Среди всего многообразия средств для наружной терапии кортикостероидные препараты являются наиболее востребованными в силу быстроты развития и выраженности противовоспалительного действия. Можно отметить, что топические препараты глюкокортикостероиды (ГКС) являются одними из самых часто назначаемых пациентам с аллергодерматозами [1].

Доля аллергических поражений кожи в структуре детских заболеваний неуклонно увеличивается. Особенно тревожным является значительный рост аллергических болезней кожи с хроническим и рецидивирующим течением, торпидных к традиционной, в том числе наружной терапии. Среди аллергодерматозов у детей наиболее часто встречается атопический дерматит (АД) [2].

Проблема АД приобретает в последние годы все большее медико-социальное значение, распространенность заболевания неуклонно растет, составляя по некоторым данным в различных странах мира от 6 до 25%, а в России — до 35%. Кроме того, АД является фактором риска развития бронхиальной астмы у детей, поскольку поливалентная сенсибилизация, формирующаяся при АД, сопровождается не только локальным воспалением кожи, но и системным иммунным ответом с вовлечением в процесс различных разделов респираторного тракта [2, 3].

В настоящее время общепризнанна иммунологическая концепция патогенеза АД, основанная на понятии атопии как генетически обусловленной способности организма к выработке высокой концентрации общего и специфических антител класса IgE в ответ на действие аллергенов окружающей среды. Клинически АД характеризуется кожным зудом, возрастным полиморфизмом высыпаний, определенной локализацией, стадийностью и хроническим течением [2, 4].

Ведущим механизмом развития АД является изменение соотношения между Т-хелперами первого (Th1) и Т-хелперами второго (Th2) порядка в пользу последних, что приводит к изменению профиля их цитокиновой секреции и повышенной продукции общего и специфических антител класса IgE, которые фиксируются при помощи Fc-фрагментов к специфическим рецепторам на мембранах тучных клеток и базофилов. При повторном поступлении антиген распознается фиксированными на тучной клетке антителами, происходит активация тучной клетки с высвобождением преформированных медиаторов аллергии — гистамина, серотонина, кининов, которые обусловливают развитие ранней фазы аллергического ответа, проявляющейся у больных АД интенсивным зудом и гиперемией [4].

Затем воспалительный процесс приобретает хроническое течение, что определяется следующими механизмами. Т-клетки памяти способны мигрировать в кожу с последующей экспрессией на кератиноцитах, клетках Лангерганса и эндотелиоцитах, что поддерживает местную активацию Т-клеток. Повторное или постоянное воздействие аллергена вызывает как немедленную, так и позднюю фазы аллергического ответа, а также клеточную пролиферацию по Th-2 типу. В свою очередь клетки Th-2 продуцируют цитокины, которые, с одной стороны, обеспечивают постоянное повышение уровня IgE, а с другой, стимулируют эозинофилы, тучные клетки и макрофаги к высвобождению различных медиаторов воспаления [4].

Поддерживает хроническое течение АД и так называемый зудорасчесный цикл, поскольку зуд является его постоянным симптомом. Кератиноциты, повреждаемые при расчесывании кожи, высвобождают цитокины и медиаторы, которые привлекают клетки в места воспаления в коже. Все это вместе приводит к реализации аллергического воспаления с преимущественной локализацией в коже [4].

Однако воспалительные поражения кожи при АД могут развиваться без участия IgE, тем более что, по данным литературы, приблизительно у 25% больных АД уровень IgE не превышает норму. Безусловно, важную роль играют нейропептиды и лейкотриены, тучные клетки, эозинофилы, кератиноциты, нарушение барьерной функции эпидермиса. Тучные клетки, выделяющие при дегрануляции гистамин, протеазы, простагландины, лейкотриены, серотонин, расположены вблизи окончаний чувствительных нервов в коже и стимулируются не только интерлейкином (ИЛ-) 4, но и нейропептидами, при этом прослеживается возможность психического влияния на манифестацию АД. Эти факторы рассматриваются как особо важные неспецифические механизмы в патогенезе АД [4].

Таким образом, в развитии атопического дерматита участвуют не только иммунные, но и неспецифические (не иммунные) механизмы. Они вместе и определяют своеобразие реакции кожи на действие причинных факторов, выражающееся в особенностях иммунного ответа и гиперреактивности [5].

