Аутотрансплантация жировой ткани в постлимфаденэктомическую полость — новый метод профилактики лимфореи после радикальной мастэктомии

Постмастэктомическая лимфорея остается медицинской и социальной проблемой, решение которой до сих пор не найдено. Она настолько распространена, что перестала считаться послеоперационным осложнением, а рассматривается как побочный эффект радикальной мастэктомии [1]. Ставшая «золотым стандартом» лечения больных раком молочной железы (РМЖ), модифицированная радикальная мастэктомия по Маддену с трехуровневой лимфаденэктомией приводит к развитию длительной лимфореи в 25—85% случаев. Скопление лимфы в аксиллярной области способствует отслаиванию кожных лоскутов от грудной стенки, служит показанием к дренированию и проведению пункций, приводит к росту числа локальных инфекционных осложнений, удлинению продолжительности пребывания больного в стационаре, увеличивает нагрузку на лечебно-профилактические учреждения на амбулаторном этапе, затягивает сроки адъювантного лечения. При этом обильная и длительная лимфорея приводит к хаотичному разрастанию грубой волокнистой соединительной ткани, способствует рубцовым стенозам подмышечной и подключичной вен, брахиоплекситам, контрактурам плеча и лимфедеме верхней конечности [2—5].

В настоящее время предложено множество консервативных и оперативных методов профилактики постмастэктомической лимфореи, большинство из которых можно классифицировать на следующие группы [1, 6]:

— различные способы дренирования полости в зоне лимфаденэктомии [1, 7];

— местное введение фибринового клея, герметиков [1, 7, 8], склерозантов [1, 9];

— применение аналогов соматостатина [10, 11], гемостатических средств [12, 13];

— использование высокоэнергетических устройств для герметизации лимфатических сосудов при лимфаденэктомии [14—16];

— ликвидация послеоперационной полости пластикой мышцами плечевого пояса [2], фиксацией кожных лоскутов [8, 17];

— микрохирургические методы превентивного лимфовенозного шунтирования [5, 18, 19];

— иммобилизация плечевого пояса, компрессионные повязки, ранняя и отсроченная мобилизация плеча, физические методы лечения [1, 20].

Использование перечисленных методов в повседневной клинической практике затруднено из-за дороговизны, потребности в специальной аппаратуре, сложности и травматичности способов, увеличения времени операции, необходимости в дополнительной квалификации хирурга, в том числе отсутствия доказательной базы эффективности у большинства из разработанных способов [1, 6, 7]. Поэтому основным методом профилактики постмастэктомической лимфореи остается дренирование операционной раны [7]. По этой причине поиск новых методов борьбы с лимфореей остается актуальной проблемой.

Цель исследования — стала эффективности способа профилактики лимфореи с помощью трансплантации аутологичной жировой ткани в постлимфаденэктомическую полость после радикальной мастэктомии с трехуровневой лимфаденэктомией у больных РМЖ.

Проведено одноцентровое ретроспективно-проспективное нерандомизированное контролируемое исследование по оценке эффективности профилактики постмастэктомической лимфореи у больных РМЖ, перенесших радикальные вмешательства на молочной железе с трехуровневой лимфаденэктомией в ОГАУЗ «Томский областной онкологический диспансер». Все пациентки были поделены на основную и контрольную группы. Исследуемые группы были сопоставимы (p>0,05) по возрасту, антропометрическим характеристикам, сопутствующим заболеваниям, лабораторным данным, объему оперативного вмешательства и факторам риска послеоперационной лимфореи. В качестве факторов риска обильной и длительной лимфореи нами учитывались избыточная масса тела, ожирение, пожилой возраст, сахарный диабет (СД), гипертоническая болезнь (ГБ), неоадъювантная лучевая терапия (НЛТ) и химиотерапия (НАХТ) [21, 22]. В исследуемых группах у большинства пациентов отмечено сразу несколько факторов риска лимфореи.

