Одним из наиболее распространенных хронических рецидивирующих заболеваний кожи является атопический дерматит (АтД), проблема которого приобретает все большее значение в современной медицине. Неуклонный рост заболеваемости в последние годы, наличие тяжелых, нетипичных форм, торпидных к традиционным видам терапии, ставят это заболевание в ряд наиболее актуальных проблем медицины.

АтД — заболевание кожи, возникающее, как правило, в раннем детском возрасте у лиц с наследственной предрасположенностью к атопическим заболеваниям, имеющее хроническое рецидивирующее течение, характеризующееся кожным зудом и обусловленное гиперчувствительностью как к аллергенам, так и неспецифическим раздражителям [1].

Результаты многочисленных исследований подтверждают генетическую предрасположенность в развитии АтД [2]. Он является мультифакторным заболеванием, т.е. начало, течение и степень тяжести заболевания обусловлены взаимодействием предрасполагающих генов и пусковых факторов окружающей среды. Причинно-значимые в развитии АтД гены могут различаться у разных индивидуумов, что свидетельствует о генетической гетерогенности данного заболевания. Отсутствие одного из звеньев такой предрасположенности может обеспечить отсутствие заболевания или слабую выраженность его клинических проявлений.

В запуск молекулярных механизмов атопии вовлечено значительное количество генов. В настоящее время описаны более 20 генов-кандидатов, ответственных за формирование АтД [3]. В самое последнее время произошло важное событие, позволившее по существу расшифровать один из генетических факторов предрасположенности к АтД, который состоит в недостаточной барьерной функции кожи. Было показано, что нарушение барьерной функции кожи при АтД обусловлено мутациями в гене, кодирующем филаггрин (FLG) и находящемся в эпидермальном дифференцировочном комплексе [4].

Филаггрин — ключевой белок, участвующий в дифференцировке клеток эпидермиса и осуществлении его барьерной функции. Он образуется в ходе окончательной дифференцировки зернистых клеток эпидермиса, когда профилаггрин кератогиалиновых гранул (масса 400 kD) протеолитически разрезается на молекулы филаггрина массой около 37 kD, состоящие из 324 аминокислот. Филаггрин быстро агрегирует с кератиновым цитоскелетом, что приводит к коллапсу зернистых клеток в плоские безъядерные чешуйки. Образовавшийся роговой слой является барьером, который предотвращает не только потерю воды, но и попадание аллергенов и инфекционных агентов.

Ген, кодирующий филаггрин, находится на длинном плече 1-й хромосомы (1q21) [5]. Изменения экспрессии филаггрина обнаружены при заболеваниях с нарушением кератинизации [6]. F. Smith и соавт. (2006) показали, что вульгарный ихтиоз ассоциирован с мутациями R501X и 2282del4 [7]. В семьях с вульгарным ихтиозом у многих гомозигот и гетерозигот по этим двум мутациям также имеется АтД, а в части случаев и бронхиальная астма [8]. АтД встречался при слабых проявлениях вульгарного ихтиоза у лиц, которые оказались гетерозиготами по одной из мутаций (R501X или 2282del4). Еще чаще он обнаруживался при выраженных проявлениях вульгарного ихтиоза у лиц, которые были гомозиготами или компаунд-гетерозиготами по описанным двум мутациям. Ни у кого из членов семей без этих мутаций не было АтД, который в этих семьях наследовался как полудоминантный признак, с высокой пенетрантностью у гомозигот и компаунд-гетерозигот и низкой пенетрантностью — у гетерозигот.

Клинический случай

Пациентка П., 21 года, обратилась на прием к аллергологу с жалобами на кожные высыпания на ладонной поверхности обеих кистей, сопровождающиеся зудом, на постоянную заложенность носа и сухость кожи по всему телу.

Из анамнеза: впервые кожные высыпания стали беспокоить в 8 лет, когда отметила появление сопровождающейся зудом сыпи на коже наружной поверхности предплечья. Патологические элементы со временем распространились (появились на коже ладонной поверхности обеих кистей). Дерматологом диагностирован АтД, назначено лечение (антигистаминные препараты, глюкокортикостероидная мазь). С этого момента кожные высыпания на кистях беспокоят постоянно с сезонным характером: обострение отмечается чаще в осенне-зимний период, улучшение — в летнее время. Полностью кожа очищалась только после санаторно-курортного лечения на Черноморском побережье, но сухость и трещины на ладонной поверхности кистей оставались. Неоднократно процесс на коже обеих ладоней осложнялся гнойничковой инфекцией. Настоящее обострение произошло около 2 мес назад.

