Введение

Современной задачей в медицине является персонализация лечебного процесса. Наиболее полно достижения персонализации в эндокринологии отражены в сборнике [1], в котором представлен персонализированный подход к лечению типичных и редких (орфанных) эндокринопатий, основанный на многолетнем опыте авторов книги, международных и отечественных клинических рекомендациях. Персонализация требует анализа индивидуальных факторов больного.

Рак щитовидной железы (РЩЖ) является наиболее частой злокачественной опухолью эндокринных желез и составляет 1—3% в общей структуре онкологической заболеваемости [2]. Папиллярный рак щитовидной железы (ПРЩЖ) является наиболее частым гистологическим вариантом злокачественных новообразований щитовидной железы. На его долю приходится около 85% всех случаев РЩЖ [3, 4]. Несмотря на благоприятные послеоперационные результаты и высокую выживаемость по сравнению со многими другими злокачественными заболеваниями, метастазы опухоли в паратрахеальные лимфатические узлы встречаются более чем в 5% [5]. Помимо метастазирования в лимфатические узлы, на показатели общей и безрецидивной выживаемости пациентов с ПРЩЖ влияет гистологический вариант опухоли. Прогностически неблагоприятными вариантами ПРЩЖ считается ПРЩЖ из высоких клеток, ПРЩЖ из столбчатых клеток, ПРЩЖ из клеток типа «сапожных гвоздей» (hobnail variant), а также диффузно-склерозирующий вариант ПРЩЖ [6]. Наиболее часто встречающимся гистологическим вариантом клинически агрессивных форм является ПРЩЖ из высоких клеток, его диагностируют до 19% случаев ПРЩЖ [7, 8]. Клетки этого гистологического варианта демонстрируют обильную эозинофильную цитоплазму и четкие очертания, а их длина в 2—3 раза превышает ширину [9]. Также следует отметить, что ПРЩЖ из высоких клеток составляет значительную часть (до 20%) опухолей щитовидной железы, резистентных к радиойодтерапии [10]. Эти патологические подтипы рассматриваются в последних рекомендациях Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) как представляющие промежуточный риск рецидива [11]. Корректное распознавание гистологических вариантов является важной составляющей не только в морфологической диагностике опухолевой патологии щитовидной железы, но и формулирует проблему необходимости более радикальной лечебной тактики. Кроме того, к неблагоприятным факторам рецидива опухоли относятся экстратиреоидное распространение и сосудистая инвазия. Раннее выявление этих факторов риска и создание эффективных прогностических моделей играют важную роль в лечении и послеоперационном ведении пациентов с РЩЖ [11].

За последние 20 лет системы прогностической стратификации пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) несколько раз пересматривались в попытке добиться персонализированного (индивидуального) клинического ведения, отражающего потребности конкретного пациента.

Современные знания о молекулярных аспектах РЩЖ улучшили диагностику этого заболевания и сделали возможным персонализированные терапевтические подходы для отдельных пациентов с наиболее агрессивными формами заболевания [12]. Персонализированный подход является современной тенденцией к клиническому ведению пациентов в мировой практике. В настоящем обзоре мы обсуждаем современный этап достижения персонализированного подхода к лечению пациентов с ПРЩЖ.

Диагностика РЩЖ

Современные техники ультразвукового исследования (УЗИ) щитовидной железы позволяет обнаружить и диагностировать все более мелкие новообразований щитовидной железы. В том числе и ПРЩЖ меньше 1 см, что открывает возможности для долгосрочного наблюдения за такими пациентами. Возможность мониторинга новообразований, называемая активным наблюдением, была изучена для ПРЩЖ [13]. По данным исследований [13, 14], активное наблюдение за отдельными пациентами является безопасной альтернативой хирургическому вмешательству при небольших опухолях (<1—1,5 см).

Важно отметить, что активное наблюдение требует опыта специалиста при проведении ультразвуковой диагностики, а также приверженности пациента и возможности наблюдения длительное время. Например, в исследовании [15] только 83% пациентов с ПРЩЖ, при активном наблюдении, считали, что этот выбор был для них лучшим решением.

Объем операции

Выбор оптимального объема хирургического вмешательства при ПРЩЖ остается предметом дискуссий среди исследователей в настоящее время. В то время как гемитиреоидэктомия или активное наблюдение обычно считаются подходящими для ведения пациентов с ПРЩЖ небольшого размера <1—1,5 см, рекомендации для злокачественных опухолей щитовидной железы больших размеров вариабельны.