Основную группу составили 78 больных РМЖ, перенесших радикальные вмешательства на молочной железе с трехуровневой лимфаденэктомией в 2022—2023 гг., которым проводилась трансплантация аутожира в постлимфаденэктомическую полость по разработанной нами методике [23]. Возраст в основной группе составил 64 [59; 68] года, 27% (n=21) женщин были молодого и среднего возраста. РМЖ I стадии диагностирован у 8 (10,3%) больных, II стадии — у 47 (60,3%), III стадии — у 23 (29,4%). Среди факторов риска послеоперационной лимфореи избыточная масса тела и ожирение отмечены у 51 (65%) пациентки, СД — у 10 (13%), ГБ — у 55 (70,5%), пожилой и старческий возраст — у 57 (73%), проведение НАХТ — у 24 (31%).

Пациенткам основной группы на первом этапе операции выполняли тумесцентную липосакцию в области боковых поверхностей брюшной стенки по традиционной методике с использованием раствора Кляйна объемом до 400 мл (рис. 1). Забор аутожира осуществляли шприцем 60 мл с канюлей 3,5 мм. Затем выполняли основной онкомаммологический этап вмешательства в объеме радикальной мастэктомии по Маддену, онкопластической резекции или подкожной мастэктомии с трехуровневой лимфаденэктомией (рис. 2). Операционную рану ушивали послойно. Перед завязыванием внутрикожного шва в постлимфаденэктомическую полость устанавливали дренажную трубку либо канюлю для липосакции. С помощью шприца для создания разряжения в постлимфаденэктомической полости аспирировали воздух, а затем вводили отстоявшийся аутожир в объеме 60—120 мл (рис. 3). Дренажную трубку извлекали и затягивали внутрикожный шов. Накладывали асептическую повязку и проводили эластическое бинтование с компрессией зоны операционного вмешательства.

Рис. 1. Тумесцентная липосакция боковой поверхности брюшной стенки шприцевым методом.

а — инфильтрация подкожной жировой клетчатки раствором Кляйна; б — аспирация аутожира (интраоперационные фотографии).

Рис. 2. Этапы операции (интраоперационные фотографии).

а — предоперационная разметка радикальной резекции молочной железы с трехуровневой лимфаденэктомией и маммопластикой верхним Z-образным лоскутом; б — операционная рана после трехуровневой лимфаденэктомии

Рис. 3. Аутотрансплантация липоаспирата в постлимфаденэктомическую полость (интраоперационные фотографии).

а — создание вакуума в постлимфаденэктомической полости; б — введение липоаспирата.

Контрольная группа состояла из 69 больных РМЖ, перенесших радикальные вмешательства на молочной железе с трехуровневой лимфаденэктомией в 2022—2023 гг. с установкой вакуум-дренажа, выведенного через контрапертуру по средней подмышечной линии. В группу контроля зачисляли пациенток случайным методом, без учета предпочтений из медицинской информационной системы (МИС). Возраст пациенток контрольной группы составил 64 [59; 72] года, 18 (26%) были молодого и среднего возраста. РМЖ I стадии диагностирован у 19 (27,5%) пациенток, II стадии — у 31 (45%), III стадии — у 19 (27,5%). Среди факторов риска послеоперационной лимфореи избыточная масса тела и ожирение отмечены у 49 (71%) больных, СД — у 8 (12%), ГБ — у 53 (77%), пожилой и старческий возраст — у 51 (74%), проведение НАХТ — у 15 (22%).

Продолжительность лимфореи в основной и контрольной группах оценивали на стационарном и амбулаторном этапах лечения. В период пребывания в стационаре суточное количество раневого экссудата (лимфы), выделившегося в вакуум-дренаж или полученного путем пункции, было зарегистрировано в истории болезни и журнале регистрации перевязок. Таким образом, в период пребывания больных в стационаре оценивали как суточное количество удаленной лимфы, так и общее ее количество за весь период стационарного лечения. На амбулаторном этапе в сравниваемых группах удаление скопившейся лимфы осуществляли пункционным способом, как правило, без указания объема удаленной лимфы. Интервал между пункциями в группах сравнения был различен и варьировал от 2 до 5—7 дней и более. Поэтому подсчет на амбулаторном этапе осуществляли исходя из количества амбулаторных посещений, имеющихся в МИС, что также отражает финансовые затраты лечебного учреждения и указывает на длительность лимфореи. При подсчете общей продолжительности лимфореи ориентировались на дневниковые записи в МИС, в которых у большинства пациенток групп сравнения было отмечено прекращение лимфореи и завершение необходимости пункционного дренирования. Важным критерием оценки эффективности лечения и профилактики лимфореи были сроки начала адьювантной химиолучевой терапии в исследуемых группах.

