Дифференцированный подход к тимэктомии при генерализованной форме миастении

Тимэктомия остается одним из ключевых методов патогенетического лечения генерализованной миастении, особенно у пациентов с антителами к ацетилхолиновому рецептору и при наличии опухолевой патологии тимуса. Однако клинический эффект операции неодинаков: одни пациенты достигают ремиссии или минимальных проявлений заболевания, тогда как у других сохраняется потребность в значимой иммуносупрессивной терапии либо отмечается нестабильное течение миастении.

Различия в ответе на хирургическое лечение связаны с гетерогенностью миастении. На прогноз могут влиять морфологическое состояние вилочковой железы, наличие тимомы, длительность заболевания до операции, исходная тяжесть неврологического дефицита, иммунопатогенетический вариант заболевания и сопутствующая лекарственная терапия. В клинической практике эти факторы важны не только для отбора пациентов, но и для предоперационного консультирования: пациенту необходимо объяснить вероятность ремиссии, риск сохранения медикаментозной зависимости и ожидаемое влияние операции на дозы глюкокортикоидов.

Существенная часть публикаций о хирургическом лечении миастении концентрируется на сравнении доступов и непосредственной безопасности операции. Между тем не менее значимым является вопрос дооперационной стратификации: какие пациенты имеют наибольшую вероятность клинического улучшения, а у каких операция прежде всего позволит стабилизировать течение заболевания и уменьшить медикаментозную нагрузку?

Цель исследования — определить клинические и морфологические предикторы эффективности тимэктомии у пациентов с генерализованной формой миастении и оценить возможность использования дооперационного показателя количественной шкалы оценки миастении (Quantitative Myasthenia Gravis — QMG) для прогноза отдаленного результата.

Выполнен анализ 103 пациентов с генерализованной формой миастении, оперированных в отделении торакальной хирургии МНИОИ им. П.А. Герцена в период с 2009 по 2021 г. Исследование имеет ретроспективный характер с проспективным компонентом последующего наблюдения. Все пациенты перенесли расширенную тимэктомию после достижения медикаментозной компенсации миастении под наблюдением невролога.

Таблица 1.Основные характеристики исследуемой группы

Рис. 1.Частота встречаемости различных причин дебюта миастении у пациентов, включенных в исследование.

Диагноз миастении устанавливали на основании клинической картины, электромиографического исследования, иммунологического определения антител к ацетилхолиновым рецепторам (АХР) и мышечно-специфической тирозинкиназе (muscle-specific kinase — MuSK), а также фармакологической пробы. Перед операцией всем пациентам выполняли КТ органов грудной клетки для оценки переднего средостения, выявления тимомы и планирования хирургического доступа.

Объем операции соответствовал расширенной тимэктомии: удаляли вилочковую железу вместе с клетчаткой переднего средостения в пределах, необходимых для максимального удаления возможных эктопированных фокусов тимической ткани. У большинства пациентов применяли мини-инвазивные доступы. Анализ доступа проводили как вторичную оценку, поскольку основная задача исследования — выявление факторов неврологического исхода.

Отдаленный клинический результат оценивали через 3 года после операции. Для оценки результатов использовали классификацию послеоперационного статуса пациентов Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA Postintervention Status). В основной статистический анализ категории CSR, PR и MM объединяли как «улучшение», а U и W — как «отсутствие улучшения». Дополнительно анализировали динамику QMG, дозы глюкокортикоидов, частоту осложнений и необходимость конверсии доступа.

Потенциальными предикторами считали наличие тимомы, морфологическое состояние тимуса, срок от дебюта заболевания до операции, иммунопатогенетический тип миастении, показатель QMG до операции, возраст, пол и особенности клинического дебюта заболевания.

Материалы данной статьи базируются на положениях кандидатской диссертации Д.Е. Мартыновой.

Количественные показатели представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения либо медианы и межквартильного интервала в зависимости от характера распределения. Для сравнения групп применяли непараметрические методы и категориальный анализ. Пороговое значение QMG определяли с использованием ROC-анализа и логистической регрессии. Различия считали статистически значимыми при уровне p<0,05.

В исследование включены 103 пациента в возрасте от 18 до 77 лет; медиана возраста на момент операции составила 32 года. В исследуемой группе преобладали женщины — 82 (79,6%) человека. АХР-позитивная миастения была выявлена у 89 пациентов, MuSK-позитивная — у 11 пациентов, серонегативная — у 3 пациентов. Медиана времени от дебюта заболевания до операции составила 21 мес.

