Введение

Стандартная помощь при резектабельном раке общего желчного протока (ОЖП) — панкреатодуоденальная резекция (ПДР) с последующим назначением капецитабина. Предметом дискуссии является целесообразность послеоперационной лучевой терапии [1—3]. Летальность после ПДР может достигать 7%, медиана общей продолжительности жизни составляет около 30 мес [4]. В исследовании японских коллег летальность составила 3,2%, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) — 41,3% [5]. Согласно метаанализу, проведенному Y. Zhou и соавт. [6], R0-резекция при раке ОЖП достижима в 84% (46—100%) случаев, 5-летняя ОВ составила 37%.

Обнадеживающие результаты при раке ОЖП опубликованы коллегами из Японии, но даже в этой работе за 5 лет наблюдения прогрессирование отмечено у 54% пациентов [7]. Наличие негативных факторов увеличивает риск прогрессирования и/или смерти [1, 7—10].

Скромные результаты хирургического лечения, особенно при наличии неблагоприятных факторов, делают необходимым поиск эффективных дополнительных методов лечения при билиарном раке (БР), в том числе при раке ОЖП. Данные ретроспективных исследований по оценке пользы дополнительной терапии при раке ОЖП противоречивы, есть ряд положительных [4, 8] и отрицательных результатов [1, 11]. По мнению A. Lamarca и соавт. [12], послеоперационное добавление капецитабина остается стандартным подходом при БР, но дальнейшие исследования необходимы для определения оптимальных режимов адъювантной терапии, а также групп больных БР, которым она необходима.

Материал и методы

Осуществлен ретроспективный анализ результатов лечения больных раком ОЖП, которым выполнена ПДР в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России с 1999 по 2023 г. Непосредственные результаты желчной декомпрессии, операции и химиотерапии (ХТ) оценены у всех пациентов, включенных в исследование. Для изучения прогностических факторов из анализа исключены данные умерших в послеоперационном периоде и непрослеженных пациентов, а также данные больных с метастазами в печени.

Статистический анализ проведен с использованием программ SPSS 21 и GraphpadPrism 6. ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) рассчитаны по методу Каплана—Мейера, сравнение выполнено с помощью логрангового критерия. Многофакторный анализ проведен методом регрессии Кокса для параметров, при сравнении которых в однофакторном анализе значение р было менее 0,2. Качественные признаки сравнены путем построения таблиц сопряжения и расчета статистической значимости различий с помощью критерия хи-квадрат с поправкой Йейтса для таблиц 2×2. Для сравнения количественных признаков применен критерий Манна—Уитни.

Результаты

ПДР выполнена 89 пациентам по поводу рака ОЖП, в 10 случаях — с резекцией воротной вены (ВВ). Мужчины преобладали (62,9%; n=56), медиана возраста составила 61,5 (30—77) года. Билиарная декомпрессия осуществлена в 82 (92,1%) случаях, на этом этапе чаще выполняли чрескожную чреспеченочную холангиостомию (ЧЧХС) (46,1%; n=41). Эндоскопическое билиарное дренирование (ЭБД) осуществлено 20 (22,3%) пациентам. В ряде случаев сформированы холецистостомы (ХС) (n=11), билиодигестивные анастомозы (n=9) или интраоперационная холедохостома (n=1).

Уровень СА 19-9 (медиана) до резекции составил 48 (1,07—3917,0) Ед/мл: нормальное значение показателя отмечено у 24 (27,0%) больных, умеренное повышение (от 38 до 99 Ед/мл) — у 17 (19,1%), еще у 22 (24,7%) пациентов уровень СА 19-9 был выше 99 Ед/мл. У 26 (29,2%) больных предоперационный уровень СА 19-9 не определен. Медиана нейтрофильно-лимфоцитарного индекса (НЛИ) составила 1,97 (0,59—21,9).

Длительность ПДР (медиана) составила 250 (160—560) мин, медиана кровопотери достигла 1200 (70—7500) мл. Высокая дифференцировка определена в 22 (24,7%) случаях, умеренная и низкая — у 46 (51,6%) и 19 (21,3%) пациентов соответственно. В 2 (2,2%) случаях степень дифференцировки определить не удалось. R0-резекция осуществлена в 78 (87,6%) случаях, R1 — в 9 (10,1%), еще в 2 (2,2%) случаях — R2-резекция.