Контроль за состоянием тканей в аксиллярной области осуществляли с применением ультразвукового исследования на аппарате Canon Toshiba Aplio i900 линейным датчиком i18LX5 с частотой 27 кадров/с для планирования лечебно-диагностических пункций и изучения скорости интеграции аутожира. Структуру жировой ткани в реципиентной зоне оценивали методами эластометрии сдвиговой волны и компрессионной эластографии. Цветовое доплеровское картирование применяли для визуализации кровотока вокруг аваскулярной аутологичной жировой ткани в сосудах подключичной и аксиллярной областей.

Состояние лимфатической системы изучали методом лимфосцинтиграфии верхних конечностей до операции, через 1,5—2 мес и 1 год после мастэктомии. Исследование выполняли в два этапа на гибридной системе Symbia Intevo Bold («Siemens Healthineers», Германия) с использованием однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, совмещенной с рентгеновской компьютерной томографией (ОФЭКТ/КТ). На первом этапе осуществляли внутрикожное введение радиофармпрепарата (РФП) технефит 99mTc активностью 200—300 МБк в объеме 0,2—0,4 мл во второй межпальцевый промежуток обеих кистей. Сцинтиграфию начинали через 10 мин после введения РФП по программе Whole Body (всего тела) в передней и задней проекциях. Через 2 ч после введения РФП и выполнения пациенткой активных движений верхними конечностями в течение 20—30 мин осуществляли второй этап сцинтиграфии в режиме ОФЭКТ/КТ по программе Whole Body и в режиме ОФЭКТ/КТ с применением низкодозного протокола компьютерной томографии для коррекции поглощения и локализации. В целях оценки кинетики накопления РФП в лимфатических узлах (ЛУ) верхних конечностей сравнивали отношение накопления индикатора в регионарных ЛУ к месту введения РФП по оригинальной методике.

Критерии включения в клиническое исследование: пациентки с РМЖ I—III стадий, перенесшие радикальные вмешательства на молочной железе с трехуровневой лимфаденэктомией (мастэктомия по Маддену, радикальная онкопластическая резекция молочной железы, подкожная мастэктомия с удалением подмышечных, подключичных, подлопаточных ЛУ).

Критерии невключения в клиническое исследование: нерезектабельные местнораспространенные и генерализованные формы РМЖ; пациентки с РМЖ, прошедшие курсы неоадъювантной лучевой терапии; наличие сопутствующих заболеваний в стадии субкомпенсации и декомпенсации; резекции молочной железы с ограниченной лимфаденэктомией (I уровень).

Статистический анализ данных. Статистическую обработку полученных данных осуществляли с использованием пакета Statistica 13.1. Проверку согласия с нормальным законом проводили с помощью критерия Шапиро—Уилка. Большинство параметров не имело нормального распределения, поэтому количественные данные были представлены в виде Me [Q1; Q3], где Me — медиана, Q1 и Q3 — нижний и верхний квартили. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных чисел — n (%). Различия между группами оценивали с помощью непараметрического критерия Манна—Уитни в случае количественных признаков и с помощью точного критерия Фишера или критерия Пирсона в случае качественных признаков. Значимость изменений в выборке оценивали с помощью непараметрического критерия Уилкоксона. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Среднее время, затраченное в основной группе больных на аспирацию и пересадку аутожира в постлимфаденэктомическую полость, не превышало 8—14 мин. При этом необходимые для отстаивания и фракционирования липоаспирата процессы, которые занимают самый продолжительный отрезок времени во всей процедуре липофилинга, проходили одновременно с радикальной мастэктомией, что не увеличивало продолжительность основного этапа вмешательства. В связи с этим длительность операции и анестезии в основной и контрольной группах статистически значимо не различалась. Не было различий в сравниваемых группах во времени перевода больных из операционной и палаты пробуждения в профильное отделение. С 3-х суток нуждаемость в анальгезии была выше у пациенток с дренажем. До этого времени частота обезболивания была одинаковой. Более частое использование опиоидных анальгетиков на фоне нестероидных и других противовоспалительных средств отмечено при постановке вакуум-дренажа.