Мини-инвазивные доступы использованы у большинства пациентов. Правосторонняя торакоскопия выполнена 66 пациентам, субксифоидальный доступ — 24, левосторонняя торакоскопия — 6, двусторонняя торакоскопия — 2. Первичная стернотомия потребовалась 2 пациентам; 3 пациентам выполнена конверсия доступа вследствие интраоперационного кровотечения.

Летальных исходов не было. Миастенические кризы в раннем послеоперационном периоде не зарегистрированы. Средняя длительность госпитализации составила 6,8±2,3 койко-дня. Послеоперационные осложнения отмечены у 4 пациентов: у 3 — потребность в гемотрансфузии после конверсии доступа, у 1 — продолжительный сброс воздуха по плевральному дренажу. Все осложнения соответствовали I—II степени по Clavien—Dindo.

Таблица 2.Безопасность хирургического лечения

Таблица 3.Частота улучшения в зависимости от клинических и морфологических факторов

Примечание. * — p для распределения исходов по пяти категориям MGFA Postintervention Status; ** — p для укрупненного анализа «улучшение/отсутствие улучшения».

Таблица 4.Связь дооперационного QMG с укрупненным исходом тимэктомии

Через 3 года после операции улучшение по укрупненной шкале MGFA Postintervention Status достигнуто у 73 (70,9%) пациентов. Стойкая полная ремиссия зарегистрирована у 6 пациентов, фармакологическая ремиссия — у 38, минимальные проявления заболевания — у 29. У 11 пациентов существенного улучшения не отмечено, у 19 зарегистрировано ухудшение или потребность в увеличении терапии.

Морфологические характеристики тимуса и сроки хирургического лечения оказались наиболее информативными клиническими признаками, связанными с вероятностью улучшения. Наличие тимомы ассоциировалось с меньшей частотой благоприятного неврологического исхода, хотя онкологические показания к операции в этой группе сохраняли самостоятельное значение.

Исходное значение QMG было связано с результатом операции. По данным ROC-анализа, оптимальным разделяющим значением стало 26,5 балла. У пациентов с QMG ниже этого порога улучшение наблюдалось чаще, тогда как при QMG ≥26,5 балла доля неблагоприятных исходов возрастала. В логистической модели риск отсутствия улучшения при QMG ≥26,5 балла был в 4 раза выше по сравнению с пациентами с меньшим показателем QMG (95% доверительный интервал 1,64—10,08; p=0,02).

После операции во всей группе отмечалось снижение выраженности клинических проявлений миастении по QMG и постепенное уменьшение доз глюкокортикоидной терапии. Этот эффект был важен даже для пациентов, не достигших стойкой полной ремиссии, поскольку снижение медикаментозной нагрузки позволяло лучше контролировать течение заболевания и уменьшать риск осложнений длительной гормональной терапии.

Рис. 2.Динамика доз гормонов в процессе лечения (среднее). Ось ординат — дозировка глюкокортикоидов в мг, ось абсцисс — время от операции.

Таблица 5.Динамика QMG и дозы глюкокортикоидов после тимэктомии

Отдельный клинический интерес представляет подгруппа женщин с началом миастении во время беременности, после родов или в течение первого года после родов. Такая манифестация была зарегистрирована у 25 пациенток и составила 24,0% всей исследуемой когорты. Эта подгруппа внесла 34,0% в общее число случаев улучшения. С учетом небольшого объема подгруппы и отсутствия отдельного контрольного анализа данный результат следует рассматривать как гипотезообразующий и требующий проверки в независимых выборках.

За последние 10 лет в области лечения миастении произошли кардинальные изменения. Начиная с рандомизированного исследования тимэктомии при миастении 2016 г., продемонстрировавшего эффективность хирургического лечения при нетимоматозной форме миастении [1], было проведено несколько успешных клинических испытаний и получено разрешение на применение новых методов лечения [2]. Это препараты, направленные на В-клетки, ингибирующие комплемент и блокирующие неонатальный Fc-рецептор, которые уже используются и дают надежду на стойкую ремиссию и защиту нервно-мышечной передачи при миастении [3]. Тем не менее тимэктомия остается краеугольным камнем в лечении пациентов с АХР-позитивной формой миастении. По современным стандартам, под термином «хирургическое лечение миастении» понимается полное удаление вилочковой железы с окружающей клетчаткой. Ранее для этой операции в основном использовался стернотомный доступ [4]. На настоящий момент в Российской Федерации торакоскопия является стандартным доступом при всех заболеваниях тимуса [5]. Роботические процедуры могут стать альтернативой торакоскопии при операциях на вилочковой железе, однако существуют определенные сдерживающие факторы [5].

