Современные методы терапии латентной формы ВПЧ-инфекции: клиническое наблюдение

Согласно современным эпидемиологическим данным, ежегодно около 14 млн человек инфицируются вирусом папилломы человека (ВПЧ), причем преимущественно заражение происходит среди сексуально активной популяции [1]. В настоящее время идентифицировано более 220 генотипов ВПЧ, обладающих специфическим тропизмом к эпителиальным клеткам человека. Данная особенность обусловливает основную клиническую манифестацию инфекции в виде аногенитальных бородавок, характеризующихся эндофитными и экзофитными пролиферативными изменениями эпителия кожи и слизистых оболочек наружных гениталий, уретры, перианальной зоны, влагалища и цервикального канала. В клинической практике дифференцируют несколько нозологических форм, ассоциированных с ВПЧ-инфекцией: остроконечные кондиломы, папулезные бородавки, пятнистые образования, бовеноидный папулез и гигантскую кондилому Бушке — Левенштейна [2]. Диагностика в большинстве случаев не представляет затруднений и базируется на характерной клинической картине без необходимости гистологической верификации [3]. Для подтверждения диагноза оптимальным лабораторным методом является ПЦР-исследование, обладающее высокой чувствительностью и специфичностью, что позволяет идентифицировать генотип вируса и определить вирусную нагрузку. Особую диагностическую ценность ПЦР представляет при выявлении латентных форм ВПЧ-инфекции [4].

Примечательно, что значительная часть случаев папилломавирусной инфекции протекает субклинически или латентно. Тем не менее отсутствие клинических проявлений не исключает возможности трансмиссии вируса при половых контактах и не уменьшает потенциальной опасности, обусловленной онкогенным потенциалом определенных штаммов [5].

По онкогенному потенциалу папилломавирусы классифицируются на высокоонкогенные (генотипы 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66) и низкоонкогенные (генотипы 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54) [6]. Научно доказана этиопатогенетическая связь между персистирующей ВПЧ-инфекцией и развитием цервикального рака, аногенитальных неоплазий, а также опухолевых заболеваний головы и шеи [7]. У пациентов с хронической персистенцией вируса существенно возрастает риск формирования клеточной атипии с последующей малигнизацией в очаге инфицирования. Несмотря на относительно низкую частоту прогрессирования инфекции до злокачественного процесса, распространенность латентных форм ВПЧ в популяции чрезвычайно высока [8].

В настоящее время отсутствует унифицированный подход к ведению таких пациентов с учетом того, что при адекватном функционировании иммунной системы возможна спонтанная элиминация возбудителя в течение 1—2 лет [9]. Вместе с тем установлено, что ВПЧ высокого онкогенного риска характеризуются более длительной персистенцией в организме по сравнению с низкоонкогенными генотипами [10].

Идентификация факторов риска, препятствующих спонтанной элиминации ВПЧ в определенных популяционных группах, представляет значительный научный интерес. Согласно результатам многочисленных исследований, как генетические детерминанты, так и модифицируемые факторы образа жизни могут существенно повышать вероятность формирования персистирующей инфекции. Эпидемиологические данные убедительно демонстрируют, что табакокурение и употребление алкоголя являются статистически значимыми факторами риска персистенции ВПЧ. Предполагается, что канцерогенные компоненты табачного дыма способствуют увеличению вирусной нагрузки и потенцируют неопластическую трансформацию инфицированных эпителиоцитов [11, 12].

Примечательно, что молекулярно-генетические исследования обнаружили ряд генетических маркеров, которые связаны с предрасположенностью к длительной персистенции ВПЧ-инфекции, хотя эта связь не имеет высокой статистической значимости. Среди таких маркеров особое место занимает человеческий лейкоцитарный антиген (HLA), определенные аллели которого коррелируют с нарушением процессов элиминации ВПЧ и последующим развитием неопластических изменений шейки матки. Принимая во внимание значительные вариации иммуногенетических характеристик в разных этнических популяциях, научное сообщество предлагает проводить более детальный анализ этих генетических факторов с учетом популяционной специфичности для идентификации групп повышенного риска и формирования целенаправленных профилактических мероприятий [13].

Отдельного внимания заслуживает феномен множественного инфицирования различными типами ВПЧ, который рассматривается как возможный прогностический фактор хронизации инфекционного процесса. Результаты исследований указывают на то, что первичная инфекция ВПЧ существенно увеличивает восприимчивость организма к инфицированию другими генотипами этого вируса [14].