Инвазия поджелудочной железы отмечена у 62 (69,7%) пациентов, РПИ — у 45 (50,6%), ПНИ — у 35 (39,3%). Инвазия ВВ выявлена у 4 пациентов (4,5% от общего числа больных, 40,0% от числа пациентов с резекцией ВВ). Медиана числа удаленных ЛУ составила 7 (0—108). Поражение ЛУ выявлено у 26 (29,2%) больных. У 3 (3,4%) больных не удалось установить стадию ввиду недостаточных данных морфологического исследования. Стадия I (согласно AJCC 7-й редакции) установлена у 18 (20,2%) больных, IIA стадия — у 40 (44,9%), IIB — у 23 (25,8%). Отдаленные метастазы выявлены у 5 больных (IV стадия — 5,6%): у одного — в печени, у 4 — в забрюшинных ЛУ.

Послеоперационные осложнения выявлены в 66 (74,2%) случаях, осложнения ≥III степени развились у 37 (41,7%) больных. Чаще всего наблюдалась ПОПФ типа B/C (32,6%, n=29), из них у 9 (10,1%) осложнение сочеталось с несостоятельностью билиодигестивного анастомоза (БДА). Несостоятельность БДА в изолированном варианте, без ПОПФ, выявлена у 4 (4,5%) пациентов. Гастростаз развился в 21 (23,6%) случае. Кровотечение в области операции отмечено у 2 (2,2%) пациентов, желудочно-кишечное кровотечение — у 5 (5,6%). Летальность в течение 90-дневного послеоперационного периода достигла 5,6% (n=5).

ПДР с резекцией ВВ (11,2%, n=10) сопровождалась большей кровопотерей, которая достигла 2000 (700—7500) мл против 1100 (70—3500) мл без резекции ВВ (p=0,005). Длительность операции была предсказуемо больше в группе сосудистых резекций — 280 (220—360) мин против 240 (180—260) мин (p=0,028). Частота развития осложнений (90,0%, n=9/10 против 72,2%, n=57/79; p=0,443) и осложнений ≥III степени (60,0%, n=6/10 против 39,2%, n=31/79; p=0,308) также была выше в группе с сосудистыми резекциями, но различия не достигали статистической значимости. Летальность была выше в группе с резекцией ВВ (10,0% против 5,1%; p=0,457).

Лимфодиссекция с удалением ≥7 ЛУ (n=44) не увеличила частоту развития осложнений (72,8% против 75,6%; p=0,812), а также осложнений ≥III степени (45,5% против 35,6%; p=0,392) и летальность (6,8% против 4,4%; p=0,677) по сравнению лимфодиссекцией с удалением 6 ЛУ и менее (n=45).

Послеоперационная терапия проведена 43 пациентам (табл. 1). Чаще применялись режимы на основе гемцитабина (n=27), капецитабин в монорежиме был назначен 15 больным. Не выявлено различий по токсичности и токсичности III степени и выше между группами. В одном случае проведена ХТ по схеме CAPOX с нейтропенией III степени.

Таблица 1. Непосредственные результаты послеоперационной терапии

В общей группе пациентов (n=89) 5-летняя ОВ составила 32,2%, медиана общей продолжительности жизни — 33 мес. Медиана безрецидивной продолжительности жизни достигла 19 мес, 3-летняя БРВ — 39,6%. Для корректного определения факторов негативного прогноза и роли адъювантной терапии из дальнейшего анализа были исключены результаты четырех непрослеженных пациентов, пяти больных, не переживших 90-дневный послеоперационный период, и одного больного с метастазом в печени. В группе оставшихся 79 пациентов, отобранных для определения факторов прогноза, 5-летняя ОВ достигла 36,3%, медиана общей продолжительности жизни — 37 мес, 3-летняя БРВ — 46,2%, медиана безрецидивной продолжительности жизни — 30 мес.