Лимфорея в группе контроля наблюдалась достоверно чаще и продолжительнее, чем в основной группе с липофилингом. Суточное количество отделяемого в группе контроля составляло 134,7—225 мл, тогда как у пациенток после липофилинга — 9—65 мл (рис. 4). Интенсивный геморрагический оттенок экссудата визуально не различался в сравниваемых группах в первые 3 сут. Затем он постепенно становился более светлым в обеих группах. Однако из-за наличия дренажа количественный характер экссудата в группе контроля отличался большим содержанием форменных элементов крови. В стационаре в ношении и смене повязок в основном нуждались больные с дренажем. Пациенток с липофилингом с 3-х суток преимущественно вели открытым способом, без использования повязок. Продолжительность пребывания пациенток в стационаре в послеоперационный период в группе контроля составила 7 [4; 14] дней, в основной группе после липофилинга — 5 [3; 6] дней (рис. 5). Суммарное количество лимфы, удаленной через вакуум-дренаж, у пациенток контрольной группы составило 1330 [1020; 1750] мл, максимальное значение — 3380 мл. В исследуемой группе больных после пересадки аутожира объем лимфы, удаленной пункционным способом, был на порядок ниже и составил 170 [115; 225] мл, максимальное значение — 640 мл (рис. 6).

Рис. 4. Динамика лимфореи в основной и контрольной группах.

По оси X — длительность пребывания пациенток в стационаре в послеоперационный период (сут), по оси Y — объем лимфореи (мл).

Рис. 5. Длительность пребывания пациенток в стационаре в послеоперационном периоде (BD) в основной (Experience) и контрольной (Control) группах.

По оси X — группы сравнения, по оси Y — число дней после операции (p<0,001).

Рис. 6. Объем лимфореи в стационаре в основной (Experience) и контрольной (Control) группах.

По оси x — группы сравнения, по оси y — объем лимфы в миллилитрах (p<0,001).

В процентном отношении течение послеоперационного периода без температурной реакции было одинаковым в основной и контрольной группах — 76 (97%) и 67 (97%) соответственно (p=0,901). К моменту выписки из стационара отмечено улучшение основных лабораторных показателей, за исключением уровня белка, статистически значимое снижение которого (p<0,001) было особенно заметным на фоне обильной и длительной лимфореи в контрольной группе, в которой был установлен дренаж (рис. 7). Снижение лейкоцитоза и выравнивание лейкоцитарной формулы, увеличение концентрации гемоглобина и эритроцитов, нормализация уровня креатинина и мочевины, гликемии и трансаминаз в основной группе были зафиксированы на неделю раньше, чем в контрольной группе, за счет сокращения сроков лимфореи и пребывания больных в стационаре (см. рис. 5, 6). В основной группе после липофилинга не происходило статистически значимых изменений по уровню фибриногена (p=0,489), а в контрольной группе после мастэктомии уровень данного острофазного белка оставался высоким статистически значимо (p=0,004).

Рис. 7. Динамика уровня общего белка (TP) плазмы до (TP0) и после (TP1) мастэктомии (МЭ) в основной (Experience) и контрольной (Control) группах.

По оси X: TP0 — значение до МЭ, TP1 — значение после МЭ. По оси Y — содержание белка в граммах на литр.