В последний год отмечает постоянную заложенность носа, особенно беспокоющую по утрам и в вечернее время. На улице носовое дыхание менее нарушено.

Анамнез жизни: 3-й ребенок в семье. Беременность, роды без патологии. Грудное вскармливание до 6 мес. Детские инфекции: корь. Менструации с 15 лет, регулярные, безболезненные. Живет в общежитии, сухо, домашних животных нет, постель гипоаллергенная. Аллергологический анамнез: при употреблении в пищу большого количества цитрусовых, красных и оранжевых фруктов, алкоголя появляется сыпь на коже, сопровождающаяся сильным зудом. При контакте с пылью отмечает покраснение и отек век, насморк. На лекарства, цветение растений, животных патологических проявлений не отмечает. Семейный анамнез: у старшего родного брата — бронхиальная астма (БА) в детстве. У двоюродного брата (по матери) — АтД в детстве.

Локальный статус: патологический процесс локализуется на коже обеих кистей. Кожа в указанных местах красного цвета, отечная. На этом фоне визуализируются красные папулы, выступающие над поверхностью кожи, диаметром менее 5 мм. Отмечаются также поверхностные трещины, мелкопластинчатое шелушение, геморрагические корочки. Особенно выражен кожный рисунок. При осмотре наблюдается выраженное мелкопластинчатое шелушение на коже верхних и нижних конечностей, лице и туловище. Кожа сухая. Индекс SCORAD = 18,7. Дермографизм красный.

Проведено обследование: в клиническом анализе крови все показатели в пределах нормы; биохимическое исследование крови (билирубин общий, тимоловая проба, глюкоза, аланинаминотрансфераза, аспартатаминотрансфераза, диастаза, щелочная фосфатаза, холестерин, общий белок) без отклонений от нормы. В общем анализе мочи патологии не выявлено.

Копроовоцистоскопия: выявлена Lamblia intestinalis. Кал на дисбактериоз: Escherichia coli гемолитическая 50%. УЗИ органов брюшной полости: признаки хронического холецистита. Умеренная гепатомегалия.

Иммунный статус: IgM 1,35 г/л, IgG 10,86 г/л, IgA 2,1 г/л, IgE 130 МЕ (при норме до 60); циркулирующие иммунные комплексы 0,110 ЕД оптической плотности, спонтанный НСТ-тест 13, стимулированный НСТ-тест 56. Относительное количество субпопуляций лимфоцитов CD3+ — 79, CD4+ — 45, CD8+ — 33, CD72+ — 4, CD16+ — 4, CD4/CD8 = 1,36.

Кожные скарификационные пробы: домашняя пыль «++++», домашний клещ Dermatophagoides pteronissinus «++», домашний клещ D. farinae «++», библиотечная пыль «+», пыльца березы «–», микст-луговые травы «–», микст-сорные травы «–», гистамин «++».

На основании полученных данных был поставлен диагноз: атопический дерматит, эритематозно-сквамозная форма с лихенификацией, локализованный, легкая степень тяжести (SCORAD = 18,7), стадия обострения. Вульгарный ихтиоз.

Сопутствующий диагноз: круглогодичный аллергический ринит. Лямблиоз. Дисбактериоз. Хронический холецистит. Гепатомегалия.

В лаборатории молекулярно-генетических исследований НИИ терапии СО РАМН было проведено генотипирование для выявления мутаций 2282del4 и R501X в гене FLG, кодирующем белок филаггрин [9].

Выявлено гетерозиготное состояние по этим двум мутациям, т.е. пациентка является компаунд-гетерозиготой.

В этом случае АтД наследуется как полудоминантный признак (неполное доминирование, проявляющееся в гетерозиготном состоянии). Таким образом, у рассматриваемой нами больной недостаток филаггрина является основой развития ихтиоза и предрасполагающим фактором развития АтД.