В последние годы накоплены научные доказательства, указывающие на этиопатогенетическую связь папилломавирусной инфекции не только с онкологическими заболеваниями, но и с инфекционно-воспалительными процессами урогенитального тракта. ВПЧ может выступать в качестве инициирующего фактора повреждения уротелия, создавая благоприятные условия для последующей бактериальной колонизации, что приводит к развитию воспалительных изменений в мочевом пузыре и формированию интерстициального цистита и других патологических состояний [15].

ВПЧ характеризуется низкой иммуногенностью, что обусловливает недостаточную активацию иммунного ответа при инфицировании. Элиминация возбудителя в значительной степени детерминирована функциональной активностью системы ИФН. В современном терапевтическом арсенале отсутствуют препараты с прямым противовирусным действием в отношении ВПЧ, однако многочисленные исследования демонстрируют клиническую эффективность рекомбинантного ИФН альфа-2b в элиминации вируса благодаря его иммуномодулирующим и противовирусным свойствам [16].

Среди отечественных фармацевтических разработок следует отметить препарат, представляющий собой комбинацию рекомбинантного ИФН альфа-2b с антиоксидантными компонентами (альфа-токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой). Механизм действия данного препарата основан на ингибировании репликации вирусных нуклеиновых кислот (РНК и ДНК) в сочетании с активацией клеточного и гуморального звеньев иммунной системы [16, 17].

Представляем клинический случай эффективного применения рекомбинантного ИФН альфа-2b в комбинации с антиоксидантами (альфа-токоферола ацетатом и аскорбиновой кислотой) в терапии латентной формы папилломавирусной инфекции. Основной терапевтической целью являлось прерывание персистенции ВПЧ, редукция вирусной нагрузки или полная элиминация возбудителя из организма пациента.

В Центр вирусной патологии кожи и слизистых оболочек МНПЦДК обратился 25-летний мужчина без каких-либо жалоб. Клинический осмотр не выявил видимых патологических изменений кожи и слизистых оболочек. Пациент отрицает наличие хронических заболеваний, из факторов риска отмечено только курение. Сексуальный анамнез: в настоящий момент имеет постоянного полового партнера, при этом за последние полгода дважды менял партнеров.

Молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР позволило идентифицировать ВПЧ генотипов 6, 11, 39, 59, 56, причем последние три относятся к группе высокого онкогенного риска. Количественная оценка вирусной нагрузки продемонстрировала показатель 3,9 lg/10⁵ клеток. Эндоскопическое исследование уретры не выявило патологических изменений мочеиспускательного канала.

На основании совокупности клинико-лабораторных данных сформулирован диагноз: аногенитальная папилломавирусная инфекция, латентная форма, ВПЧ типов 6, 11, 39, 59, 56.

Терапевтическая стратегия включала 3 последовательных курса лечения препаратом рекомбинантного интерферона альфа-2b в комбинации с витаминами E и C в дозировке 3 000 000 МЕ в форме ректальных суппозиториев, применяемых однократно на ночь в течение 10 дней с интервалом между курсами 10 дней.

Контрольное обследование, проведенное через 4 нед после завершения терапии, включало повторную качественную и количественную оценку ВПЧ. Результаты продемонстрировали отсутствие определяемых копий вируса, что свидетельствует о полной элиминации возбудителя в результате проведенного лечения.

На протяжении всего терапевтического курса отмечалась хорошая переносимость препарата без регистрации нежелательных явлений, что подтверждает благоприятный профиль безопасности применяемой методики лечения.

В эпидемиологической структуре папилломавирусной инфекции доминирующее положение занимают генотипы 16 и 18, обладающие наиболее выраженным онкогенным потенциалом. Разработка профилактических вакцин против ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18 стала значимым достижением профилактической медицины, обеспечив эффективный инструмент первичной превенции ВПЧ-ассоциированных заболеваний на популяционном уровне [18].

Однако следует учитывать, что иммунологическая защита, формируемая вакцинами, ограничена определенным спектром генотипов вируса. Так, вакцина Гардасил демонстрирует ограниченную эффективность в профилактике папилломавирусной инфекции, не обеспечивая полного иммунологического барьера против всего спектра типов ВПЧ. Существенным ограничением данного иммунобиологического препарата является его неспособность элиминировать уже присутствующую в организме инфекцию. Следует учитывать, что современные вакцины против ВПЧ не охватывают весь спектр типов вируса, ассоциированных с развитием цервикального рака и других онкологических заболеваний. Этот факт подтверждает необходимость регулярного скринингового обследования пациентов и дальнейших исследований, направленных на создание эффективных методов терапии для случаев постинфекционной персистенции возбудителя [18, 19].