Пол, возраст, индекс массы тела (ИМТ), статус по ECOG, резекция ВВ, метод декомпрессии, удаление менее 7 ЛУ, наличие послеоперационных осложнений не оказали статистически значимого влияния на прогноз (табл. 2). Напротив, РПИ и инвазия ПЖ, а также умеренная или низкая степень дифференцировки и поражение ЛУ негативно повлияли как на ОВ, так и на БРВ. Кроме того, отмечена тенденция к ухудшению отдаленных результатов при уровне CA 19-9 >37 Ед/мл и статистически незначимая ассоциация в снижении ОВ (p=0,165) и БРВ (p=0,186) при ПНИ.

Таблица 2. Результаты однофакторного анализа

Примечание. ¹A — пациенты исходной группы (n=89); ²B — группа пациентов (n=79), отобранных для изучения прогностических факторов; ОВ — общая выживаемость; БРВ — безрецидивная выживаемость; ИМТ — индекс массы тела; ВВ — воротная вена; ЧЧХС — чрескожная чреспеченочная холангиостомия; ХС — холецистостомия; НЛИ — нейтрофильно-лимфоцитарный индекс. * — у двух больных из исходной группы и одного пациента из группы отобранных пациентов дифференцировка неизвестна; ** — у 26 больных из исходной группы и 22 пациентов из группы отобранных больных статус уровня маркера неизвестен; *** — в группу включен пациент с холедохостомой; ^# — у трех пациентов в исходной группе НЛИ неизвестен; ^## — у трех пациентов исходной группы стадию установить не удалось.

Как указано ранее, удаление 7 ЛУ (медиана в нашем исследовании) и более не отразилось на прогнозе в общей группе пациентов. Лимфодиссекция с удалением 12 ЛУ и более (n=18) также не влияла на отдаленные результаты, не увеличив ни общую продолжительность жизни (36 мес против 35 мес; p=0,647), ни безрецидивную продолжительность жизни (медиана 25 мес против 22 мес; p=0,436).

В группе больных без поражения ЛУ (n=57) удаление ≥7 ЛУ также не увеличило общую продолжительность жизни (медиана 38 мес против 40 мес; p=0,204). Среди пациентов с лимфогенными метастазами (n=22) удаление ≥7 ЛУ (n=14) также не увеличило медиану общей продолжительности жизни (18 мес против 17,5 мес; p=0,688). В этой же группе пациентов соотношение между пораженными и удаленными ЛУ (lymph node ratio — LNR) не оказало статистически значимого влияния на медиану общей продолжительности жизни (18 мес против 16 мес; p=0,368). В качестве пограничного использовано значение LNR ≥0,236 (медиана в нашем исследовании). Не стало неожиданностью, что поражение забрюшинных ЛУ (n=3) статистически значимо уменьшило общую продолжительность жизни (медиана 14 мес против 19 мес в группе больных с регионарными лимфогенными метастазами, n=19; p=0,031).

В табл. 3 представлены результаты многофакторного анализа. При наличии таких признаков, как инвазия ПЖ, РПИ, R1-резекция, умеренная или низкая степень дифференцировки, отмечены или тенденция, или статистически значимое снижение ОВ и БРВ. На БРВ поражение забрюшинных ЛУ статистически значимого влияния не оказало, однако отмечена тенденция к снижению ОВ (p=0,076) при наличии этого признака.

Таблица 3. Результаты многофакторного анализа

Примечание. ПЖ — поджелудочная железа; РПИ — ретроперитонеальная инвазия; ПНИ — периневральная инвазия; ДИ — доверительный интервал.