По мнению ряда авторов, эффективность операции достигает порядка 80% [6, 7]. Факторами, способными влиять на эффективность хирургического лечения, по данным литературы, являются: наличие или отсутствие тимомы, тяжесть миастении, возраст больных и длительность заболевания, объем операции и иммунопатогенетический тип миастении [8, 9]. По данным Международного консенсусного руководства по лечению миастении (обновление 2020 г.), тимэктомию следует настоятельно рассматривать у пациентов с генерализованной АХР-положительной формой миастении. У пациентов с генерализованной АХР-негативной формой миастении операция также может быть рассмотрена при отсутствии эффекта от иммуносупрессивной терапии либо если ее выполнение позволит минимизировать побочные эффекты иммуносупрессивной терапии [10]. Российские клинические рекомендации (2025) указывают на показания к проведению тимэктомии пациентам с гиперплазией тимуса с рефрактерным течением серопозитивной формы миастении. Современные данные не подтверждают наличие показания к тимэктомии у пациентов с MuSK-позитивной формой миастении, однако и не указывают на то, что это является противопоказанием к тимэктомии. Это обусловлено низкой частотой встречаемости данной группы пациентов, составляющей 2—5% всех больных миастенией и 40% пациентов с первично серонегативной миастенией, а также ограниченным опытом применения тимэктомии при MuSK-позитивной миастении. Кроме того, антигенная мишень MuSK была открыта сравнительно недавно (W. Hoch, 2001), что также обусловливает высокий интерес к данной проблеме. Тимома, как правило, не встречается при MuSK-позитивной миастении (<2% пациентов) [11]. Вместе с тем в последнее время все чаще появляются описания случаев ремиссии MuSK-позитивной миастении после тимэктомии [12, 13]. На наш взгляд, тимэктомия у данной группы пациентов требует более углубленного исследования. В результате проведенного нами анализа оперированных на базе торакального отделения пациентов с генерализованной формой миастении выявлены следующие факторы благоприятного прогноза ремиссии: гиперплазия вилочковой железы, отсутствие тимомы, небольшая длительность заболевания (до 2 лет) и глюкокортикоидной терапии, предшествующей тимэктомии, показатель дооперационного QMG-теста <26,5 балла, дебют миастении на фоне беременности, родов и в первый год после родов. Эти факторы благоприятного прогноза правомочны как для пациентов с АХР-позитивной формой миастении, так и с MuSK-позитивной формой миастении. Эффективность тимэктомии в нашей группе MuSK-позитивных пациентов (54%), вероятно, обусловлена наличием гиперплазии тимуса у четырех и дебютом заболевания на фоне беременности и в первый год после родов у трех пациенток.

Исследование имеет одноцентровой характер и включает ограниченное число пациентов в MuSK-позитивной и серонегативной подгруппах. Отсутствие нехирургической контрольной группы не позволяет оценивать изолированный вклад операции отдельно от медикаментозной терапии. Кроме того, морфологический статус тимуса окончательно устанавливался после операции, что ограничивает его применение как строго дооперационного предиктора. Полученные результаты следует рассматривать как основу для дальнейшей валидации прогностической модели в независимых выборках.

Расширенная тимэктомия у пациентов с генерализованной миастенией обеспечивает улучшение у большинства оперированных пациентов и сопровождается низкой частотой серьезных послеоперационных осложнений. Наиболее благоприятный профиль ответа отмечен при гиперплазии тимуса, отсутствии тимомы, выполнении операции в первые 2 года от дебюта заболевания и дооперационном QMG менее 26,5 балла. У пациентов с более высоким QMG вероятность отсутствия улучшения возрастает, что делает данный показатель полезным элементом дооперационной стратификации.

Даже при отсутствии стойкой полной ремиссии операция может иметь клиническую ценность за счет снижения доз глюкокортикоидов и повышения контролируемости течения миастении. Практическое решение о тимэктомии должно приниматься мультидисциплинарно с учетом иммунопатогенетического типа заболевания, данных КТ, клинической тяжести, длительности заболевания и целей лечения конкретного пациента.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Пикин О.В., Рябов А.Б., Щербакова Н.И., Мартынова Д.Е.

Сбор и обработка материала — Щербакова Н.И., Мартынова Д.Е., Бармин В.В., Багров В.А., Малушкова М.Е., Салимов З.М.

Статистическая обработка данных — Мартынова Д.Е.

Написание текста — Мартынова Д.Е.

Редактирование — Пикин О.В., Щербакова Н.И.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.