Согласно рекомендациям Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) 2015 г. [11, 32], опухоли в диапазоне от 1 до 4 см должны быть стратифицированы как имеющие высокий, промежуточный или низкий риск рецидива, чтобы определить оптимальный объем операции и показания к назначению радиойодтерапии (РЙТ). Признаки высокого риска, такие как массивное экстратиреоидное распространение, неполное удаление опухоли, отдаленные метастазы, содержащие метастазы лимфатические узлы ≥3 см с обширной сосудистой инвазией, указывают на необходимость проведения радиойодтерапии, и для этого оптимальной хирургической тактикой является проведение тотальной тиреоидэктомии [11, 16]. При этом рекомендации Американской тиреоидологической ассоциации (American Thyroid Association, ATA) расширяют возможности гемитиреоидэктомии при РЩЖ низкого риска в диапазоне размеров от 1 до 4 см [11]. Аналогичные рекомендации были сделаны Национальной комплексной онкологической сетью США (NCCN) [15].

Согласно российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению высокодифференцированного РЩЖ у взрослых, гемитиреоидэктомия рекомендована пациентам с ПРЩЖ группы низкого риска (без семейного анамнеза РЩЖ и облучения головы и шеи) с целью снижения хирургической травмы и повышения качества жизни [19].

Гемитиреоидэктомия имеет определенные преимущества по сравнению с тотальной тиреоидэктомией за счет снижения риска хирургических осложнений и потребности в замещении гормонов щитовидной железы [15, 19].

Возможный выбор более радикальной тактики лечения, такой как проведение тиреоидэктомии, связан с решением о послеоперационной РЙТ и упрощенным наблюдением или с предпочтениями пациента. При опухоли размером от 1 до 4 см без экстратиреоидной инвазии (определяемой клинически или по данным УЗИ) и/или метастатических лимфатических узлов (cN0) возможна как тиреоидэктомия, так и гемитиреоидэктомия [7, 15, 17, 19].

По мнению некоторых авторов [20, 21], тотальная тиреоидэктомия с диссекцией центральных лимфатических узлов может быть благоприятным вариантом первичного лечения для пациентов с ПРЩЖ размером >2 см и экстратиреоидной инвазией. Также молодой возраст <45 и мужской пол были выявлены как независимые факторы риска развития метастазирования в центральные лимфатические узлы [20].

В исследовании [22] было показано, что прогностическая ценность и точность предоперационного УЗИ у пациентов с ПРЩЖ и с метастазированием в центральные шейные лимфатические узлы были от 35,5 до 56,6%, что недостаточно надежно для предоперационной диагностики метастазирования в регионарные лимфатические узлы и выбора оптимальной тактики хирургического лечения. Кроме того, по данным этого исследования, были отобраны три независимых предиктора метастазирования в региональные лимфатические узлы, включая размер опухоли (>1,0 см), УЗИ-признаки (микрокальцинаты) и антитела к тиреопероксидазе (АТПО), на основании которых была построена прогностическая модель [22].

По данным некоторых авторов [23, 24], регионарные метастазы в лимфатических узлах центральной клетчатки шеи после выполнения профилактической центральной шейной лимфодиссекции выявлены в 41,5% случаев, что является высоким показателем регионарного метастазирования в лимфатические узлы центральной клетчатки шеи.

Таким образом, в настоящее время ни одно исследование не может с достаточной точностью предсказать метастазирование в регионарные лимфатические узлы, что осложняет выбор оптимальной тактики хирургического лечения.

Системная терапия ПРЩЖ

Современное лечение дифференцированного РЩЖ включает в себя хирургическое удаление щитовидной железы, проведение радиойодтерапии с последующей заместительной гормонотерапией. При наличии у пациента отдаленных метастазов радиойодтерапия приобретает исключительную важность, становясь безальтернативным методом лечения. Однако при сниженной или утраченной способности опухолевых клеток поглощать радиоактивный йод (¹³¹I), эффективность радиойодтерапии резко уменьшается или полностью теряется. Развивается радиойод-рефрактерность, при которой заболевание прогрессирует, несмотря на проводимую терапию [27].

Радиойодтерапия

Радиойодтерапия ¹³¹I — часть схемы лечения, применяемой при папиллярном, фолликулярном и низкодифференцированном РЩЖ [24]. Она включает в себя 3 направления: абляцию остаточной тироидной ткани, лечение резидуальной опухоли и отдаленных метастазов.

