, происходит более быстрое заживление пораженной поверхности.

Фармакокинетика

После приема внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ и характеризуется хорошей биодоступностью. Инозин подвергается метаболизму по циклу, типичному для пуриновых нуклеотидов с образованием мочевой кислоты, уровень которой в сыворотке крови иногда может повыситься. В результате возможно образование кристаллов мочевой кислоты в мочевых путях. Кумуляции препарата в организме не обнаружено.

Выводится почками.

Полная элиминация препарата и его метаболитов из организма происходит в течение 48 ч.

Показания

— иммунодефицитные состояния, вызванные вирусными инфекциями, в том числе заболевания, вызванные вирусами Herpes simplex типов 1 и 2 (включая генитальный герпес и герпес другой локализации);

— подострый склерозирующий панэнцефалит (энцефалит Давсона).

Все изменения в лечении, касающиеся частоты применения препарата, а также побочные эффекты и нежелательные явления были отражены в амбулаторной карте больного.

Исследование включало шесть визитов: скрининг (визит 0), на котором оценивались критерии включения пациентов, проводился сбор анамнеза, через 3±2 дня после скрининга (визит 1) — назначение препарата, на 10±2-й день исследования (визит 2), на 30±2-й день исследования (визит 3), 60±2-й день исследования (визит 4), 90±2-й день исследования (визит 5). В течение визитов оценивали жалобы, проводили клинический осмотр и физикальное обследование, динамику клинических проявлений, оценку эффективности терапии и выраженность нежелательных явлений. Общеклиническое обследование, включающее ОАК и ОАМ, проводилось на 0 и 3-м визитах.

При оценке эффективности лечения проводилась как субъективная (самим больным), так и объективная (врачом-исследователем) оценка эффективности терапии.

Критерии эффективности: локализация и общее количество высыпаний в сравнении с начальным их количеством и размерами; наличие рецидивов; степень выраженности побочных явлений и их перечень; влияние на общеклинические параметры (ОАК, ОАМ).

Безопасность и переносимость лечения оценивалась на основе регистрации нежелательных явлений, сопутствующих заболеваний и лабораторных показателей.

В 1-ю группу вошли 20 пациентов (12 женщин и 8 мужчин) в возрасте от 19 до 42 лет, которым было проведено комплексное лечение аногенитальных бородавок путем деструкции разрастаний факелом аргоновой плазмы и иссечения высокочастотным электрическим током в режиме радиоволны аппаратом ФОТЕК ЕА141 в сочетании с системной противовирусной и иммуномодулирующей терапией препаратом гроприносин по 1000 мг 4 раза в сутки в течение 10 дней. Во 2-ю группу вошли 20 пациентов (13 женщин и 7 мужчин), получавших только деструктивную терапию разрастаний факелом аргоновой плазмы и иссечения высокочастотным электрическим током в режиме радиоволны аппаратом ФОТЕК ЕА141. Пациенты обеих групп были сопоставимы по возрасту, полу, соматическому статусу, данным анамнеза и клиническим проявлениям заболевания (р>0,05).

На наличие аногенитальных бородавок в анамнезе указали 18 (45,0%) пациентов обеих групп. Все они ранее получали различные виды деструктивной терапии.

Локализация высыпаний у 23 (92,0%) женщин — на половых губах, у 17 (68,0%) — преддверии влагалища, у 3 (12,0%) — в перианальной области, у 2 (8,0%) — на слизистой оболочке шейки матки и у 2 (8,0%) — на стенках влагалища. Локализация высыпаний в перианальной области у 2 (13,3%) мужчин, в области венечной борозды — у 9 (60,0%), на головке полового члена — у 6 (40,0%), на коже мошонки — у 5 (33,3 %) (поливариантный признак — сумма не имеет значения, так как у одного пациента возможно наличие более одного признака). Площадь поражения от 1 до 5 см² была у 5 (12,5%) пациентов, от 5 до 10 см² — у 29 (72,5%) и более 10 см² — у 6 (15,0%) пациентов. Высыпания в виде отдельных папул определялись у всех пациентов, а в виде «цветной капусты» — у 34 (85,0%). Кроме того, у 5 (12,5%) пациентов имелись трещины и кровоточивость.

При назначении комплексного лечения остроконечных кондилом урогенитального тракта и аногенитальной области, включающего деструкцию и применение системной противовирусной и иммуномодулирующей терапии у пациентов 1-й группы, отторжение струпа произошло в течение 3—5 дней — у 19 (95,1%), а через 5—10 дней — у 1 (4,9%) (см. таблицу).

При оценке эффективности терапии самими пациентами все пациенты 1-й группы (100%) и 17 (85,0%) 2-й группы отметили высокую удовлетворенность методом лечения, хорошую переносимость, отсутствие необходимости частого посещения врача, возможность проведения процедуры в амбулаторных условиях. При динамическом наблюдении в течение 3 мес после окончания терапии у всех пациентов 1-й (100%) и у 16 (80,0%) 2-й группы отсутствовали рецидивы заболевания. Ни у одного из 40 пациентов не было выявлено отрицательного влияния терапии на общеклинические показатели (общий анализ крови и общий анализ мочи). Среди нежелательных явлений у 4 (20,0%) пациентов, получавших гроприносин, были отмечены умеренно выраженные диспепсические расстройства, связанные с нарушением режима приема (до еды или между приемами пищи), не потребовавшие отмены препарата.

Таким образом, применение ИП в комплексной терапии ПВИ аногенитальной области совместно с использованием деструктивных методов является целесообразным, позволяет добиться полного регресса высыпаний, а также предотвратить развитие рецидивов заболевания.