Неожиданным стало то, что поражение ЛУ потеряло свою значимость при многофакторном анализе. Отметим, что в группе больных с поражением ЛУ преобладали пациенты с РПИ — фактором, который более чем в 5 раз увеличил риск смерти (p<0,001) и более чем в 4 раза — риск рецидива (p<0,001). При этом в группе больных с лимфогенными метастазами этот фактор встречался у 16 (72,7%) больных, и только у 22 (38,6%) — в отсутствие регионарных метастазов (p=0,011). Отметим также, что не удалось корректно осуществить анализ отдаленных результатов в зависимости от уровня СА 19-9, так как у 22 пациентов данные об этом параметре были пропущены. Эти сведения позволили нам использовать и СА 19-9 >37 Ед/мл, и поражение ЛУ для прогностической шкалы, несмотря на отсутствие статистически значимого влияния их на прогноз при многофакторном анализе. В шкале использована сумма негативных факторов. При выявлении более трех факторов пациентов относили к группе неблагоприятного прогноза. К группе благоприятного прогноза отнесены пациенты, имеющие не более одного признака (n=21), к группе промежуточного прогноза — с 2—3 признаками (n=25). В группе благоприятного прогноза (рис. 1а) медиана ОВ составила 85 мес против 35 мес в группе с наличием 2—3 факторов (p=0,002). При выявлении более 3 факторов (n=33) медиана ОВ достигла 17 мес (p<0,0001 при сравнении с группой благоприятного прогноза и p=0,01 при сравнении с группой промежуточного прогноза). Отметим, что в группе неблагоприятного прогноза 5-летняя ОВ составила 6,9%, в группе благоприятного и промежуточного прогноза — 76,2% и 39,3% соответственно. Такая же закономерность (рис. 1б) отмечена при анализе БРВ: 3-летняя БРВ составила 84,7% в группе благоприятного прогноза и 40,0% в группе промежуточного прогноза (p=0,005). При наличии более трех факторов 3-летняя БРВ достигала 6,1%.

Рис. 1. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость в разных прогностических группах.

р¹ — при сравнении между группами благоприятного и промежуточного прогноза; р² — между группами благоприятного и неблагоприятного прогноза; р³ — между группами промежуточного и неблагоприятного прогноза.

В общей группе пациентов, отобранных для изучения отдаленных результатов (n=79) (рис. 2а), при добавлении послеоперационной терапии (n=41) улучшения отдаленных результатов не выявлено. При комбинированном подходе 5-летняя ОВ составила 37,7% против 30,8% (p=0,443). Кроме того, не достигнуто статистически значимых различий по БРВ (рис. 2б): медиана безрецидивной продолжительности жизни достигла 26 мес, 3-летяя БРВ — 40,3% при наличии адъювантной терапии против 17,5% и 34,2% мес соответственно (p=0,506).

Рис. 2. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость в зависимости от наличия (n=41) или отсутствия (n=38) послеоперационной терапии.

В то же время (рис. 3) адъювантная терапия улучшила результаты у 58 пациентов из объединенной группы промежуточного и неблагоприятного прогноза, в которой при наличии послеоперационной терапии (n=32) отмечено статистически значимое увеличение 5-летней ОВ (25,0% против 11,5%) и медианы общей продолжительности жизни (35 мес против 16,5 мес; p=0,035). Отмечена также тенденция к увеличению безрецидивной продолжительности жизни: медиана составила 22 мес в группе с ХТ против 12,5 мес без ХТ (p=0,063).

Рис. 3. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость в зависимости от наличия адъювантной терапии в группе больных промежуточного или неблагоприятного прогноза (n=58).

У пациентов с адъювантной терапией (n=41) схемы с включением гемцитабина (n=26) по сравнению с монотерапией капецитабином (n=15) не улучшили отдаленные результаты: медиана общей продолжительности жизни составила 36 мес против 47 мес (p=0,645). Медиана безрецидивной продолжительности жизни достигла 25 мес в группе гемцитабина и 22 мес в группе капецитабина (p=0,533). В группе больных с промежуточным или неблагоприятным прогнозом у пациентов, получивших адъювантную терапию (n=32), также не было различий по отдаленным результатам в зависимости от применяемых схем: медиана общей продолжительности жизни в обеих группах достигла 35 мес (p=0,77). Медиана безрецидивной продолжительности жизни (27 мес против 20 мес) была больше в группе капецитабина (n=12), чем в группе гемцитабина (n=20), но различия не достигли статистической значимости (p=0,461).

Обсуждение

ПДР — стандартная операция при раке ОЖП, радикальные операции выполняются в 84% случаев [6]. Такой объем вмешательства сопровождается высокой частотой развития осложнений, послеоперационная летальность составляет около 5% [4, 5]. ПОПФ — наиболее частое осложнение ПДР [13]. Медиана общей продолжительности жизни достигает 30 мес [4], 5-летняя ОВ — около 40% [5]. Наилучшие результаты получены японскими коллегами, у которых 5-летняя БРВ достигла 46% [7].

