Стратегии диагностики постковидного синдрома

Постковидный синдром (ПКС), или длительный COVID-19, представляет собой мультисистемное патологическое состояние, возникающее у пациентов, перенесших инфекцию, вызванную вирусом SARS-CoV-2 [1]. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), ПКС включает широкий спектр симптомов, которые сохраняются более 12 нед после выздоровления и не объясняются альтернативными диагнозами [2].

Эпидемиологические данные свидетельствуют о высокой распространенности ПКС среди лиц, переболевших COVID-19. Согласно ВОЗ, в первые 3 года пандемии у 10—20% заболевших развивались длительные симптомы, соответствующие ПКС [2]. В Европейском регионе ПКС затронул до 36 млн человек, что эквивалентно 3% населения региона. Частота выявления ПКС различается в зависимости от возраста, пола, наличия сопутствующих заболеваний и тяжести перенесенной инфекции: у женщин и лиц, перенесших тяжелую форму COVID-19, выше риск развития длительных последствий заболевания. В Российской Федерации, согласно официальным данным на 2025 г., общее число переболевших COVID-19 превышает 22 млн человек [3]. Анализ клинических данных показал, что у 12—20% пациентов, перенесших инфекцию, наблюдаются симптомы, характерные для ПКС.

Цель исследования — проанализировать современные подходы к диагностике постковидного синдрома на основе данных актуальных научных публикаций.

В ходе исследования проведен анализ современных источников литературы, посвященных диагностике и лечебной тактике при ПКС. Отбор публикаций осуществлялся на основе данных, представленных в рецензируемых международных и российских научных журналах, индексируемых в базах PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Library, РИНЦ и КиберЛенинка, за период с 2019 г. по настоящее время. Поиск информации осуществлялся по ключевым словам на русском и английском языках, включая: «постковидный синдром», «длительный COVID», «хронические последствия COVID», «диагностика постковидного синдрома», а также их англоязычные аналоги «post-COVID syndrome», «long COVID», «chronic consequences of COVID», «diagnosis of post-COVID syndrome». Основу анализа составили метаанализы, систематические обзоры, клинические рекомендации международных организаций, а также когортные исследования, имеющие высокую доказательную значимость. Из рассмотрения исключены публикации с малочисленными выборками, низким качеством представленных данных, отсутствием четких диагностических критериев ПКС и недостаточной статистической обработкой результатов.

Современные представления о постковидном синдроме

В настоящее время ПКС рассматривается как состояние с гетерогенной клинической картиной, обусловленное взаимодействием нескольких патофизиологических механизмов, что затрудняет его диагностику. В конце 2020 г. проведен масштабный онлайн-опрос, в котором приняли участие около 4000 человек из 56 государств. В ходе исследования получены данные, отражающие широкий спектр клинических проявлений ПКС, включая нейропсихиатрические, репродуктивные, сердечно-сосудистые, костно-мышечные, иммунологические, респираторные, гастроэнтерологические, дерматологические и другие симптомы [4]. Согласно данным большинства работ, частота сохранения по меньшей мере одного симптома ПКС на протяжении 6 мес и более варьировала в диапазоне 30—60% [5—7].

Анализ эпидемиологических данных ПКС в общей популяции позволил выявить основные прогностические факторы его развития: женский пол, пожилой возраст, принадлежность к этническим меньшинствам, наличие коморбидной патологии, включая бронхиальную астму, другие хронические заболевания респираторной системы и ожирение, а также количество клинических симптомов, возникших в остром периоде COVID-19. У пациентов, перенесших инфекцию с пятью симптомами и более, вероятность формирования ПКС была значительно выше [8].

Согласно исследованию E. Gentilotti и соавт., выделено 4 клинических фенотипа ПКС: синдром хронической усталости, респираторный синдром, хронический болевой синдром и нейросенсорный синдром (изменение вкуса и обоняния) [9]. Кроме того, в исследовании M. Stahlberg и соавт. в качестве отдельного фенотипа предложен постковидный тахикардический синдром, характеризующийся выраженной дисфункцией вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы [10].