В настоящее время продолжается поиск оптимальных иммунотерапевтических подходов для эрадикации ВПЧ-инфекции. Согласно современным представлениям, персистенция вируса преимущественно обусловлена дефицитом ВПЧ-специфического Т-клеточного иммунитета. Результаты исследований демонстрируют корреляцию между ВПЧ-ассоциированными заболеваниями и слабым специфическим CD4⁺- и CD8⁺-Т-клеточным ответом [20, 21].

В представленном клиническом наблюдении курсовое применение рекомбинантного ИФН альфа-2b в комбинации с антиоксидантами продемонстрировало высокую терапевтическую эффективность в отношении полной элиминации нескольких генотипов ВПЧ при благоприятном профиле безопасности. Комплексный состав препарата, включающий мембраностабилизирующий компонент, обеспечивает повышение противовирусной активности интерферона в 10—14 раз.

Интерфероны представляют собой комплекс эндогенных цитокиновых белков, синтезируемых клетками организма в ответ на внедрение вирусных частиц и воздействие других биологических стимулов. При взаимодействии с мембранными рецепторами клеток-мишеней они запускают каскад внутриклеточных реакций, включающий активацию специфических ферментных систем, супрессию клеточной пролиферации, блокирование репликации вирусного генома, стимуляцию фагоцитарной функции макрофагов и усиление цитотоксического потенциала Т-лимфоцитов. В результате этих процессов происходит активация CD8⁺-Т-клеток и натуральных киллеров, что способствует дифференцировке В-лимфоцитов и интенсификации антителогенеза. Одновременно стимулируется моноцитарно-макрофагальное звено иммунитета и усиливается процесс фагоцитоза, что существенно повышает эффективность распознавания и элиминации вирусных агентов иммунокомпетентными клетками [5, 17].

Экспериментально установлено, что при вирусной инфекции происходит интенсификация процессов перекисного окисления липидов, результатом чего является структурно-функциональное повреждение лизосомальных мембран с последующим высвобождением протеолитических ферментов в цитоплазму и экстрацеллюлярное пространство. Данные изменения оказывают ингибирующее воздействие на функциональную активность интерфероновой системы. В этих условиях применение мембраностабилизирующих антиоксидантов (витаминов C и E) демонстрирует выраженный потенцирующий эффект в отношении функциональной активности ИФН [22].

Анализ современных данных о патогенезе папилломавирусной инфекции и результаты представленного клинического наблюдения позволяют констатировать, что иммуномодулирующая терапия с использованием рекомбинантных ИФН в комбинации с антиоксидантами занимает приоритетное положение в лечении латентных форм ВПЧ-инфекции. Комплексное воздействие на ключевые патогенетические звенья персистенции вируса обеспечивает не только снижение вирусной нагрузки, но и полную элиминацию возбудителя, что особенно актуально для пациентов с высокоонкогенными генотипами ВПЧ.

Перспективным направлением дальнейших исследований представляется изучение долгосрочной эффективности интерферонотерапии в предотвращении рецидивов ВПЧ-инфекции и разработка персонализированных схем лечения с учетом генетических и иммунологических особенностей пациентов. Оптимизация терапевтических подходов к ведению пациентов с латентными формами ВПЧ-инфекции имеет важное медико-социальное значение в аспекте профилактики ВПЧ-ассоциированных неоплазий и снижения онкологической заболеваемости в популяции.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Полеско И.В., Халдин А.А.

Сбор и обработка материала — Абухалтам Ахмад Д.А., Ким Д.Г.

Написание текста —Абухалтам Ахмад Д.А., Цыганкова Е.И.

Редактирование — Полеско И.В., Халдин А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors’ contributions:

The concept and design of the study — Polesko I.V., Khaldin A.A.

Collecting and interpreting the data — Abukhaltam Akhmad D.A., Kim D.G.

Drafting the manuscript — Abukhaltam Akhmad D.A., Tsygankova E.I.

Revising the manuscript — Polesko I.V., Khaldin A.A.