В нашей работе R0-резекцию удалось выполнить в 78 (87,6%) случаях. Частота развития послеоперационных осложнений составила 74,2%, осложнения ≥III степени отмечены у 37 (41,7%) пациентов. Из осложнений преобладала ПОПФ типа B/C (32,6%, n=29); 90-дневная летальность достигла 5,6%.

Медиана общей продолжительности жизни составила 33 мес, 5-летняя ОВ — 32,2%. В группе из 79 пациентов (прослеженные, пережившие 90-дневный послеоперационный период, без метастазов в печени), которые были отобраны для определения факторов прогноза, 5-летняя ОВ достигла 36,3%, медиана общей продолжительности жизни — 37 мес.

Прогрессирование после операции развивается у большинства пациентов с опухолью ОЖП [14]. Поражение ЛУ (p<0,001), инвазия ПЖ (p=0,001), ПНИ (p<0,001) увеличивают риск прогрессирования [7]. Есть данные, что высокий уровень СА 19-9 также ухудшает прогноз [8]. В работе коллег из Южной Кореи на прогноз влияла глубина инвазии, выраженная в миллиметрах [10]. С ними не согласны коллеги из Японии, которые показали, что большее значение имеет выход инвазии за фиброзно-мышечный слой стенки ОЖП [9].

Результаты метаанализа показали, что нерадикальная операция (коэффициент риска¹ (КР) 2,36), поражение ЛУ (КР 2,35), ПНИ (КР 1,96), лимфоваскулярная инвазия (КР 1,84), сосудистая инвазия (КР 1,99), инвазия ПЖ (КР 2,13) и более развернутая стадия Т (КР 1,56) оказались неблагоприятными факторами [6]. В ряде исследований также выявлено негативное влияние на прогноз таких факторов, как нерадикальная резекция, поражение ЛУ, статус Т и низкая дифференцировка опухоли [1, 15, 16].

Нами выявлен ряд независимых факторов, при наличии которых отмечено ухудшение ОВ и БРВ: инвазия ПЖ, РПИ, ПНИ, R1-резекция, умеренная/низкая степень дифференцировки опухоли. Наличие нерегионарных лимфогенных метастазов негативно повлияло на ОВ. Указанные параметры применены в прогностической шкале, в которой использована сумма выявленных факторов. По причинам, указанным в разделе «Результаты», в шкале дополнительно использованы такие параметры, как уровень СА 19-9 >37 Ед/мл и наличие регионарных метастазов, которые оказали влияние только при однофакторном анализе. При выявлении не более одного фактора (группа благоприятного прогноза, n=21) медиана общей продолжительности жизни была статистически значимо больше, чем в группе с наличием 2—3 факторов (группа промежуточного прогноза, n=25), и составила 85 мес против 35 мес (p=0,002). При наличии 4 факторов и более (группа негативного прогноза, n=33) медиана обшей продолжительности жизни составила лишь 17 мес (p<0,0001 при сопоставлении с группой больных благоприятного прогноза и p=0,01 при сравнении с группой промежуточного прогноза). Подобные результаты получены при сравнении безрецидивной продолжительности жизни: в группе благоприятного прогноза медиана безрецидивной продолжительности жизни составила 84 мес против 22 мес в группе промежуточного риска (p=0,005). В группе неблагоприятного прогноза медиана безрецидивной продолжительности жизни составила 17 мес.

Существует мнение, что при раке ОЖП необходимо исследовать не менее 12 ЛУ [17]. Есть данные, что необходимо удалять как минимум 24 ЛУ. Используется соотношение числа пораженных и числа удаленных ЛУ (LNR). При LNR 0,13 и более 3-летняя ОВ достигла лишь 6,3% против 35,0% (p=0,002) [18]. Имеется точка зрения о прогностической ценности значения LNR=0,45 и LNR=0,15 при раке ОЖП [17, 19]. Медиана числа удаленных ЛУ в нашем исследовании составила 7, при этом не отмечено увеличения частоты развития осложнений при более обширной лимфодиссекции (72,8% против 75,6%; p=0,812). Частота развития осложнений ≥III степени (45,5% против 35,6%; p=0,392) и летальность (6,8% против 4,4%; p=0,677) также были сопоставимы. Удаление ≥7 ЛУ не отразилось на прогнозе ни в общей группе, ни среди больных без поражения ЛУ (n=57), ни в группе с поражением ЛУ (n=22). В последней группе LNR не оказало статистически значимого влияния на общую продолжительность жизни (медиана 18 мес при LNR<0,236 против 16 мес; p=0,368).