Большинство пациенток после выписки из стационара продолжали пункционное лечение на амбулаторном этапе. По имевшейся информации в МИС, на амбулаторном этапе среднее число обращений больных, в том числе включающих пункцию лимфоцеле, было примерно одинаковым (p=0,518): в основной группе — 14 [9; 23]; в группе контроля — 15 [11; 23]. При затяжной лимфорее принципы лечения были общепринятыми и состояли из компрессионного эластического бандажа в сочетании с пункцией лимфокисты. В настоящее время мы не располагаем достоверными данными об объеме лимфы, удаленной за один сеанс, и ее суммарном количестве за весь амбулаторный этап пункционного лечения.

При ультразвуковой оценке реципиентной зоны трансплантации аутожира сначала ориентировались на толщину кожи и наличие остатков подкожной клетчатки. Одинаковая толщина кожи и подкожной жировой клетчатки в аксиллярной области была характерна для обеих исследуемых групп. В основной группе интегрированная жировая ткань начиналась на глубине 12,1±3,5 мм в виде однородного аваскулярного образования размером 54±8×35±7 мм с наличием на некоторых участках тонкой капсулы 1,2±0,5 мм, местами с линейным скоплением жидкости толщиной 4,2±0,5 мм (рис. 8). Плотность образования соответствовала жировой ткани, что подтверждалось значениями эластографии сдвиговой волны менее 3,1 кПа, а также значениями компрессионной эластографии в пределах 2,2±0,3 (LFIndex). На фоне интегрированного жира встречались единичные олеогранулемы в виде эхопозитивных фрагментов диаметром 18,0±1,5 мм с ровными, четкими контурами и неоднородной кистозно-солидной структурой.

Рис. 8. Ультрасонограмма реципиентной зоны трансплантации аутожира.

1 — кожа и подкожная жировая клетчатка аксиллярной области; 2 — интегрированная жировая ткань в подкожной клетчатке с тонкой полоской жидкости вокруг олеогранулемы (3).

По данным радионуклидной лимфосцинтиграфии с ОФЭКТ/КТ, через 1,5—2 мес после липофилинга отмечалось замедление кинетики индикатора в виде относительного снижения фиксации РФП в регионарных ЛУ в 8—10 раз по сравнению с исходными дооперационными значениями (рис. 9). Уменьшение фиксации РФП в основной группе связано не с нарушением лимфооттока, а с отсутствием аксиллярных ЛУ, удаленных в ходе трехуровневой лимфаденэктомии. В это же время большая часть РФП накапливалась в ограниченном жидкостном образовании без четких контуров (лимфоцеле) в зоне интеграции аутожира. Содержание радионуклида в лимфоцеле в 4—5 раз превышало количество радиоизотопа одновременно во всех региональных ЛУ. Рядом с несформированной лимфокистой определялось не более 1—3 ЛУ (рис. 10). Вместе с тем через 1,5—2 мес после мастэктомии в лимфокисте в контрольной группе копящаяся лимфа задерживала индикатор в еще большем количестве, чем у пациенток с липофилингом. Через 12—18 мес после липофилинга определялось увеличение фиксации индикатора в регионарных ЛУ оперированной стороны в виде кратного увеличения накопления РФП по сравнению с промежуточными значениями ближайшего периода после мастэктомии и исходным уровнем до операции. В формировании новых путей лимфооттока в обеих группах были задействованы ЛУ глубокой системы плечевого пояса. Стоит отметить отсутствие признаков распределения индикатора в лимфатические сосуды кожи и в зоне липофилинга. При этом классических КТ-признаков внутрикожного депонирования РФП и появления проксимальных (локтевых) ЛУ, указывающих на нарушение лимфооттока, а тем более утолщения кожи, ячеистого рисунка подкожной клетчатки или локального скопления эпифасциальной жидкости обнаружить не удалось [24, 25]. Из перечисленных признаков лимфореи у пациенток основной группы мы можем отметить только временное формирование лимфоцеле с фиксацией радиоизотопа в ближайшем периоде в зоне интеграции гомологичной жировой ткани.