Секрет успешного применения топических ГКС в лечении АД заключается в их многообразном влиянии на процессы воспаления в коже [6].

Наиболее важными эффектами ГКС являются:

— увеличение связывания гистамина и серотонина в коже и уменьшение чувствительности нервных окончаний к нейропептидам и гистамину;

— угнетение синтеза ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, γ-интерферона и других цитокинов;

— уменьшение активности фосфолипазы А2 и продукции эйкозаноидов, а также снижение экспрессии молекул клеточной адгезии и чувствительности эндотелия к медиаторам аллергии;

— торможение миграции эозинофилов и пролиферации Т-лимфоцитов; снижение сосудистой проницаемости и нарушений микроциркуляции.

Однако, несмотря на все положительные эффекты топических ГКС, не следует забывать, что при неправильном их применении велика возможность развития как местных, так и системных побочных эффектов. К числу местных побочных эффектов, встречающихся при использовании наружных ГКС, относятся атрофия кожи; акнеформная сыпь, фолликулиты; периоральный дерматит; телеангиэктазии; стрии; гипертрихоз; присоединение вторичной инфекции.

Возможны также и системные побочные эффекты, такие как подавление функции коркового вещества надпочечников, задержка роста, синдром Иценко—Кушинга и др., которые, однако возникают очень редко.

В педиатрической практике при назначении отдается предпочтение негалогенизированным препаратам ГКС последнего поколения. Они обладают высокой эффективностью и безопасностью, возможностью применения 1 раз в сутки, в том числе у детей раннего возраста.

С целью оценки клинической эффективности, переносимости и безопасности мы изучали результаты применения крема унидерм («Акрихин», Россия) в наружной терапии АД различной степени тяжести у детей в возрасте от 6 мес до 17 лет. Нами были поставлены следующие задачи исследования:

1. Оценить безопасность, переносимость и терапевтический эффект крема унидерм при лечении 30 детей с АД.

2. На ограниченной группе пациентов (n=10) изучить влияние крема унидерм (мометазона фуроат) на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (определение уровня кортизола в плазме крови до, через 1 и 2 нед ежедневного применения крема унидерм).

В данное исследование были включены 30 детей с различными клиническими формами АД (эритематозная, эритематозно-сквамозная и эритематозно-сквамозная с лихенификацией) легкой, средней и тяжелой степени тяжести в возрасте от 6 мес до 17 лет — 14 девочек и 16 мальчиков (табл. 1).

У всех детей был подтвержденный АД в состоянии обострения кожного процесса с легкой, средней или тяжелой степенью тяжести заболевания. Длительность заболевания у наблюдаемых детей колебалась от 5 мес до 16 лет.

В исследование не включали пациентов, не соответствующие указанному возрасту, а также пациенты, соответствующие критериям включения, но получающие системную и местную терапию основного заболевания следующими препаратами: ГКС (преднизолон, дексаметазон и др.); цитостатиками (циклоспорин); любыми топическими ГКС и их комбинациями, а также увлажняющими местными средствами менее чем за 7 дней до момента включения в исследование.

Крем унидерм наносили на пораженные участки кожи 1 раз в день. Допускалось прекращение использования препарата в сроки после окончания 1-й или 2-й нед от начала лечения при достижении у больного полной клинической ремиссии.

У 10 пациентов с тяжелой степенью тяжести АД крем унидерм применяли ежедневно в течение 2 нед. До начала исследования, через 1 и 2 нед наружной терапии у этих же больных брали кровь (определение уровня кортизола в плазме) для оценки влияния крема унидерм на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (системная безопасность).

Общая продолжительность исследования составила 3 нед и включала первичный клинический осмотр с контрольными осмотрами через 1, 2 и 3 нед от начала лечения.

Кроме того, в процессе терапии больные по показаниям получали антигистаминные препараты, седативную микстуру, туширование расчесов 5% раствором перманганата калия или 1% раствором метиленового синего. В наружной терапии применялся только крем унидерм.

Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии у наблюдаемых детей мы использовали коэффициент SCORAD (kS). Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие, экскориации, лихенификация, сухость кожи) и субъективных (зуд кожи и/или нарушение сна) симптомов. При максимальной распространенности процесса и выраженности объективных и субъективных симптомов SCORAD=103, а в их полное отсутствие SCORAD=0.