В ряде случаев при раке ОЖП может потребоваться резекция ВВ, при которой больше длительность операции (510 мин против 427 мин; p=0,005) и вероятность гемотрансфузий (48% против 30,7%; p=0,042) без увеличения частоты развития осложнений, как показано в работе японских коллег. Среди больных с портовенозной резекцией ОВ была ниже, но и в этой группе достигнута 5-летняя ОВ (15% против 42,4%; p<0,001) [20]. На ухудшение результатов при резекции ВВ указывают R. Yamamoto и соавт. [21], но также отмечают наличие в этой группе 5-летней ОВ (16,7% против 50,7%; p<0,001).

Нами выполнено 10 ПДР с резекцией ВВ: отмечено увеличение медианы времени операции на 40 мин (p=0,028) и почти двукратное увеличение уровня кровопотери (p=0,005), но без статистически значимого увеличения частоты развития послеоперационных осложнений и летальности в этой группе. На прогноз такие факторы, как резекция ВВ, а также инвазия ВВ, не повлияли.

Несмотря на определенные успехи в хирургическом лечении больных БР в целом и раком ОЖП в частности, рецидив заболевания возникает у большинства пациентов. Наличие негативных факторов прогноза увеличивает риск прогрессирования и смерти [7, 14], что указывает на необходимость поиска режимов дополнительной терапии. При этом результаты исследований, посвященных комбинированному лечению при БР, противоречивы.

В работе H. Hassan и соавт. [22] отмечено, что при холангиокарциноме (включены все локализации) в группе комбинированного лечения по сравнению с группой хирургического лечения был ниже риск рецидива (КР 0,63; 95% ДИ 0,41—0,98; p=0,04) и смерти (КР 0,46; 95% ДИ 0,27—0,78; p<0,01). При неблагоприятном прогнозе преимущество было наиболее значимым. Получены данные, что адъювантная ХТ или ХТ и лучевая терапия при раке ОЖП улучшили отдаленные результаты, медиана общей продолжительности жизни достигла 31 мес против 25 мес (p=0,006). Преимущество комбинированного подхода отмечено и при наличии неблагоприятных факторов: при стадиях Т3/Т4 (КР 0,72; 95% ДИ 0,59—0,89), поражении ЛУ (КР 0,70; 95% ДИ 0,56—0,87) и R1-резекции (КР 0,58; 95% ДИ 0,42—0,81) [4]. Результаты работы, выполненной в 2022 г., также показали положительное влияние на ОВ комбинированного подхода (p=0,038) в группе больных раком ОЖП с поражением ЛУ [8].

В то же время опубликован ряд исследований с негативными результатами. Результаты работы 2022 г. не выявили влияния дополнительной терапии на ОВ у больных раком ОЖП (p>0,05) [11]. В ранее упомянутой работе A. Belkouz и соавт. [1] также не выявлено значимого улучшения ОВ при раке ОЖП в случае добавления послеоперационной терапии, в том числе в группе неблагоприятного прогноза (КР 0,69; 95% ДИ 0,39—1,24).

Интересен положительный опыт применения ХТ и лучевой терапии при внепеченочном БР [3]. Тем не менее, согласно данным C. Hester и соавт. [4], в последнее время при раке ОЖП в качестве дополнительного лечения предпочтение отдается системной терапии без добавления лучевой.