Барьерную функцию кожи обеспечивают ороговевшие клетки эпидермиса. У этой пациентки с мутацией в гене филаггрина нарушается процесс терминальной дифференцировки кератиноцитов. В результате происходит увеличение проницаемости кожи к аллергенам. И именно эпикутанная сенсибилизация обусловливает запуск АтД у данной больной. Однако эпикутанная сенсибилизация не только обусловливает локальное воспаление кожи, а делает возможным поступление аллергена в организм и запуск системного аллергического процесса с вовлечением слизистой оболочки полости носа и бронхов: появление в последнее время заложенности носа и усугубление носового дыхания при контакте с аллергенами.

Это подтверждают и недавно проведенные исследования, результаты которых свидетельствуют, что найденная генетическая патология филаггрина является ключевым патогенетическим звеном АтД и последующей эволюции аллергии в виде атопического марша [10]. Нарушение функции кожного барьера делает возможным поступление аллергена в организм и запуск системного аллергического процесса.

Все перечисленное приводит к выводу о принципиальной необходимости других методах лечения и предупреждения форм аллергии, а именно представляется целесообразным введение в комплексное лечение больных АтД средств, восстанавливающих кожный барьер и препятствующих проникновению аллергенов.

Данной пациентке проведен курс комплексного лечения АтД и сопутствующей патологии (гипоаллергенные диета и бытовые условия, антигистаминные препараты, гепатопротекторы, кишечные адсорбенты, пре- и пробиотики, противогельминтозное средство, желчегонные, полиферментные препараты, местный глюкокортикостероидные спрей в нос). Особое внимание уделялось местному лечению кожи: в острый период назначен гормональный крем на места высыпаний на короткий срок, а по всему телу — аптечная косметика для сухой атопической кожи на длительный период.

Через месяц после начатого лечения кожный процесс регрессировал: отечность спала, гиперемия полностью прошла. Остается мелкопластинчатое шелушение, лихенификация. По всему телу невыраженное мелкопластинчатое шелушение.

Рекомендовано: соблюдение гипоаллергенной диеты и быта, использование аптечной косметики для сухой атопической кожи для восстановления кожного барьера.

Нарушение барьерной функции кожи при АтД признается сравнительно давно [11]. Однако только в последнее время нарушение проницаемости стали рассматривать как важный фактор предрасположения к АтД. Филаггрин, как упоминалось выше, является ключевым белком, который участвует в конечной дифференцировке эпидермиса и образовании кожного барьера. Мутации в гене филаггрина приводят к нарушению экспрессии этого белка и функции кожного барьера как фактора, облегчающего эпикутанную сенсибилизацию организма и запуск системного аллергического процесса.

Таким образом, представляется целесообразным выполнение генотипирования для выявления мутаций 2282del4 и R501X в гене филаггрина всех больных с АтД с целью внесения изменений в план ведения пациентов — носителей этих мутаций. Генотипирование может быть использовано для выявления детей (в семьях больных), предрасположенных к развитию АтД и проведения целенаправленной первичной профилактики. Это особенно важно в семьях с АтД, поскольку дети рождаются без видимых клинических проявлений, в отличие от вульгарного ихтиоза, при котором уже при рождении имеется изменение дерматоглифики на ладонях и подошвах. Объединение данных генотипирования с семейным анамнезом позволит предложить более эффективные пути индивидуальной профилактики [12]. Вот еще несколько доводов в пользу такого подхода применительно к обсуждаемой теме. Выраженная корреляция была обнаружена между OSCORAD и специфическим IgE к домашней пыли (r=0,66; р<0,05), клещевому аллергену (r=0,53; р<0,05) и кошачьей перхоти (r=0,64; р<0,05) у пациентов с АтД с мутациями в гене FLG, но такой корреляции не было у пациентов с АтД без мутаций [13]. На 2 больших независимых когортах детей показана сильная взаимосвязь между носительством мутаций (r501x и 2282del4) в гене FLG и контактом с кошачьей перхотью в первый год жизни с ранним развитием АтД [14]. Авторы считают, что кошачья перхоть (но не собачья) существенно повышает риск развития АтД в первый год жизни у носителей мутаций в гене FLG. И поэтому таким детям стоит избегать кошек в раннем детстве.