Используя коэффициент SCORAD (kS), объективно оценивали степень тяжести кожного процесса у каждого обследуемого ребенка: 0 ≤ kS ≤ 20 — легкая степень, 20 ≤ kS ≤ 40 — средняя степень, kS > 40 — тяжелая степень заболевания.

Для определения коэффициента SCORAD (kS) применяли специально разработанную компьютерную программу Калькулятор SCORAD.

На каждого больного была заведена индивидуальная карта, в которой оценивалась динамика кожного процесса в ходе исследования (kS до и после применения крема унидерм).

Эффективность терапии оценивали по следующим параметрам: клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение и отражали в виде графика изменения среднего значения SCORAD во времени на 8, 15 и 22-й дни от начала исследования для каждой степени тяжести заболевания. По горизонтали отмечали время лечения в днях, а по вертикали — среднее значение SCORAD (рис. 1).

В соответствии с полученными значениями коэффициента SCORAD на первичном осмотре до начала лечения кремом унидерм мы разделили всех участвовавших в исследовании детей (n=30) на 3 группы по степени тяжести течения кожного процесса (табл. 2).

В 1-ю группу — с легкой степенью тяжести течения заболевания (kS до 20) — вошли 9 больных со средним значением kS в целом по группе 17,4.

Во 2-ю группу вошли 11 пациентов со средней степенью тяжести кожного процесса. Среднее значение kS в целом по группе равно 27,2.

В 3-ю группу объединили 10 детей с тяжелым течением заболевания (kS > 40). Среднее значение kS в этой группе равнялось 64,5.

Клиническая картина АД у больных 1-й группы характеризовалась ограниченной площадью поражения кожных покровов. Патологический процесс локализовался в локтевых сгибах, подколенных ямках, периоральной области и был представлен слабо выраженной эритемой, единичными мелко папулезными элементами, экскориациями, умеренно выраженной сухостью кожи и мелко пластинчатым шелушением. Кроме того, отмечался незначительный зуд кожи и лихенификация в очагах поражения.

Среди преобладающих симптомов у пациентов 2-й группы мы выделили более интенсивный зуд кожи по сравнению с таковым в предыдущей группе больных, в ряде случаев сопровождающийся нарушением сна. Кожный процесс носил распространенный характер и локализовался на коже лица (периорбитальная и периоральная области), передней поверхности шеи, локтевых сгибах, сгибательной и разгибательной поверхностях лучезапястных суставов, подколенных ямках. Отмечалась более выраженная острота воспалительной реакции: умеренно выраженные эритема и отек, папулезные элементы ярко-красного цвета, серозно-геморрагические корочки, экскориации, трещины на фоне очагов лихенефикации, выраженной сухости кожи и значительного шелушения, как в очагах АД, так и на не пораженной коже.

У 10 детей, составивших 3-ю группу, патологический процесс локализовался на коже лица, передне- и заднебоковых поверхностей шеи, туловища, верхних и нижних конечностей, где на фоне значительно выраженной отечной эритемы отмечались многочисленные папулезные элементы, серозно-геморрагические корочки, экскориации, трещины. При слиянии папулезных элементов отмечалась выраженная лихенификация кожи. Больные жаловались на интенсивный зуд кожи, который у 2 пациентов сопровождался выраженным нарушением сна.

Из 10 детей с тяжелым течением заболевания (3-я группа) на 8-й день терапии мы отметили значительное уменьшение зуда и нормализацию сна у 2, а также уменьшение эритемы, папулезных элементов, экскориаций и площади поражения у всех 10, при этом kS снизился на 35% от исходного и составил 42,5 (см. рис. 1). К 15-му дню лечения у всех больных отмечалось дальнейшее уменьшение эритемы, отека, папулезных элементов, экскориаций и площади поражения, а также уменьшение сухости и зуда кожи, при сохранении умеренно выраженной лихенификации кожи в очагах поражения. При этом значение kS равнялось 24,5, что соответствует снижению показателя на 62%. На 22-й день терапии у детей этой группы kS составил 11,3 и снизился более чем на 80% от исходного уровня. Таким образом, нами отмечен переход тяжелого течения заболевания в легкую степень тяжести. Результат лечения расценен как клиническая ремиссия у 3 больных, значительное улучшение у 4 и улучшение у 3. У пациентов со значительным улучшением сохранялась легкая эритема или лихенификация кожи, а у больных с улучшением наблюдалось уменьшение распространенности кожного процесса (площадь поражения), интенсивности объективных (эритема, папулы, расчесы, лихенизация, ксероз) и субъективных (кожный зуд, нарушение сна) симптомов (рис. 2).