В работе П.А. Воробьева и соавт. предложена классификация фенотипов ПКС на основе патогенетических механизмов их формирования [11]. В качестве основного клинического варианта ПКС авторы выделяют постковидный менингоэнцефалит, характеризующийся нарушением нейровегетативной регуляции, что приводит к дисфункции пищеварительной системы, расстройствам дыхания, мочеиспускания, а также гормональному дисбалансу и другим системным нарушениям.

А.В. Исаевой и соавт. выполнена разработка методологии выделения фенотипов ПКС и определения их клинической значимости для амбулаторной практики, а также проведено изучение распространенных фенотипов ПКС в зависимости от коморбидного фона и особенностей течения новой коронавирусной инфекции [12]. В исследовании приняли участие 672 респондента, из которых 7 человек не болели новой коронавирусной инфекцией и исключены. Средний возраст 665 участников 38 лет. В исследуемой выборке 88,1% составляли женщины, 11,9% — мужчины. Продолжительность заболевания составляла от 2 до 43 дней, в среднем 13 дней. Ковид-ассоциированная пневмония диагностирована у 25,3% пациентов. После перенесенной инфекции у 78,5% опрошенных лиц сохранялись жалобы на ухудшение самочувствия. Наиболее частыми симптомами были: слабость — 99,5%, снижение памяти и концентрации внимания — 96,9%, снижение переносимости физических нагрузок — 96,7%, головная боль — 87,5%, нарушение сна — 85,3%, выпадение волос — 80,3%, сердцебиение — 77,9%, миалгия — 76,8%, артралгия — 75,9%, изменения обоняния и/или вкуса — 72,5%.

На основании анализа симптомов авторами выделены 7 основных фенотипов ПКС: с поражением дыхательной системы — 74,9%, с неврологическими нарушениями — 80,1%, с преобладанием астенического синдрома — 54,9%, с поражением опорно-двигательного аппарата — 56,5%, с поражением сердечно-сосудистой системы — 74,4%, с поражением кожи и ее дериватов — 30,2%, с желудочно-кишечными нарушениями — 65,4%.

В рамках исследования А.В. Исаевой и соавт. разработана методология выделения фенотипов ПКС, основанная на структурированном подходе к классификации симптомов и их сочетаний, что позволяет персонализировать диагностику и тактику ведения пациентов [12]. Предложена группировка симптомов по патофизиологическим механизмам. Симптомы ПКС сгруппированы в 7 фенотипических категорий на основе их патогенеза и клинической значимости. Если фенотип включал 4 симптома, он считался преобладающим при наличии по меньшей мере 2 из них. В случае, когда фенотип состоял из 2 симптомов, его доминирование определялось наличием обоих признаков. Если фенотип включал только 1 симптом, он рассматривался как значимый фенотипический признак.

Диагностика ПКС на данный момент основывается на клинических данных и критериях, предложенных ведущими медицинскими организациями. По данным ВОЗ, клинические симптомы ПКС включают усталость, одышку, когнитивные расстройства, боли в мышцах и суставах, нарушения сна и другие проявления [2]. Важным моментом является исключение возможных альтернативных причин симптоматики.

Согласно определению CDC (Centers for Disease Control and Prevention — Центры по контролю и профилактике заболеваний, США), ПКС диагностируется при наличии симптомов, продолжающихся или развивающихся через 4 нед и более после первоначальной инфекции SARS-CoV-2, которые не могут быть объяснены другими заболеваниями. В своей классификации ПКС NICE (National institute for health and care excellence — Национальный институт здоровья и клинического совершенствования, Великобритания) акцентирует внимание на длительности симптомов (более 12 нед) и их полиорганной природе.