При назначении лучевой радионуклидной терапии, преследуются следующие цели:

— выключение (аблация) оставшейся после тиреоидэктомии ткани щитовидной железы;

— удаление опухолевой ткани и метастазов, способных накапливать радиоактивный йод.

Радиойодтерапия далеко не всегда эффективна в лечении нерезектабельных очагов рецидива или отдаленных метастазов дифференцированных типов (папиллярного, фолликулярного) РЩЖ. При выявлении радиойод-резистентных (не накапливающих йод) очагов опухоли или прогрессировании опухоли на фоне радиойодтерапии встает вопрос об альтернативной системной терапии [28].

Комбинированная терапия, включающая хирургический этап (удаление щитовидной железы и пораженных лимфатических узлов) и последующее проведение радиойодтерапии, применяется в группах умеренного и высокого риска возникновения рецидива, а также при наличии отдаленных метастазов [11, 40].

На основании рекомендаций Американской ассоциации щитовидной железы [11], был разработан «адаптированный к риску» подход для пациентов с РЩЖ низкого/промежуточного риска. Подход позволяет выделить пациентов, для которых целесообразно применение радиойодтерапии, а также выбрать оптимальную стратегию дозирования. Этот персонализированный подход учитывает риск естественного течения злокачественного заболевания, объем и полноту хирургического вмешательства [29].

Генетические особенности ПРЩЖ

Более глубокое понимание молекулярных сигнальных путей при опухолевом процессе может дать определенное направление для прогнозирования клинического течения злокачественной опухоли и индивидуализации процесса лечения. Известно, что мутации в пути MAPK (митогенактивирующую протеинкиназу) являются частыми драйверами для ПРЩЖ [29]. Одним из главных активаторов пути MAPK является ген BRAF. Наиболее распространенным генетическим изменением при ПРЩЖ, является мутация BRAFV600E, проявляющаяся с частотой 40—70% [31, 32]. По данным различных исследований, у 75% пациентов, которые подверглись повторной центральной лимфодиссекции шеи, выявлена мутация BRAFV600E [22]. У пациентов с мутацией BRAF был короче период до возникновения рецидива, выше частота поражения и количество метастатически измененных лимфатических узлов [33]. Также установлено, что мутация BRAF может присутствовать в различных участках опухоли [34]. В исследовании [35] при анализе группы из 156 пациентов было выявлено, что среди различных клинических параметров только мутация BRAFV600E была независимым предиктором метастазов в паратрахеальные лимфатические узлы. Однако другие исследования показали, что данная мутация не является независимым предиктором при стандартном морфологическом типе папиллярного рака [36, 37]. Наибольшую частоту мутации BRAFV600E среди ПРЩЖ демонстрирует высококлеточный вариант ПРЩЖ (60—95%) [38]. Частота мутации BRAF V600E в ПРЩЖ с клетками типа «сапожных гвоздей» также значительно выше, чем у классического ПРЩЖ, и варьирует в среднем от 40 до 90%; по данным исследования [38] она составляет 94%.

В публикации [39] изучали корреляцию мутации промотора BRAF V600E, TERT и специфическую для ПРЩЖ смертность. Было показано что, одна мутация BRAF или TERT умеренно влияла на смертность, в то время как смертность, специфичная для ПРЩЖ, в случаях с обеими мутациями оставалась значимой. Таким образом, в настоящее время в научной литературе и клинической практике накопилось много противоречивой информации относительно факторов, влияющих на агрессивность течения, частоту метастазирования в паратрахеальные лимфатические узлы при ПРЩЖ, и влияния этих факторов на прогноз и выбор адекватной тактики лечения.

Заключение

Таким образом, диагностика и терапия РЩЖ за последние несколько 10-летий стала более персонализованной относительно ряда факторов, таких как диагностика, хирургическое лечение и проведение системной терапии ПРЩЖ. Существует динамическая взаимосвязь между различными формами лечения РЩЖ, которая будет продолжать меняться по мере накопления новых знаний. Более глубокое понимание патогенеза РЩЖ с позиций молекулярной биологии будет в дальнейшем значительно влиять на все аспекты диагностики и лечения РЩЖ. Расширение и проведение новых клинических исследований лечения РЩЖ, получение новых знаний будет способствовать персонализации и качественному улучшению результатов лечения пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.