В повседневной клинической практике при выборе схемы адъювантной терапии коллеги опираются на результаты нескольких проспективных исследований. В исследованиях PRODIGE 12-ACCORD и BCAT не выявлено улучшения отдаленных результатов при добавлении к операции ХТ на основе гемцитабина [23, 24]. В недавно опубликованных обновленных результатах исследования BILCAP отмечено преимущество адъювантной терапии с применением капецитабина после резекции по поводу БР в группе, получавшей назначенное лечение (per-protocol). При назначении капецитабина риск смерти (КР 0,79; 95% ДИ 0,63—1,00) и рецидива (КР 0,77; 95% ДИ 0,61—0,97) был ниже, чем в группе наблюдения. В группе, в которой анализ проводился в зависимости от назначенного лечения (англ. intention-to-treat), также отмечено положительное влияние послеоперационной терапии, но после минимизации влияния факторов негативного прогноза [2]. В Японии для адъювантной терапии при БР применяется препарат S-1. Такой подход позволил на 10% увеличить 3-летнюю БРВ (p=0,0088) [25]. Высокий риск прогрессирования, независимо от применяемого вида лечения, указывает на то, что необходимы дальнейшие исследования для поиска более эффективных опций в качестве послеоперационной терапии [12]. Роль предоперационной терапии при БР еще менее однозначна. В пользу того, что необходимы исследования и в этом направлении, говорит тот факт, что 10% больных не могут получить послеоперационную терапию ввиду длительных пострезекционных осложнений [25]. Более того, есть данные, что неоадъювантный подход снизил риск смерти (КР 0,53; 95% ДИ 0,30—0,92) в группе больных с внепеченочной холангиокарциномой III—IVA стадии [26].

В нашем исследовании ХТ после ПДР при раке ОЖП проведена 43 (48,3%) пациентам, схемы с гемцитабином применялись у 27 больных, капецитабин назначался 15 пациентам. Уровень токсичности (51,9% против 26,7%; p=0,193), а также токсичности III степени и более (14,8% против 6,6%; p=0,639) был в 2 раза выше в группе гемцитабина, но различия статистически незначимы. В общей группе больных (n=79), отобранных для изучения прогностических факторов, применение послеоперационной терапии не улучшило отдаленные результаты, однако среди больных объединенной группы промежуточного или высокого риска (n=58) при назначении адъювантной терапии (n=32) медиана общей продолжительности жизни была больше — 35 мес против 16,5 мес (p=0,035). Кроме того, у этих больных выявлен тренд к увеличению БРВ при наличии адъювантной терапии: медиана безрецидивной продолжительности жизни достигла 22 мес против 12,5 мес (p=0,063). Такие результаты указывают на необходимость проведения дополнительной терапии при наличии двух и более признаков негативного прогноза. Пациентов группы более благоприятного прогноза можно оставить под наблюдением.

Ожидаются результаты проспективного исследования ACTICCA-1 (NCT02170090) по оценке эффективности комбинации гемцитабина с цисплатином в адъювантном режиме в сравнении с эффективностью капецитабина при БР. Исследование II фазы STAMP не выявило преимущества схемы гемцитабин+цисплатин перед капецитабином при внепеченочночной холангиокарциноме с лимфогенными метастазами: риск смерти (КР 1,08; 95% ДИ 0,71—1,64) был одинаковым [27]. Нами получены сходные результаты: при использовании схем с гемцитабином в качестве адъювантной терапии при раке ОЖП, в том числе в группе больных с промежуточным или неблагоприятным прогнозом, не выявлено улучшения отдаленных результатов по сравнению с монотерапией капецитабином.

Заключение

Таким образом, при раке общего желчного протока наличие панкреатической, ретроперитонеальной и периневральной инвазии, низкая/умеренная степень дифференцировки, R1-резекция, а также повышенный уровень СА 19-9 и лимфогенное метастазирование являются неблагоприятными факторами прогноза. Накопление факторов неблагоприятного прогноза дополнительно ухудшило отдаленные результаты. Послеоперационная терапия показала свою целесообразность при наличии двух и более факторов негативного прогноза. Препарат выбора в настоящее время — капецитабин, но необходим поиск более действенных схем и режимов для дополнительной терапии при резектабельном раке общего желчного протока.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Поляков А.Н., Сыскова А.Ю.

Сбор и обработка материала — Сыскова А.Ю., Егенов О.А.

Написание текста — Поляков А.Н., Базин И.С.

Редактирование — Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Комаров И.Г.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

¹ Hazard ratio (HR) (англ.).