Рис. 9. Динамика накопления радиофармпрепарата (РФП) в лимфатических узлах верхних конечностей в основной группе.

По оси X — сроки лимфосцинтиграфии до и после МЭ, по оси Y — процент накопления РФП.

Рис. 10. Данные послеоперационного обследования больных.

а —лимфосцинтиграммы; б — компьютерные томограммы; в — данные ОФЭКТ/КТ верхних конечностей больной С. до операции (I ряд), через 1,5 мес (II ряд) и через 12 мес (III ряд) после мастэктомии и липофилинга: 1 — ЛУ здоровой стороны; 2 — ЛУ на стороне лимфаденэктомии и липофилинга (зона интегрирации жировой ткани IIб, IIIб); 3 — лимфоцеле через 1,5 мес; 4 — накопление индикатора в ретикулоэндотелиальной системе печени. ОФЭКТ/КТ — однофотонная эмиссионная компьютерная томография, совмещенная с рентгеновской компьютерной томографией.

С 2021 г. разработанный нами способ профилактики постмастэктомической лимфореи путем пересадки аутожира в постлимфаденэктомическую полость успешно использован более чем у 300 больных раком молочной железы, перенесших радикальные вмешательства на молочной железе с трехуровневой лимфаденэктомией. К настоящему времени внесены в базу и обработаны данные 78 пациенток основной группы после липофилинга и 69 больных группы контроля, которым был установлен вакуум-дренаж. Сравнительная оценка в основной и контрольной группах проводилась по 42 признакам, основанным на качественных и количественных показателях стационарного и амбулаторного этапов лечения оперированных больных.

На госпитальном этапе лимфорея в группе контроля наблюдалась достоверно чаще и продолжительнее, чем в основной группе. После процедуры липофилинга было отмечено уменьшение суточной и общей лимфореи, длительности пребывания больных в стационаре в послеоперационный период, снижение болевого синдрома. Осложнений в группе с липофилингом не было.

Средняя продолжительность пункционного лечения на амбулаторном этапе в группах сравнения была примерно одинаковой. В связи с этим сроки начала адъювантной терапии также не различались.

Для диагностики лимфедемы верхней конечности мы использовали измерение окружностей плеча и предплечья в верхней, средней и нижней третях, а также окружности кисти и динамическую радионуклидную лимфосцинтиграфию. Короткий срок наблюдения и небольшое число обследованных пациенток после липофилинга не позволяют нам определить роль разработанного метода в плане профилактики постмастэктомической лимфедемы. Однако среди обследованных больных основной группы в течение первого года после липофилинга отличие окружностей плеча и предплечья по сравнению с контралатеральной конечностью не превышало 1,0—1,5 см без визуальной разницы объема рук и видимого отека на них. Результаты радионуклидного исследования свидетельствуют о тенденции к нормализации функционального состояния лимфатической системы после трехуровневой лимфаденэктомии с липофилингом в виде роста интенсивности накопления радиофармпрепарата в регионарных лимфатических узлах, восстановления кинетики индикатора из места введения и отсутствия внутрикожного распространения изотопа на стороне вмешательства. Данные признаки могут указывать на формирование коллатеральных путей магистрального лимфооттока.

Таким образом, трансплантация аутожира в постлимфаденэктомическую полость больным раком молочной железы, перенесшим радикальные вмешательства на молочной железе с трехуровневой лимфаденэктомией, является простой и безопасной процедурой, которая не удлиняет операцию, снижает лимфорею в стационаре, упрощает пункционное лечение на амбулаторном этапе и не влияет на сроки адъювантной терапии.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования — Баширов С.Р., Гаркуша В.М.

Сбор и обработка материала — Гаркуша В.М., Стрежнева А.А., Удодов В.Д., Дегтярев И.Ю., Садыкова К.А.

Статистическая обработка — М.А., Стрежнева А.А.

Написание текста — Баширов С.Р.,

Гаркуша В.М.

Редактирование — Баширов С.Р., Зыкова М.В.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.