Из 11 детей со средней степенью тяжести заболевания у всех, начиная с первой недели лечения, мы отмечали положительную постоянную динамику, проявляющуюся в постепенном уменьшении зуда кожи, островоспалительных явлений, шелушения и сухости (см. рис. 1). Так, на 8-й день терапии у большинства пациентов отсутствовали жалобы на кожный зуд и нарушение сна, при этом kS, снизившись более чем на 26%, составил 19,9, что соответствовало легкой степени тяжести заболевания. К концу 2-й недели лечения отмечалась выраженная положительная динамика основных объективных симптомов и распространенности АД. У пациентов данной группы лечения отсутствовали экскориации, отмечались легкой степени выраженности эритема, папулезная инфильтрация, шелушение кожи. Таким образом, на 15-й день терапии kS уменьшился на 58% до 11,2. На момент окончания исследования (22-й день терапии) клиническая ремиссия была констатирована у 5 пациентов, значительное улучшение — у 5 и улучшение — у одного. В среднем по группе в процессе лечения kS снизился на 86% — с 27,2 до 3,8. У пациентов с клинической ремиссией проявлений АД не было, у больных со значительным улучшением на ограниченных участках кожи сохранялась легкая эритема или лихенификация. Пациент с улучшением не предъявлял жалоб на кожный зуд или нарушение сна, при этом у него сохранялись легкая эритема и лехенификация кожи подколенных сгибов (рис. 3).

У всех 9 детей с легкой степенью тяжести заболевания мы отмечали выраженную положительную динамику кожного процесса, начиная с первых дней терапии кремом унидерм (см. рис. 1). Уже c первых дней лечения у больных отсутствовали жалобы на кожный зуд, проявления заболевания были ограниченными, а их интенсивность уменьшилась. На 8-й день исследования kS уменьшился более чем на 34% и составил 11,4. К 15-му дню терапии наблюдалось уменьшение площади поражения, сухости, шелушения, разрешение островоспалительных явлений в очагах поражения. При этом kS, снизившись более чем на 62% от исходного, был равен 6,4. На 22-й день терапии клиническая ремиссия была констатирована у 7 человек, значительное улучшение — у 2. В среднем по группе kS снизился в процессе лечения более чем на 90% с 17,4 до 1,6. У большинства пациентов на момент окончания исследования проявлений АД не было, а у 2 больных сохранялась едва заметное шелушение в очагах поражения (рис. 4).

Обобщая результаты 3-недельного исследования крема унидерм в терапии детей, больных АД легкой, средней и тяжелой степени тяжести, мы констатировали клиническую ремиссию у 15 детей (50,0%), значительное улучшение — у 11 (36,7%), улучшение — у 4 (13,3%) (табл. 3).

Переносимость крема унидерм среди разных возрастных групп детей, больных АД, на протяжении всего курса лечения оценена нами как очень хорошая у 28 человек (93,3%) и как хорошая — у 2 (6,7%).

Для оценки системной безопасности у 10 детей с тяжелой степенью тяжести АД, ежедневно применявших крем унидерм на очаги поражения 1 раз в день в течение 14 дней, определяли уровень эндогенного кортизола в сыворотке крови до начала лечения, а также после 1-й и 2-й недели его использования. Кровь для исследования брали у всех больных в одно и то же время — 8 ч утра.

Уровень эндогенного кортизола в сыворотке крови у каждого из 10 обследуемых больных (табл. 4),

Таким образом, в ходе 3-недельного исследования были продемонстрированы высокая клиническая эффективность, высокая системная безопасность и отличная переносимость крема унидерм при лечении АД у детей разных возрастных групп с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести, что позволяет рекомендовать его к более широкому использованию в детской дерматологической практике как средства выбора для наружного лечения у пациентов с АД.