Для оценки остаточных изменений в легочной ткани после перенесенной инфекции SARS-CoV-2 применяют рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки [13]. Данные исследования позволяют выявить признаки постковидной пневмонии, а также другие возможные легочные заболевания, такие как интерстициальная пневмония или эмфизема, что способствует более точной дифференциальной диагностике и оценке функционального состояния дыхательной системы.

Для оценки сердечно-сосудистых нарушений, возникающих на фоне ПКС, используются электрокардиография и эхокардиография [14]. Первый метод позволяет диагностировать тахикардию, аритмии и нарушения проводимости, в то время как эхокардиография предоставляет информацию о состоянии миокарда, выявляя возможные изменения, такие как миокардиальные дисфункции, изменения в структуре сердца или нарушениях его насосной функции, что важно для комплексной оценки кардиоваскулярного здоровья пациентов.

Магнитно-резонансная томография головного мозга используется для выявления структурных и функциональных изменений в центральной нервной системе, которые могут быть связаны с неврологическими расстройствами, такими как постковидная энцефалопатия, а также другие возможные поражения головного мозга [15]. При помощи данного метода можно определить очаги повреждения, обусловливающие когнитивные нарушения, головную боль, нарушение координации и другие неврологические симптомы, характерные для ПКС.

Для подтверждения диагноза ПКС и исключения других возможных заболеваний проводится ряд лабораторных исследований [16]. В настоящее время продолжаются исследования, направленные на выявление специфических биомаркеров, которые могут быть использованы для диагностики ПКС. В исследовании Y. Lai и соавт. проведен систематический анализ биомаркеров, ассоциированных с ПКС, с целью выявления потенциальных диагностических индикаторов и терапевтических мишеней [17]. В обзор включено 28 исследований, соответствующих критериям включения, проведенных в 15 странах с общей выборкой 3374 пациента, из которых у 1569 (46,5%) имел место ПКС, 1419 (42,1%) полностью выздоровели, 255 (7,6%) были здоровыми участниками (вакцинированные и невакцинированные), а 104 (3,1%) находились в активной фазе COVID-19. В ходе исследования протестировано 193 биомаркера, из которых 113 (58,5%) имели статистически значимую связь с ПКС и классифицированы по биологическим функциям: 38 (33,6%) — цитокины и хемокины (ИЛ-6, фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α), ИЛ-17, ИЛ-4), 24 (21,2%) — биохимические маркеры (лактатдегидрогеназа, креатинин, ферритин), 20 (17,7%) — маркеры поражения сосудов (D-димер, гемоглобин), 6 (5,3%) — неврологические маркеры (белок нейрофиламент (neurofilament — NfL), глиальный фибриллярный кислый белок), 5 (4,4%) — белки острой фазы (C-реактивный белок (СРБ), фибриноген), 20 (17,7%) — другие биомаркеры (тропонины, белок сиртуин, липокалин). Анализ выявил у пациентов с ПКС повышенный уровень 79 биомаркеров, сниженный — 29, 5 — требовалось изучить дополнительно. Но ИЛ-6, СРБ и ФНО-α определены в качестве ключевых диагностических биомаркеров, причем у пациентов с неврологическими симптомами выявлен повышенный уровень NfL и глиального фибриллярного кислого белка, тогда как у пациентов с респираторными проявлениями наблюдалось повышение уровня трансформирующего фактора роста β.

Полученные авторами данные подтверждают, что ПКС характеризуется стойким воспалительным процессом, что отражается в биомаркерных профилях пациентов, а разработка комплексной панели биомаркеров позволит проводить раннюю дифференциальную диагностику и повысить эффективность клинического мониторинга. Требуются дальнейшая стандартизация диагностических критериев и проведение дополнительных клинических исследований для уточнения прогностической значимости выявленных биомаркеров и их интеграции в практическое здравоохранение.

Результаты настоящего исследования подтверждают, что ПКС представляет собой сложное мультисистемное патологическое состояние, патогенез которого обусловлен взаимодействием иммунных, сосудистых и метаболических механизмов. Анализ актуальных данных литературы и результатов исследований показал значительное вовлечение системы комплемента, эндотелиальной дисфункции и гипервоспалительных процессов в формирование стойких патологических изменений при ПКС. Особого внимания заслуживает выявленная ассоциация между нарушениями системы комплемента и развитием тромбовоспалительных реакций, что открывает перспективы для дальнейшего поиска патогенетически обоснованных терапевтических мишеней.

Одним из направлений дальнейшего исследования является уточнение роли фактора фон Виллебранда и металлопротеиназы в патогенезе ПКС. Обнаруженное снижение уровня металлопротеиназы в сочетании с гиперэкспрессией фактора фон Виллебранда свидетельствует о выраженной дисрегуляции микроциркуляции, что может быть значимым прогностическим маркером тяжести ПКС. Данный механизм ранее описан в контексте тромботических микроангиопатий, однако его вклад в патогенез длительных последствий COVID-19 остается недостаточно изученным. Кроме того, выявленное снижение уровня антитромбина III на фоне повышенной активности тромбина требует детального анализа в аспекте формирования тромбоэмболических осложнений у пациентов с ПКС, особенно в отдаленные сроки после перенесенной инфекции.

Необходимо дополнительное углубленное изучение обнаруженной корреляции между ПКС и персистенцией вирусных антигенов, что согласуется с гипотезой о возможной активации латентных инфекций, включая вирус Эпштейна—Барр и цитомегаловирус. Полученные данные подтверждают концепцию иммунной дисрегуляции в развитии ПКС и ставят вопрос о целесообразности разработки патогенетически ориентированных противовирусных стратегий у данной категории пациентов. Перспективным направлением является дальнейшее изучение механизмов вирусного персистирования, а также оценка терапевтического потенциала антицитокиновой и противовоспалительной терапии.

Использование алгоритмов машинного обучения в диагностике ПКС позволило выявить биомаркеры с высокой прогностической значимостью. Однако дополнительная валидация данных биомаркеров в независимых выборках, а также оценка их клинической применимости остаются открытыми вопросами. Необходима также разработка многофакторных диагностических моделей, интегрирующих показатели воспаления, иммунного ответа, функционального состояния сосудов и параметров нейровегетативной регуляции.

Синдром, развивающийся у пациентов после перенесенной инфекции COVID-19, представляет собой сложное мультифакторное состояние, для диагностики и лечения которого требуется междисциплинарный подход. Текущие диагностические критерии, предложенные международными организациями, способствуют выявлению постковидного синдрома, однако необходима их дальнейшая стандартизация. Выявленные биомаркеры постковидного синдрома имеют высокую прогностическую значимость, их следует дополнительно валидировать в независимых когортных исследованиях. Дальнейшее изучение постковидного синдрома должно быть направлено на разработку персонализированных терапевтических алгоритмов, внедрение многофакторных диагностических моделей и оценку эффективности новых фармакологических и реабилитационных подходов.

Вклад авторов: концепция и дизайн исследования — Мхитарян А.А., Мирзоева М.Н., Новоженова В.Н.; сбор и обработка материала — Мхитарян А.А., Прыткова В.; статистический анализ данных — Мхитарян А.А., Прыткова В., Бекетова А.А.; написание текста — Мхитарян А.А., Мирзоева М.Н., Новоженова В.Н.; научное редактирование — Мирзоева М.Н., Бекетова А.А.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Authors contribution: study design and concept — Mkhitarian A.A., Mirzoeva M.N., Novozhenova V.N.; data collection and processing — Mkhitarian A.A., Prytkova V.; statistical analysis — Mkhitarian A.A., Prytkova V., Beketova A.A.; text writing — Mkhitarian A.A., Mirzoeva M.N., Novozhenova V.N.; scientific editing — Mirzoeva M.N., Beketova A.A.